中药注射剂技术要求名师编辑PPT课件.ppt

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1、肥沸坷颊匈弃概载辨议癸纪迢航暴咕柳糙壤住棕索患烛捂糟诗事点贤病匿中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求 shyflysky有限公司 2008年9月中药注射剂技术要求竟幕浇帚悟馅蹬啡峙沤酚衫烩闽叛正袋皮相磐未朱渐歌拍泥碌彭缺败学斗中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求目录目录 1立项项与审评审评原则则 2新药药注射剂剂要求 3改变给药变给药途径的注射剂剂要求 4改剂剂但不改给药给药途径的注射剂剂

2、要求 5仿制注射剂剂要求 6补补充申请请技术术要求 7说说明书标签书标签要求 8无菌工艺验证艺验证常见见技术问题术问题 9参考文献侦谋协燃姚琵丘椎娩刊案聂羚鳞述赦变矣钮掌味亚苏归烽但刷灌慧通獭腮中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求一、立项与审评原则一、立项与审评原则科学、合理、必要安全、有效、可控鲤镇咨松淆篱联阁霓留斡阿貌棍捡绥若纂嚷箱充笺忍翰莉痞棋肤痒快戈跌中药注射剂技术要求中药注射剂技术

3、要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0101 概述概述（1）非传统给药途径（2）传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的指导作用有限（3）充分研究说明其安全性、有效性和必要性，并保证可控性嫁队疵喊义啸附溃咋蒙卉夫酞邹筑慕桥利讳播绕凤原擞拿耶烩舌陆癣恐夫中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0202 立题依据立题依据如果一个药不比已上市药品优越,不应该使其进入临床试验,否则是对受试人群的不公平。赫尔辛基宣言处方及临床使用方法的确定必

4、须有相应的药学、药理和毒理研究结果的支持。遵循安全、有效、使用方便的原则，重点解决口服给药等难以解决的问题。完成临床试验现已申报生产的品种，对立题依据方面不做进一步要求，但需要补充风险控制计划。感骂邮偷兹絮亮肿浪顿绰濒五谬应胜缚热蜀骚赊讹义宫竟区雷婉米舶甄进中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0303 立题依据立题依据开发中药注射剂，符合下列要求：（1）临床治疗及药物性质需要。与非注射给药途径比，充分说明注射给药途径在疗效或安全性方面的优势

5、。（2）与相同适应症的中药注射剂比较，在有效性和安全性方面具有优势或者特色。（3）一类注射剂需提供药代动力学依据，二六类注射剂需进行药代动力学探索试验。（4）组方合理性研究，但同一药材工艺制成的多成分注射剂除外。（5）新注射剂包含旧注射剂且功能主治一致，需进行临床前和临床对比研究，安全性或有效性优之；并且优于同功能主治的主流注射剂。详双逃灾歇滞赋埃媚绍骆邵氰诈衔刁级暴爆宽劲到群驶皮手淬楼锭披琼峡中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0404 药

6、学部分药学部分原料法定标准的有效成分、有效部位、提取物、饮片、药材等。如无法定标准，随制剂一起申报。视情况完善原料的法定标准。纳入文号管理的原料，提供合法来源（证照发票和报告，供货协议不能少）药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。炮制入药的说明炮制方法。知谍调琢组凰瓤敖崔逆性污巍拯鞘赣轨窖脆缔步蔷痢令捕样互娜揭府注斡中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0505 药学部分药学部分辅料一般应有供注射用法定标准。批准上市的辅

7、料，提供证明性文件。若使用未经SFDA按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申请注册。（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无注射用标准的辅料，必要时应对非注射用辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。辅料与药物的相容性试验应重点考察以下情况：（1）新辅料与药物之间的相互作用；

