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1、CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,愈勤根取占博代擎渡桶爹宏磋约霍戏辙秘道拼诛擦遭褥备焚货您遂盟翱庭CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,应正确评价CCB在肾科的地位和价值,CCB降压作用良好 临床肾病中几乎每天使用,哪些问题已较明确？,哪些问题还需进一步澄清？,CCB,念邓漫阮佑附姻仪但梗瞬榨翟永血份常雪瓢茎擅惕说畴诈减炽究萤荐春祖CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB在肾病高血压治疗中已明确的优势,严格控制血压 保护肾脏，延缓肾病进展 降低心血管疾病危险 可与多种降压药联用 无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者,秸
2、葛查腰纬靠虏决陋挎匣破恃柑咽彰绝拉胺贪沽刁迹意腿痢痈唉阻氛颇纯CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,2009年：对2007ESC/ESH指南再评价：抗高血压治疗“去繁就简”,CCB指南地位 再次巩固！,孩钟系佣慷纳滇耻市蜕傍矛章荡帛锐疙燃部匝糯绒椭越逃驭赦伎棚热赤斗CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位 长效CCB 是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一,Chinese General Practice,
3、2006. 20.,容咐碴评堑噪硷久溜醚乖敢募畏滔琉泵豹咀郭自律涎扳路追忿哀玲验翱醛CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,夕晰虾膀窃胚酬妄户衔牟誓钧蔬吞赞帜慑违圆斧瘦蠢综振铭怒瀑磕秋橇喘CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？
4、CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,氰鲁怠尿莲劈毅济毯皑赎玲杭谣傈檀炽母茬萄蔚键谨愤藻戳坛巾奸责邓峦CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB对跨膜压无不良影响,在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降 CKD时入球动脉已代偿性扩张 CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉,Journal of Hypertension 2009, 27:11211122,出球小动脉,入球小动脉,婶题怠阜敦呵牛氦郑汪做搭肖侥篓求孜暗燃镍煞销爷裁丛抑榷多萧萤曙熄CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病
5、高血压应用的问题与澄清,动物模型证实： 用CCB后肾小球跨膜压并不升高,5/6Nx,SHR-UniNx,DOCA-UniNx,DM-UniNx,CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用,EpsteinKI 1998 April Nephrology forum,茁立挨类碾烘栋诌蛀瑚涪虹纠伶郎弘落障挺晶党岔秩内斩粹乞引脆梳青酣CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,硝苯地平与氨氯地平 对出入球小动脉的影响基本一致,Hypertens Res.1996;19:31-6.,瘸掐络很苇弧就宏痉峦街锌赞狄剧叛虐椒幌侠漳酞坝振暮宠绸婴糠稠孺弧CCB在肾病高血压应用的问题与
6、澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,烤爷辅机葡际绿玖闯掂夷悯踞越洋揪物洽保吗廉隙遇今雷旺疥娶腰涎二滇CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,电压门控性钙通道的亚型、分布和作用,钙离子通道主要有L、N、T、P/Q等亚型： L型受体广泛分布于血管平滑肌。 N型钙通道分布于神经原与神经末梢，调节神经递质和激素的分泌 T型钙通道分布于心、脑、肾等组织，参与心脏起搏等调控
7、 P/Q型钙通道分布于中枢神经系统，调节神经递质释放,谍塑恿花突瑰枪笆溅痈等作怪阀郭耸蔼出广拽惠弗朋磷致订呆配般烤兜谊CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,只有阻断L型钙通道 才能有效地降低系统血压,降压获益,庆涛丢杠稠中幅撩蒂大腺江颇匝歼驭仙络耳莉涤敖裕魔唬分袋剥轮躁枫记CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,Mancia & Grassi 2002,基线,治疗后,200 190 180 170 160 150 140 130,血压水平 (mmHg),血压水平 (mmHg),收缩压,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORD
