1、ACEI的现实世界研究疗效、依从、咳嗽汪芳汪芳 教授教授卫生部北京医院卫生部北京医院2PPersonal+PracticeRCTRandom ControlledStudyRWSReal World Study研究与实践：研究与实践：计算技术时代的临床实践计算技术支持的临床实践所产生的大量临床计算技术支持的临床实践所产生的大量临床计算技术支持的临床实践所产生的大量临床计算技术支持的临床实践所产生的大量临床数据为进行科学研究奠定了基础数据为进行科学研究奠定了基础数据为进行科学研究奠定了基础数据为进行科学研究奠定了基础 效力效力效力效力(efficacy)(efficacy)(efficacy)(
2、efficacy)RCTRCT 内部实效性高内部实效性高 不易普遍化不易普遍化 效果效果效果效果(effectiveness)(effectiveness)(effectiveness)(effectiveness)观察性研究观察性研究外部实效性高外部实效性高缺乏控制缺乏控制 测量手段测量手段HbA1cHbA1c肺功能肺功能-FEV1-FEV1血压血压 测量手段测量手段死亡率死亡率无症状时间无症状时间患者生存质量患者生存质量理论是丰满的理论是丰满的现实是骨感的现实是骨感的真实世界是什么？真实世界是什么？The Vision for Real World Data Harnessing the
3、Opportunities in the UK效力效力Can it workCan it work？效果效果Will it workWill it work？选择偏倚选择偏倚观察偏倚观察偏倚混杂因素混杂因素选择人群选择人群观察时间短观察时间短人群样本人群样本小小效力效力效果效果RCTRCT之后，回归真实世界之后，回归真实世界临床试验（临床试验（RCTRCT）治疗指南治疗指南真实世界研究（真实世界研究（RWSRWS）Gregg W.StoneGregg W.StoneTCTTCT主席斯通主席斯通“一项临床试验不应因其随一项临床试验不应因其随机化而被过分认可，非随机机化而被过分认可，非随机的观察性
4、研究反映了临床真的观察性研究反映了临床真实世界，同样具有重要价值。实世界，同样具有重要价值。”Sigmund SilberSigmund SilberESCESC指南指南PCIPCI委员会主席委员会主席“指南是一种推荐，它告诉医指南是一种推荐，它告诉医生哪些应该做或可以做，而不生哪些应该做或可以做，而不是哪些必须做。指南不能替代是哪些必须做。指南不能替代临床经验。临床经验。”RCTRCT用于评价有效性（用于评价有效性（efficacyefficacy），），而而RWSRWS用于决定效应性用于决定效应性（effectivenesseffectiveness），能够用于决），能够用于决定临床实践中
5、真实的效益、风险定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值和治疗价值临床常用临床常用ACEIACEI的研发历程的研发历程卡托普利BMS福辛普利BMS依那普利Merck贝那普利Novartis赖诺普利Merck培哚普利Servier雷米普利Aventis1981年1985年1991年1990年1987年1988年1989年卡托普利以巯基与Zn2+络合依那普利等以羧基与Zn2+络合福辛普利以磷酰基与Zn2+络合磷酰基疏水作用基团福辛普利（蒙诺）1991年上市蒙诺作为第蒙诺作为第三代三代ACEACE抑制剂的进化抑制剂的进化起效慢、降压持续时间长、耐受性好肝/肾双清除、血药蓄积浓度低磷酰基的存在有利于增强
6、心脏功能降低患者因服用其他ACEI引起的咳嗽疏水作用基团Randall M.Zusman,Am J Cardiol 19931993;72:25H-36HHenry A.Punzi,Am J Cardiol 19931993;72:45H-48HRobert Guthrie,Am J Cardiol 19931993;72:22H-24H研究与实践：研究与实践：RCT与RWS相互补充RCTRCTRandom Controlled TrialRandom Controlled TrialRWSRWSReal World StudyReal World StudyFACETPREVEND-IT 以
7、及后10年随访FOPSPHYLLISFAMISFESTLombardoFLIGHT几种血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者死亡率几种血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者死亡率的影响的影响ACEIsACEIs和和ARBsARBs的依从性、坚持率及换药模式的依从性、坚持率及换药模式ACEIACEI所致相关咳嗽：医师案头手册不准确的信息所致相关咳嗽：医师案头手册不准确的信息Chitnis AS et al.Res Social Adm Pharm.2012 Mar;8(2):145-56.真实世界研究真实世界研究1:1:几种血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者几种血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者