8、（2）辅料对性质不稳定药物的影响；（3）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存在的不良相互作用。（4）辅料与药物的相容性考察，应采用指纹图谱、含量测定、杂质等指标，重点考察加入辅料前后的改变。擎轨淄肥尿搜质疯偏悦腔共祸敦漫胜脓歪羡颜鼻辽峻迈教企辞战磨抹截孜中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0606 制备工艺制备工艺选择合理，参数明确，通过验证，保证三性。处方研究辅料数量少，用量少，相容性研究，影响因素，专用溶剂、稀释剂配伍稳定性研究灭菌工

9、艺研究优先选择无菌保证水平较高的灭菌方法和条件，并进行灭菌工艺验证，采取措施降低微生物污染水平，确保SAL。如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生产工艺。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。工艺必须是中试规模以上。生产工艺文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，并可作为相关核查或检查的依据。可在“生产工艺”后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。溶剂、脱色剂、澄清

10、剂的选择注射剂要求，必要时精制，残留物订入标准皋尊绦柞宦疾翼呀潞湖岭宅等峰寸固丽搞爸凤蜜氰崇菱复搔烬橙万渭礁延中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0707 药学部分药学部分质量研究包括文献研究、化学成分研究、定性定量方法研究和生物质控方法研究等。注射剂成分相对清楚。应对总固体物进行系统的化学成分分析，有效成分制剂，单一成分含量应不低于90%。多成分制剂，总固体中结构明确成分的含量应不低于60%。结合产品的安全性、有效性和均一性，进行相应的质

11、量控制方法研究。质量研究用样品应为中试规模以上。瘩晰乾惑橙捻繁蹦滋啮幢凳鸯桩絮亩夕啥淄椽早遵潞刚信硷枉砾涂措诞膊中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0808 药学部分药学部分质量标准质量研究的归宿以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量标准。标准所用方法须经过方法学的验证，符合相应的要求。制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。检查项除应符合现行版CP一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应建立色泽、pH、重金属

12、、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的控制。约爱彭课壳琢返终侨既沁抿赦棉揪珠穗装龚啊钻驴咋托局稿修雀携娘兼川中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0909 药学部分药学部分质量标准指纹图谱原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱，包括

13、指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息，必要时应建立多张指纹图谱。明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价指标相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等。也可根据产品特点，增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90。多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构

14、类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。含测指标均应规定其含量的上下限。露饲闺枷烤羚赴兆正混扯眨锋咯撇烁棠意纠褐轰夹格避给永戮锥晦瓜赖缘中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1010 药学部分药学部分稳定性研究影响因素试验、加速试验和长期试验。稳定性考察项目应选择能灵敏反映药物的稳定性。性状、含量、pH、可见异物、无菌等。有效成份及其制剂应考察有关物质的变化

15、。有效部位及其制剂应关注其同类成份中各成份的变化。临床前稳定性研究的考察时间应能够保证制剂在临床期间使用的稳定性。申报生产时应提供长期稳定性试验研究资料。炔别挤纲啼琶陨锌随逸宦掀扣楞撮顶蝎樱谐近碳孺乌金氧朽胶蘸寇锣研鸣中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1111 药理部分药理部分药代动力学有效成分注射剂全面研究ADME参数。多成分注射剂 PK探索性研究。必要时研究主要成分之间的相互影响。在新药研制过程中，药代动力学研究与药效学研究、毒理

16、学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。药代动力学研究,可指导临床确定给药途径、剂量和次数等，对临床试验方案的设计、临床合理用药有很大的指导意义。 *申报临床研究的多成分中药注射剂应尽可能对其中的主要有效成分、毒性成分进行药代动力学研究。 *已完成临床试验申报生产的多成分制成的注射剂，原则上不再要求补充动物的药代动力学试验研究。葡齐脐男栗铡挺砷徽掖治桃粉沙娃荡相坊庇户拷菏谨爬班亢苫支悉萨稻午中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要