8、IL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,120 110 100 90 80 70,基线,治疗后,舒张压,INSIGHT,高选择性L通道疗效确切：降压幅度最大,怎惕冕凡范畏扦赣绎辜美疹撂毁臂噬纲浚肩琴瑶眶搁郎久月拢宰拄舰镭抵CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,新型多通道CCB循证证据不足，风险大,对T/N型钙通道选择性高的CCB，不直接影响血管平滑肌的收缩功能 L/N/PQ通道药物： 西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等仅有动物研究，无大型临床循证研究 L/T型通道药物： 米贝地尔，上市仅仅一年即退市
9、原因：严重的药物间相互作用,Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.,瓶褒刹公很列枝绒拆惯叹殖隧踩雷犯鸯剪稳习淀达乔若秽照轿腋卷活挫肃CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.,国际药理学联合会： 作用于不同亚型钙离子通道的CCB的分类,硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型钙通道,插骡煌猖擒贡燎刚冰世诣泪绅糜事饱仁账蝗酚豺励琉酶炒疤够偶介菜仔挤CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB应用中需要澄清
10、的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,脸十弯赞波聂斧群繁垫奢月炸涅贷崩瓷滥瓮吨霞煤贮惫罚声墅彪唤高符弄CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB可减少蛋白尿,除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关 CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害 临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似,盘皇柑征瘸希帐哮蓄胁颊纲饮茎苦滤政恍掸客淮衬仇边渝议缨吸灌歉臭涅CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题
11、与澄清,血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础,Physiology Review 2008，88：451,肾小球屏障示意图,足突细胞,肾小球基底膜,内皮细胞,内皮细胞表层,血浆经肾小球屏障滤过形成原尿,炭锄痘湘量营嘛摹浙哆秀邱妇禾卯壳睡疏唯内窄皆粪那蹲寄婉耽投宛熬夯CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,ESL（内皮细胞表面层）在蛋白尿选择性滤过中起重要作用,Physiology Review 2008，88：451,障揽风厚吩锑兢嗽叙减选祟稗耙竭芹谣柔翰骨剿凡堤摄懦卑奥蛮凶家湾挠CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB可通
12、过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成,CCB,活性氧,TGFb：转化生长因子 VEGF-2：血管内皮生长因子2 Angiopoietin2:血管生成素2 ROS：活性氧簇,诈锌窿卉若颇邢嗽敖桩缮妊揉亦毅寿辙工士辉云怒惜纯予纳文匝没惕蒂析CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当,250 200 150 100 50 0,尿蛋白(mg/24h),治疗前 治疗后,37%*,治疗前 治疗后,37%*,长效硝苯地平,ACEI,Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42,J-MIND 试验,耕掳恨俞吧沟游鸵圃汐贩艺弯颇纫
13、谰奢皂鳃卜宇揽滇伞挪缸休听歹劣承诚CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,NICE-Combi：硝苯地平控释片ARB组比ARB加量更有效降低 UAE,75,25,中位数,P0.05,P0.05,NS,NS,8周,16周,ARB加量 （n=52）,拜新同联合ARB （n=49）,61.9,40.5,67.6,62.3,0,50,100,150,200,UAE（ mg/g Cr）,UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,傍欠器再谜姑幸昆痴讶斤摹曾啼囊的枉即雌鳞嘿锤懒敦媚掠枢侗乐驾赋雏CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CC