8、死亡率的影响死亡率的影响一项多重倾向性分析一项多重倾向性分析不同不同ACEIs:ACEIs:疗效不同还是存在类效应？疗效不同还是存在类效应？疗效疗效不同？不同？类类效应？效应？结构和理化性质不尽相同半衰期、代谢途径、生物利用度和亲脂性有差异组织穿透力可能受血液水平影响一些头对头试验、荟萃分析和观察性研究提示，在HF治疗中，各种ACEI具有类效应Brown NJ et al,Circulation 1998;97:14111420.SicaDA.Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:597601.Giles TD et al.J Am Coll Cardiol
9、1989;13:12401247.等试验方案试验方案目的：在一个大型现实人群中，使用多重倾向性评分分析的方法，评估不同ACEIs治疗对患者死亡率的影响设计：回顾性、纵向、全国范围的队列研究对象：1996年10月1日至2000年9月30日期间退伍军人卫生署的心力衰竭患者统计分析：以卡托普利为参照，比较不同ACEIs治疗的粗略死亡率Chitnis AS et al.Res Social Adm Pharm.2012 Mar;8(2):145-56.入选患者流程入选患者流程HF队列中包括140 372例使用不同ACEIs的患者排除297例服用另外3种ACEIs的患者，小于总ACEIs的1%排除81例
10、变量数据缺失患者140 291例患者接受7种不同的ACEIs治疗139 994例患者接受4种不同的ACEIs治疗11 775例患者接受卡托普利治疗423例患者接受依那普利治疗97 293例患者接受赖诺普利治疗30 503例患者接受福辛普利治疗Chitnis AS et al.Res Social Adm Pharm.2012 Mar;8(2):145-56.因无因无FDAFDA心衰治疗适应症，心衰治疗适应症，使用频率很低的使用频率很低的3 3种种ACEIACEI被排除分析被排除分析HF队列中包括140 372例使用不同ACEIs的患者排除297例服用另外3种ACEIs的患者，小于总ACEIs的
11、1%140 291例患者接受7种不同的ACEIs治疗139 994例患者接受4种不同的ACEIs治疗Chitnis AS et al.Res Social Adm Pharm.2012 Mar;8(2):145-56.贝那普利贝那普利N=127N=127喹那普利喹那普利N=118N=118雷米普利雷米普利N=52N=52现实世界研究显示：蒙诺现实世界研究显示：蒙诺(福辛普利福辛普利)降低降低HFHF患者死亡率在几种患者死亡率在几种ACEIACEI中最优中最优Chitnis AS et al.Res Social Adm Pharm.2012 Mar;8(2):145-56.蒙诺蒙诺(福辛普利福
12、辛普利)使心衰死亡风险显著降低使心衰死亡风险显著降低26%26%蒙诺(福辛普利)赖诺普利依那普利*均为与ACEI卡托普利相对照一项纳入139,994例心衰患者诊疗记录的回顾性分析证实，与卡托普利相比，蒙诺(福辛普利)显著降低心衰患者死亡风险达26%（P0.0001），依那普利与卡托普利在此方面无显著差异（P=0.7349）样本量大样本量大多重倾向性评分多重倾向性评分真实临床实践环境真实临床实践环境l从从全全国国范范围围的的VA VA HFHF患患者者队队列列中中纳纳入入了了非非常常大大的的接接受受ACEIsACEIs治疗的患者样本治疗的患者样本l这这些些患患者者可可代代表表不不同同地地区区和和
13、有有关关相相对对处处方方药药物物及及共存疾病的综合数据共存疾病的综合数据本研究的优势本研究的优势l采采用用多多重重倾倾向向性性评评分分方方法法，平平衡衡各各组组患患者者基基线线特特征，对征，对2 2个以上的治疗组进行比较。个以上的治疗组进行比较。l这使得结果得出的很直接，也易于解释。这使得结果得出的很直接，也易于解释。l研研究究样样本本代代表表了了真真实实临临床床实实践践的的环环境境，这这在在前前瞻瞻性随机对照试验中不可能做到。性随机对照试验中不可能做到。Chitnis AS et al.Res Social Adm Pharm.2012 Mar;8(2):145-56.研究结论研究结论1 1
14、2 23 3赖诺普利和福辛普利治疗相关死亡率显著低于卡托普利需要在非VA人群中进行更多研究以确定不同ACEIs的相对疗效，并关注其剂量效应未来的研究需要对组织渗透性ACEIs和非组织渗透性ACEIs的疗效进行比较本研究的意义本研究的意义1 12 23 3首次在现实世界的人群证实了不同ACEI对于HF患者预后会产生不同的影响对未来ACEI的治疗及研究提供了新的参考思路，可以使更多患者受益于更好ACEI的治疗多重倾向性分析方法的应用，为现实世界治疗数据分析提供了有效的方法和思路ACEIsACEIs和和ARBsARBs的依从性、坚持率及换药模式的依从性、坚持率及换药模式（Switching Patt