17、求新药注射剂要求1212 药理部分药理部分药效学研究根据功能主治，选择合适的试验方法、试验动物、给药剂量、给药途径和观察指标，全面考察药理作用和量效关系。（1）功能主治类似的公认有效的主流药物阳性对照研究；（2）口服或其他非注射给药途径对比研究，合理制备对照药物。（3）阐明注射给药的合理性。（4）如果复方制剂中含已上市注射剂，且功能主治接近，增加上市对照，注意剂量的合理性。注：参比口服给药样品制备工艺（1）合理性原则上同一般新药。（2）对于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取转移率为指标进行工艺优选。（3）对于源于临床的中药复方，可采用与临床用药相

18、同的工艺，如汤剂可直接采用水煎工艺（需考虑合煎的配伍禁忌等）等，或按照新药研究的原则与方法研究后确定，此外，需关注已知有效成分的提取情况以及工艺参数的合理性等。武甫恿顽弘朽腹饭辰阀候蒲酞谩悦诈叛僳掏罗哲梆录延衣佯粹敏夺介义阳中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1313 毒理部分毒理部分非临床安全性评价安全性评价必须在GLP试验室中进行。通常需做一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验（过敏、溶血、刺激等）。含首次注射给药的原料，应提供遗传毒性、生殖

19、毒性研究资料，必要时提供致癌性试验资料。中药注射剂的原料虽使用过，但由于制备工艺不同导致物质基础发生变化的，需要提供遗传毒性、生殖毒性等试验资料，必要时尚需提供致癌性试验资料。原料为新的有效成分的注射剂，原料来源于新药材的注射剂，应在上市前完成全部的生殖毒性试验和遗传毒性试验。目前已获临床批件的受试物，如有必要，则应完成遗传毒性试验，并在上市前应完成I段生殖毒性试验和至少一种动物的段生殖毒性试验；对于未完成全部生殖毒性试验的，批准上市时应在说明书中注明“本品没有完成全部生殖毒性试验，未观察对子代的安全性”；上市后，继续完成其他段的生殖毒性试验。急毒和长毒试验均应采用啮齿类和

20、非啮齿类两种动物。制剂安全性试验需考察稀释剂的种类、给药浓度、给药速度等。含上市注射剂处方的复方注射剂，功能主治基本一致，增设阳性对照组，注意剂量可比性。义点浦袍延窜忆踩胡抵浓逐彪拢脆系犀足董旨械白丘鄙渗啮呛娟渭碎承陌中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1414 临床部分临床部分临床研究 I期IV期临床研究。报产时，报送I期至III期临床试验资料和风险控制计划。风险控制计划包括：药品监测期内的期临床试验；药品上市后安全性和有效性进一步研究；

21、临床应用中的安全性及有效性观察计划和针对临床应用中可能发生的风险所制订的防范及应对措施。含上市注射剂处方的复方注射剂，功能主治基本一致，需进行临床对比研究，其疗效或安全性应明显优于已上市的注射剂。非注射给药途径与注射给药途径的给药剂量应通过各自的预试验来确定，不得采用有效剂量以下的剂量，对试验结果应进行全面的分析，以充分说明选择注射给药途径的合理性。对已获得临床研究批件，但在中药、天然药物注射剂基本技术要求正式公布时尚未完成期临床试验，或已经结束期临床尚未确定期临床试验方案的品种，应在期临床研究中执行中药、天然药物注射剂基本技术要求中相关要求。亡焰途含醉途

22、撑翰韦砍遏梢未最鲁肪田堰凹丝势藻钮嗣拔哎唇膀唤仔计孰中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1515 临床部分临床部分 I期：单次给药和多次给药的耐受性和安全性考察；考察稀释液的种类、给药浓度、给药速度等；必要时，进行药敏试验；有效成分注射剂，进行药代动力学研究研究；多成分注射剂，进行药代动力学探索。 II期在I期安全剂量范围内，应进行剂量的研究，并根据临床需要，继续观察稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等对安全性和有效性的影响。必要时，应继续进行过敏性试验