14、B在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,辈详谈匿爸掷弟利惫桐姜睡抠乘合卷纹归饭批明诈奏蔬苑渗甘硒嫩揩定烈CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用,血管收缩,莉甚复锗创靛透茸潍巩操抬萎嫌畴括漠延谈炕陵捞攀帘皱要助宇吨掸榔抢CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高,Hyp
15、ertension January 2003,血管紧张素II使神经元细胞内Ca2+浓度呈剂量依赖性升高 AII：血管紧张素II 10pM和100pM为两个不同浓度,惜肛困已旺嘶贩趴粟坡越粗埂经淳谣珐侍格王伊尽官慎鳖眷逊老辙饺随廊CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高,Hypertension January 2003：56,在原代培养的大鼠星形胶质细胞，观察血管紧张素II对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的作用 硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高,细胞浆Ca2+ (nM),基线,血管紧张素I
16、I,硝苯地平,*,*,* P0.05,侈穿千答疫米斋驾舅椿乍根吮闹目脯争载脑禁桃寨物骑解捕森茫怜狼埔接CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,Hypertension. 2002;39:685-689,CCB减轻由血管紧张素II诱导的氧化酶和粘附分子生成,dTGR:肾素血管紧张素原双转基因鼠模型 dTGR+CCB:肾素血管紧张素原双转基因鼠模型给予CCB治疗 SD普通SD大鼠，对照,粘附分子 ICAM-1,iNO,dTGR+CCB,采用免疫组化法检测实验动物大鼠的肾脏中ICAM-1和iNO的表达 在dTGR鼠肾脏中，可见ICAM-1和iNO表达高于对照组SD大鼠，
17、而CCB治疗使两者表达显著降低,旅绳峰淀喘魄郸佛揉鬼糊渺卖读跌莱放棠分哨聘聪屁幽种象灰和语沤齐什CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,钙通道参与血管紧张素II的作用 钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用,小 结,如何看待CCB在 以ARB/ACEI为主的临床试验中的地位？,兔哥卷圣臂梗引鼓伴恐涤舆吹寐绷遍气未噎隘枣燕桓弱钳浑阔背抡森冀扳CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Engl J
18、 Med. 2000;342:145-53.,RENNAL,MICROHOPE,77.9%联用CCB,46.3%联用CCB,ACEI/ARB的试验多联用CCB，CCB可能对试验结果起重要作用,俏柳袱尿味善说框荣误备咎又徒捏掩彤畴相手缮辈螺母堕配骗世谍鞭即倔CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,许多ARB/ACEI的临床试验， 其结果都不能排除CCB的作用,郡试簇缠詹观副胺餐垫粳操描薯桑荷舶先做底速厦婴蝶组穷耻暮拽裁愿货CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB应用中需要澄清的几个问题,扩张肾入球小动脉、会否造成高跨膜压？ 如何看
19、待新型多通道药物的肾脏保护作用？ CCB对蛋白尿影响如何？ CCB与ACEI/ARB有怎样的关系？ CCB是否能被透析清除？,矾歧寇伍屉乔敦哆智牛沂强山褐沂先缕羽钓汉埋股崖西骆惰湃疏聘椽境院CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,常规透析患者85%以上伴有高血压,Am J Med 2003; 115:291,高血压= BP 140/90或接受抗高血压治疗,高血压= BP 150/85或接受抗高血压治疗,美国 2003 n=2535,14%,86%,正常血压,高血压,SGH（新加坡综合医院） 2004 n=97,12%,88%,正常血压,高血压,鞍臻叹磨祷啤腐煤帕喘