15、ernSwitching Pattern）Stefan Vegter,et al.Am J Manag Care.2011;17:609-616.真实世界研究真实世界研究2:2:THANK YOUSUCCESS2025/7/1218可编辑研究背景研究背景p比较性研究目前仍无法证明比较性研究目前仍无法证明ACEIsACEIs与与ARBsARBs之间有临之间有临床相关性差异。床相关性差异。pACEIsACEIs和和ARBsARBs的组间疗效差异尚无定论。的组间疗效差异尚无定论。Stefan Vegter,et al.Am J Manag Care.2011;17:609-616.研究设计研究设计研
16、究所纳入的研究所纳入的ACEIsACEIs：卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、福辛卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利。普利。研究所纳入的研究所纳入的ARBsARBs：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦。氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦。药物使用模式（药物使用模式（Drug-Utilization PatternsDrug-Utilization Patterns）剂量、依从性、坚持率、换药剂量、依从性、坚持率、换药Stefan Vegter,et al.Am J Manag Care.2011;17:609-616.主要研究结果主要
17、研究结果依从性依从性P 0.05Stefan Vegter,et al.Am J Manag Care.2011;17:609-616.ACEIsACEIs坚持率差异坚持率差异福辛普利的坚持率高于培哚普利（83.4%vs 81.8%）Stefan Vegter,et al.Am J Manag Care.2011;17:609-616.ACEIACEI所致相关咳嗽：医师案头手册不准确的信息所致相关咳嗽：医师案头手册不准确的信息The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010真实世界研究真实世界研究3:3:研究背景及目的研究
18、背景及目的研究背景研究背景干咳是已知的干咳是已知的ACEIACEI常见的不良反应常见的不良反应目前从各种文献报道的目前从各种文献报道的ACEIACEI导致的咳嗽率并不一致导致的咳嗽率并不一致鉴于绝大多数鉴于绝大多数ACEIACEI上市时间已经超过上市时间已经超过1515年，其最初上市时说明书上标示的咳年，其最初上市时说明书上标示的咳嗽的发生率未得到更新嗽的发生率未得到更新目前，美国的临床医生常参考目前，美国的临床医生常参考PDRPDR（医师案头手册）（医师案头手册）研究目的研究目的通过比较近通过比较近2020年发表的研究文献中关于年发表的研究文献中关于ACEIACEI的咳嗽发生率数据，给予医生
19、一的咳嗽发生率数据，给予医生一个全面的、更新的关于个全面的、更新的关于ACEIACEI咳嗽的参考数据咳嗽的参考数据The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010研究方法研究方法数据收集策略及入选标准数据收集策略及入选标准从从PUBMED/EMBASE/CENTRALPUBMED/EMBASE/CENTRAL收集收集19901990至至20102010年年ACEIACEI所致的咳嗽及停所致的咳嗽及停药的相关文献药的相关文献随机对照试验、基于随机对照试验、基于ACEIACEI治疗对比、治疗对比、ACEIACEI组病人数不少于
20、组病人数不少于100100、随、随访时间不短于访时间不短于3 3个月、有咳嗽率报道个月、有咳嗽率报道提取提取PDRPDR（Physician Deck ReferencePhysician Deck Reference）19901990至至20092009年年ACEIACEI所致的所致的咳嗽及停药的报告咳嗽及停药的报告从从FDAFDA网站收集相关药物的注册批件、最终批准的药物标签等信息网站收集相关药物的注册批件、最终批准的药物标签等信息The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010研究方法研究方法数据处理数据处理与与PD
21、RPDR中的数据及中的数据及ACEIACEI说明书的描述相比对，了解不同说明书的描述相比对，了解不同ACEIACEI的的真实咳嗽的发生情况的差异真实咳嗽的发生情况的差异咳嗽信息通过随访时与病人的交谈或者通过问卷调查获知咳嗽信息通过随访时与病人的交谈或者通过问卷调查获知运用荟萃分析法对数据进行分析运用荟萃分析法对数据进行分析安慰剂校正咳嗽率：安慰剂校正咳嗽率：ACEIACEI组的咳嗽率与安慰剂组的咳嗽率之差组的咳嗽率与安慰剂组的咳嗽率之差The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010荟萃分析纳入研究荟萃分析纳入研究The