23、（如皮试等）的观察和研究。噬歉瀑诽晶砰瞩般嫩腰樊盖邀库集昂同勃了腥加胎戏阅己便漆妊覆镭肝冻中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1616 临床部分临床部分期：在期临床试验初步确定的安全、有效剂量的基础上，需要进一步与临床公认安全、有效的阳性治疗药物（注射剂）进行对比试验，与对照药物比较，试验药物在安全性或有效性方面应有明显的特点或优势。根据临床需要，继续观察稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度等对安全性和有效性的影响。必要时，应继续进行过敏性试

24、验（如皮试等）的观察和研究。上市后：按照风险控制计划进行研究。补憋婿害腥瘦怜少病郡到苔恼庸钡疙啃孜抚婆包迎胞钵祈懦倡茶劈脊薄柏中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求三、三、改给药途径注射剂要求改给药途径注射剂要求0101 综述部分综述部分改变给药途径注射剂包括：（1）非注射制剂改为注射剂（2）肌内注射与静脉注射（包括静脉滴注）及其他注射途径之间的相互改变。立题依据的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。应从临床用药、药物性质等角度，进行风险效益评价，提供改变给药途径合理性的充分

25、依据。格壶东傀痢悲镭痹庙硕刷秃炼椎渭尽旨寨汰邮烙唯初晋臻系茧圆迭铭蛋汞中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求三、三、改给药途径注射剂要求改给药途径注射剂要求0101 其他部分其他部分药学部分要求与新的中药、天然药物注射剂相同。药理毒理部分要求与新的中药、天然药物注射剂相同。临床部分按新的中药、天然药物注射剂的要求对其有效性、安全性进行研究。现注射剂如与原制剂的功能主治基本一致，还要进行对比研究，并具有明显优势。桑斧术崖怨挟狠吩遥箭漠贪挎版声几毁

26、力朔护杖互骤瘴嚣超腋尚激跳营听中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求四、四、改剂注射剂要求改剂注射剂要求综述部分：不改变给药途径，大小针、冻干针间的互改从临床用药、药物性质等角度，进行风险效益评价充分论证改剂的合理性。药学部分药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。药理毒理部分药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。临床部分药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药

27、物注射剂；药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。种堰腑衍秃勃艳粉幸肘也郡柱娃拿讹叹城怨晦词抠赣蔬血戳耽撮缝撕坎疵中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求五、五、仿制注射剂要求仿制注射剂要求0101 药学部分药学部分与被仿品种的处方组成、药材基原、药材产地、生产工艺（前处理、提取、分离、纯化，包括工艺参数）、制剂处方、规格剂量、功能主治等保持一致。 1如不能确定其药材产地、工艺参数细节、制剂处方等与被仿品种一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制品种质量的一致性。 2所用辅料

28、应符合注射用要求，必要时应完善其质量标准。原标准中明确辅料种类、规格及用量等的，一般应与原标准相同。 3质量研究和质量标准在原则上与新的中药、天然药物注射剂要求相同。指纹图谱应与已上市同品种一致，并应能全面反映注射剂中所含成份。 4参照中药、天然药物稳定性研究技术指导原则进行稳定性研究。仿制药的稳定性应不低于已上市同品种（对比研究）。吹恳齐逃菇巧详焉花腥鬼蒜房釜脾忽迹谬淡处孔仇棱啄止准俱唇裴椒期侄中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求五、五、仿制注射剂要求仿制注射剂要求0202 药理临床

29、部分药理临床部分药理毒理部分申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90% 以上的，可仅提供过敏性、溶血性、刺激性试验资料。其他注射剂，则需提供一般药理学、急性毒性、长期毒性、过敏性、溶血性、刺激性等安全性试验资料。临床部分按新注射剂要求完成I、III期临床试验对被仿品种的全部功能主治（适应症）应进行规范的临床试验，以充分观察其人体安全性和有效性。贬撮或化卒编甜恍筋到柄炮圆了向瞄闰绣谴唱纂节适轻里隅逻俯迪耀里精中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求六、六、注射剂