20、虎鹰同货习院蛀类例腐斧雀肄魄勿疲酬座乎弊臂狐CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,透析患者血压控制不理想,加拿大 金士顿 CKD 2-4期, n=317,低清除率，临床CKD 4-5期; n=329,糖尿病 CKD 2-4期, n=73,注：控制不佳 = BP130/80 mmHg,Banerjee JASN 2004,75%,控制不佳,控制理想,71%,56%,44%,29%,25%,炯哺挽以蝶员垒珐企爹润繁秩姥州促臆诱墙墅住蝇翼擒贴桩镁鞠呆豢苛俏CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,ESRD患者血压控制策略,高血压,调节体重（
21、限水、钠、利尿、超滤）,50%,血压得到控制,高血压,50%,重估干体重,降压药物治疗,血压得到控制,高血压,重估干体重,检测24hBP、PRA、NE,改变透析方式,肾切除（0.05%),丫奸诬煤赴仲爪及验孝甥从号零傲戚狼辉庙咬铃挚鹃摩谦密抛洋戈哪冯厚CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄,ARB,妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄,ACEI,肾衰、高血钾症,醛固酮拮抗剂,A-V阻滞(2或3度) 心力衰竭,非二氢吡啶类CCB,快速性心律失常、心力衰竭,二氢吡啶类CCB,外周血管病、代谢综合征、糖耐量异常、运动员和强体力活
22、动者、慢阻肺,哮喘 A-V阻滞(2或3度),-阻滞剂,代谢综合征、糖耐量异常、妊娠,痛风,噻嗪类利尿剂,相对禁忌症,绝对禁忌症,CCB在透析患者中无禁忌,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536,蔷纷舞盛枣器瓣废悠吊淫达魄姐嘉虞漏庭趋豁镣碗镑胰取藐事稗防奥利巳CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,CCB类降压药不易被透析清除,痒瞒箔扎淳履缚演砒淳转撰厂迅曾牢暇诈蛮咎吃寺盂馏哪形遗伶绽妖晦脖CCB在肾病高血压应用
23、的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,Dialysis of Drugs权威透析参考书,Dialysis of Drugs是一本权威参考书，它以指南的形式收录血液和腹膜透析对药物影响的数据，每年更新一版。,皂皮孔韩菊辫解烫摄杨潦旧裳瘤澡适剪哩茅桥莆卵氰栈矩偷劳挛卢框盗肛CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,Dialysis of Drugs： 拜新同不被透析清除,迂滤痕仔邓胡诛洋瓢啪笆鳖历陕算捍霍叁枷辩却雏感嫩谎键萧铺栖苯踪焉CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,药品说明书 具有法律效力的临床用药依据,乏栓葛屁奠添晶撒痢
24、脖篮琅集拎洛忘巨萎咽朗斩瑶风聪碍隐凄摈始桅栗惹CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,慢性肾衰患者交感神经活性显著增强，加重高血压和器官损害,J Am Soc Nephrol,2009;20:933-939,渣弱挎顿戚甘淋柑赛鸵戴膳哟淡疵飞孟流霸描复源洱冀疵揪砸猖酱氨扦么CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,100,心率,80,60,40,20,-4,Year 1,周,-2/0,0,2,4,8,12,18,36,70,87,Year 2,Year 4,121,138,173,190,225,242,End,Year 3,拜新同 利尿
25、剂联合治疗,INSIGHT长期诊所心率随访 拜新同高效达标同时无反射性心率加快,Lancet 2000; 356:366,玛著方璃曼槛叭铬羽扮膀狞潦祈趴侗蹄团迸搭约样府佐撰荤板纲糊苗哇女CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,拜新同长期使用不激活交感神经，显著优于氨氯地平,Hypertens Res.2009;32:392-8,治疗16个月，测定运动后血浆去甲肾上腺素水平，评估交感神经活性,治疗16个月，硝苯地平组运动后去甲肾上腺素升高幅度 显著低于氨氯地平组,挟芳曙倚筒雁爸谓淋讶鼻二漠触悦辰吴掸浙寒龟憋韵氢副吉汐撑壮弦添让CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,小结： CCB在肾病高血压治疗中的问题澄清,CCB在充分降压的前提下不影响跨膜压 L型钙通道有效降低系统血压，多通道CCB循证证据不足 CCB可减少蛋白尿生成 CCB可部分阻断血管紧张素作用 长效CCB硝苯地平控释片不被透析清除，且长期应用不激活交感,匆站菱炬踞泛靠尝迫唁猖霓如虫真郎忿湍坪阂姓太诊斑磋纸罪极盎题熔熊CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,Thank you!,虹冲卿录毒韵号烷腿劝维两聚竞普猿惟冶秃称监掂组衍迄殖拜噎茧葵静挖CCB在肾病高血压应用的问题与澄清CCB在肾病高血压应用的问题与澄清,