22、American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010结果结果咳嗽率及因咳嗽所致停药率咳嗽率及因咳嗽所致停药率本荟萃分析共纳入本荟萃分析共纳入125125项符合入选标准的临床研究，其中共项符合入选标准的临床研究，其中共111,798111,798例患例患者使用者使用ACEIACEI进行治疗，进行治疗，86,43786,437例患者使用其他药物治疗（含安慰剂）例患者使用其他药物治疗（含安慰剂）绝大多数情况下，文献报道绝大多数情况下，文献报道ACEIACEI的咳嗽发生率均显著高于的咳嗽发生率均显著高于PDRPDR中的相应数中的相应数据据绝大
23、多数情况下，文献报道绝大多数情况下，文献报道ACEIACEI所致咳嗽的停药率均显著高于所致咳嗽的停药率均显著高于PDRPDR中的相中的相应数据应数据考虑到考虑到ACEIACEI这一大类药物具备的明确的未被超越的心脑肾保护作用，选这一大类药物具备的明确的未被超越的心脑肾保护作用，选择咳嗽率及停药率低的择咳嗽率及停药率低的ACEIACEI很重要很重要The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010图图3.3.随机对照试验中报道的各随机对照试验中报道的各ACEIACEI所致咳嗽发生率与所致咳嗽发生率与PDRPDR中相应数据比较中
24、相应数据比较未经安慰剂校正时，在文献中报道的未经安慰剂校正时，在文献中报道的ACEIACEI的咳嗽发生率通常都高于的咳嗽发生率通常都高于10%10%The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010图图4.4.文献报道的各文献报道的各ACEIACEI所致咳嗽的停药率与所致咳嗽的停药率与PDRPDR中相应数据比较中相应数据比较未经安慰剂校正时，基于不同国家使用未经安慰剂校正时，基于不同国家使用ACEIACEI的偏好及数量的不同，的偏好及数量的不同，ACEIACEI因咳嗽所致停药率平均为因咳嗽所致停药率平均为2.5%2.5%Th
25、e American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010表表2.2.各各ACEIACEI的安慰剂校正咳嗽率及停药率的安慰剂校正咳嗽率及停药率近近2020年的研究文献数据显示，福辛普利具备较大优势：年的研究文献数据显示，福辛普利具备较大优势：咳嗽率在所研究的咳嗽率在所研究的8 8个个ACEIACEI中最低中最低因咳嗽所致停药率为0%（95%CI）The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010结论结论来自近来自近200,000200,000人的数据荟萃发现人的数据荟
26、萃发现ACEIACEI所致的咳嗽比所致的咳嗽比PDRPDR及说明书描及说明书描述的更高，在不同的述的更高，在不同的ACEIACEI中差别较大中差别较大不同的不同的ACEIACEI在咳嗽发生率方面存在很大差异，如在咳嗽发生率方面存在很大差异，如QuinaprilQuinapril高达高达10.02%10.02%而福辛普利（蒙诺）则为而福辛普利（蒙诺）则为0.66%0.66%药品监管机构应该采取行动，对其说明书的更新提出要求，使得使药品监管机构应该采取行动，对其说明书的更新提出要求，使得使用这些药品的患者能够了解更全面的这种不良反应发生的概率用这些药品的患者能够了解更全面的这种不良反应发生的概率建
27、议目前临床选择建议目前临床选择ACEIACEI应依据研究文献汇总的结果，优选咳嗽及因应依据研究文献汇总的结果，优选咳嗽及因咳嗽所致停药率更低的药物，实现更高的治疗依从性咳嗽所致停药率更低的药物，实现更高的治疗依从性The American Journal of Medicine,Vol 123,No 11,November 2010实践是检验真理的唯一标准实践是检验真理的唯一标准临床试验（临床试验（RCTRCT）治疗指南治疗指南真实世界研究（真实世界研究（RWSRWS）源自临床实践，回答临床问题源自临床实践，回答临床问题总结治疗推荐，回归实践检验总结治疗推荐，回归实践检验RCTRCT用于评价有效性（用于评价有效性（efficacyefficacy），而），而RWSRWS用于决定效应性（用于决定效应性（effectivenesseffectiveness），能够用于决定临床实践），能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值中真实的效益、风险和治疗价值RCTRCT提供证据，荟萃分析确定证据，提供证据，荟萃分析确定证据，RWSRWS验证证据验证证据临床治疗经验个体化应用证据临床治疗经验个体化应用证据THANK YOUSUCCESS2025/7/1235可编辑
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