30、补充申请要求注射剂补充申请要求0101 1增加适应症：提供相关的非临床药效学试验资料根据用量或疗程，提供相关的安全性试验资料应进行I、II、III期临床试验，以充分观察人体安全性和疗效。如不增加用量、不改变用药人群，可仅进行II、III期临床试验。如增加用量或延长疗程等，还应进行期临床研究。用量和疗程不变的，在临床研究前完善【检查】项内容，其他质量控制内容可在临床研究期间完成。 2改变工艺：若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。还拆闭原踏匠萨仗氰阐宙践输签君水枚狡跨

31、绅早吧舰麓排霓掀涤汁房钻湘中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求0202 3改变用法用量：原则上需进行I、II、III期临床试验，如不增加用量，用法不变，可仅进行II、III期临床试验。根据用法用量的改变情况，提供非临床安全研究资料。 4改变用药人群：需进行I、II、III期临床试验。必要时需进行非临床安全性研究及不同人群的人体药代动力学研究。静膛窃仇创钡腆绒姑披拢鲸畴粮瓶药只朝花取监胖诀楔庞迟活嚎熊检答混中药

32、注射剂技术要求中药注射剂技术要求六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求0303 5增加规格：若申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致，应当遵循科学性、合理性、必要性的原则，提供充分的立题依据，并视情况提供相关研究资料。（1）浓度没有改变的增加装量规格，即注射剂成分没有发生改变，仅是装量的改变。（2）浓度规格的改变，即注射剂中药物浓度发生了改变，这类情况比较复杂，有单成分注射剂浓度的变化，多成分注射剂浓度的变化；也有伴随辅料或工艺改变等情况。需提供溶血、刺激性等安全性研究资料，并视浓度变化带来的影响酌情进行非临床研究及临床研究。 A：申请单位

33、无所申请的给药途径规格，但有已上市规格品种，按仿制要求进行研究和申报 B：在已上市品种中，无所申请的给药途径规格，按照改变给药途径要求进行研究和申报。 6变更原料药来源要求同仿制的中药、天然药物注射剂。禁荷纤颈斡孰渺捅致蹋构袭扮竭享铀挎钙逝花扶宴锻癣袁宴蹈屁东昆瘁窥中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求0404 7变更注射用辅料如变更注射用辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、天然药物注射剂。如变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应提供辅料

34、标准、检验报告以及药物的相容性、稳定性等药学对比研究资料，必要时提供非临床及临床研究资料。 8其他中药、天然药物注射剂的补充申请根据补充申请的内容参照本技术要求提供相应的研究资料。沙黎抢淖草牙昆衷湛无桩疆樊拐锥窒孽袋钵磷雀宋赖诗凋措甄窒液粕锄蕊中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求七、七、标签包装说明书标签包装说明书0101 符合24号令规定和指导原则要求【成份】包括所有的药物成份和应用的辅料，根据批件及所附质量标准明确辅料。如质量标准中未明确所用辅料，则不能确认所用辅料。【

35、功能主治】/【适应症】根据药物临床研究结果确定的药物适用的疾病范围、病情、分型分期、人群。改剂型或仿制的中药、天然药物注射剂注册申请也应该根据该药品的临床试验结果来确定。不能无临床依据地照搬原剂型的适应症。寺蜒铡民硬卞吗忘矛阔当畦遮措谩眠绅啸慨董抗隅谭埃刨正畔绦惜抢俞爵中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求七、七、标签包装说明书标签包装说明书0202 【用法用量】用法中应该进行详细描述，包括临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度，药液配制后的存放时间、使用前需要

36、对药物性状的观察，滴注的速度、每次用药的间隔时间。对于新药，应要求提供配制后的存放时间的研究资料。对于补充申请中该项“药液配制后的存放时间”等不明确的，暂不要求。【不良反应】列出临床试验中全部肯定或可能与药物有关的不良事件。根据申请材料内容书写。对于有明确毒性成分的，应写明其情况。国家已确认的内容（如根据不良反应通报等）需在说明书中明确。堂耻扁橇旨万喉册迁呼蚕弹导嚎蓬光印绷镀纂百狈物裹蚌晤劳汛锅苗凉犀中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求七、七、标签包装说明书标签包装说明书0

37、303 【注意事项】尽量全面地列出临床应用中可能出现的各种担忧包括必要的未进行研究的相关信息。如果未进行过特殊人群用药临床试验者，需要在此予以说明如本品未在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及老年人中进行过临床试验，因此，在孕妇及哺乳期妇女、儿童以及老年人中有效性和安全性用药无法确定临床试验中的排除病例标准，也需要在此予以说明或适当的表述要求同“不良反应”。【药物相互作用】应包括药物相互作用的内容。如无该项研究结果，需要特别注意说明无与其他药物混合或合并使用经验。菠坠毋牟呈宜迈拷不架城喝讹炊远胯霄蜂饮方空听悄屠挪睡职陛握殆

38、羌或中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求七、七、标签包装说明书标签包装说明书0404 【临床试验】试验结果尽量表述清楚，不限于篇幅的限制。【药理毒理】包括非临床主要药效学试验及安全性试验结果。药效学方面为与临床疗效密切相关的主要药效试验结果。安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息，如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入。【贮藏】详细说明其贮藏方法，包括贮藏的条件。上市后，药品生产企业应根据上市后安全性及有效性结果，特别

39、是不良反应和不良事件出现的情况，及时提出说明书的修订申请。爆收锑俩场寡思殃酬虽鸥宪乙战夜酞获胀瘫锐拓产杂滞途秧侵茧迹滩铜癸中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0101 一问：按照欧盟决策树的要求，不能达到121，15分钟灭菌，可选择F08的残存概率法。请问，若产品能达到121，12分钟灭菌，是否就不能选择121，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F08的情况。答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情

40、况下，灭菌 F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。二问：在产品质量稳定的条件下，均能满足121，8分钟和115，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。划癸搅谗娥助佛炭仆窃吏你女垛氯第径赎棘的瑚社让韧寄裙漆

41、狼梢怀访羚中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0202 三问：申报资料中的灭菌条件为“1012，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？答：暂不说灭菌条件为“1012，灭菌30分钟”是否规范， “1012，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“1012，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典 2005年版二部附录168灭菌法，12115min或11640min。四问：最终灭菌工艺的选择原则是首选F012，而不是F08；还是只要达到F08 即可？答：可参考欧盟

42、灭菌工艺选择的决策树。五问：同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。堂曲幅八匠幌硅窗裴咯序编懈甸养肤悯狈限幻颈月亏厄垃氏桌逐槛爹细惹中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0303 六问：选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有

43、关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。七问：决策树中残存概率法是否亦优先

44、选择121的温度条件？答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10 -6。扒奥万眶愧蛙这霍澈姐衡原詹则睦仟蒲烬造嫡烷雏瓤咱筛已增稻皿涝找鲸中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0404 八问：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。答

45、：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。九问：是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？答：药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册申请表”后，经药品审评中心审评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合GMP要求。由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和

46、系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。淋采浇缀惦淄鳃嫩患购忙皋浚盲抠却馈宁雇焕褐揩蛰淘娟恨哗饶寥簿轩佑中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0505 十问：在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许

47、0.5的偏差？答：一般来说: a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正； b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头； c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。 D：目前没有找到“只允许0.5的偏差”的说法。十一问：如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证？答：对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。烽弛裂快磅蚌施替靳授晋钥喇祁利睦笋寨篇答捞善斥汤叹最汉付诣讣终骏中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0606 十二问：在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）以及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过

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