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1、,基因（gene） 从遗传学角度看,基因代表一个遗传的基本功能单位;从分子生物学角度讲,基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。,基因变异致病类型,内源基因的变异: 基因结构异常 基因表达异常,外源基因的入侵,以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异常所引起的；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。因此有基因病之称。根据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：,基因病,1单基因病 在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细胞贫血。 2多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用
2、。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。 3获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。,基因变异与疾病,第一节,（一）DNA的变异类型 错义突变 （missense mutation） 改变氨基酸的密码子。例如人血红蛋白链的基因中第6 位氨基酸的密码子由GAA变为GUA。 无义突变（nonsense mutation） 编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如UAU变为UAA 同义突变（samesense mutation） 突变不
3、影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUU变为CUC,一、基因结构变异与疾病,移码突变（frameshift mutation） 突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异常的多肽链 致死突变（lethal mutation） 突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因， 动态突变（dynamic mutation） 又称三核苷酸重复序列多态性突变。,7、突变对mRNA剪接的影响 （1） 使原有的剪接位点消失； （2）产生新的剪接位点。 无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。 8、突变使蛋白质肽链中的片断缺失 （1）无义突变和DNA片断的缺
4、失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。 （2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。,SNP指基因组序列中单核苷酸（A，T，C，G）改变时发生的DNA序列的多态性变化。基因组内特定核苷酸位置上碱基的替换,其频率不小于1% 。大多数为转换，而颠换较少，转换与颠换之比大约21。人类基因组的30亿个碱基中，大约每300到500个碱基就有一个SNPs发生。 SNPs与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切的关系。这是由于基因多态性，尤其是SNPs是所造成的。,（二）单核苷酸多态性和疾病的关系,二、基因表达异常与疾病,1癌基因表达异常与
5、疾病的关系 癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。 2抑癌基因的表达异常与疾病的关系 抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。 3人类HLA基因的表达异常疾病的关系 HLA-类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。 HLA-类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病。某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的APC表面HLA-抗原表达可发生改变，如AIDS患者的单核细胞表面HLA-抗原表达减少。 4 酶基因的表达异常与新陈代谢的关系,癌基因(oncogene)： 细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，
6、可以引起细胞癌变。,三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤,1癌基因的定义,(一)癌基因的激活与肿瘤的发生,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。,病毒癌基因,*逆转录病毒基因组结构,细胞癌基因,细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。,细胞癌基因的特点: 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。
7、,细胞癌基因的分类及其产物:,根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为： 1. src家族 酪氨酸蛋白激酶 2. ras家族 P21 3. myc家族 核内DNA结合蛋白 4. sis家族 P28(类人血小板源生长因子) 5. myb家族 核内转录因子,癌基因不表达表达 受控制不受控制 不致癌致癌 称癌基因激活（恶性激活） （maligant activation ） 机理如下：,2 癌基因的激活与肿瘤发生,（一）获得启动子与增强子 （二）基因易位 （三）原癌基因扩增 （四）点突变,出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物,癌基因活化的机制,癌基因被激活的结果：
8、,抑癌基因 (cancer suppressive gene, anti-oncogene )： 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,1、抑癌基因的基本概念,（二）抑癌基因与肿瘤的发生,细胞杂交试验：,2、常见的抑癌基因,（1）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）,G0 G1期,S期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,3、抑癌基因的作用机制,（2）P53蛋白基因卫士,P53蛋白,解链酶,复制因子A,P21蛋白,细胞停滞于G1期,细胞自杀,DNA损伤,P53蛋白,P53蛋白,AT(毛细血管扩散失调症),（三）DNA修复基因异常与癌症的发生,修复能力的降低 DNA对损伤高度敏感 肿瘤发病率
9、大大提高,XP(着色性干皮病),四、外源基因的入侵与疾病,DNA肿瘤病毒,含癌基因(绝大多数) 属立早基因,转化型逆转录病毒,编码的蛋白主要参与细胞分裂信号传递和细胞生长周期的调控,朊病毒,在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病,含有癌基因,是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸,五、线粒体DNA突变与疾病的关系,线粒体DNA突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体DNA的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，如Alzheimer病或帕金森病。,六、动态突变相关的疾病,静态突变：,单个碱基的转换或颠换而引起的点突变，保持相对稳定的突变频率,动态突变：
10、,脱氧核糖核苷酸串联重复序列的拷贝数的增加所导致的，随着世代的传递而呈现递加效应，如脆性X综合征的FMR-1基因5不翻译区有一个不稳定的（CGG）n重复序列 ，正常人其拷贝数为660，而病人可高达60 200。,基因变异导致的常见疾病,第 二 节,一、遗传性疾病 二、肿瘤 三、心血管疾病 四、神经系统疾病 五、病原微生物感染导致的疾病,由于基因突变所引起的疾病。蛋白质分子结构或合成量的异常，直接引起机体功能障碍 。 （一）单基因遗传病 由单基因变异导致的遗传病。如-地贫是因珠蛋白链的合成明显减少或完全不能合成所致。 珠蛋白基因的突变型约有100余种 ，主要由于点突变或移码突变所致。,一、遗传性
11、疾病,突变对基因表达的影响,转录水平降低 RNA剪接异常 翻译缺陷 RNA修饰缺陷 生成不稳定的珠蛋白 基因缺失引起的地贫,1转录水平降低 突变主要集中在基因的调控序列。 2RNA剪接异常 （1）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有112种 （2）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中的隐蔽剪接位点 ，突变有11种 （3）在内含子中发生碱基取代，形成新的裂解信号 ，突变有5种 （4）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化 ，,突变对基因表达的影响,3翻译缺陷 又可分为3种类型： （1）无义突变 由于编码区的单碱基突变形成终止密码（TAG，TGA或TAA （2）移码突变 由于外显子中插
12、入或缺失1、2、4或7个核苷酸所致。有27种突变。 （3）起始密码突变 如ATGAGG。,4RNA修饰缺陷 AATAAA序列发生突变时，可引起-地贫，已知5种 ；转录起始位点的突变，可引起-地贫。,5生成不稳定的珠蛋白 6基因缺失引起的地贫,原发型糖尿病：,胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus, IDDM）,非胰岛素依赖性糖尿病（non insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM）。由于多基因变异导致的遗传病,（二）多基因遗传病,NIDDM受累基因：,胰岛素基因 胰岛素受体基因 葡萄糖激酶基因 线粒
13、体tRNA基因,1胰岛素基因 胰岛素基因共有5个位点的改变可导致糖尿病。,2胰岛素受体基因,胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不同形式的突变,3葡萄糖激酶基因 在少年起病成年型（maturity onset of diabetes in young， MODY）病人发病的分子机制是由葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因的改变以及该酶的活性下降引起。 GCK基因突变大多数为错义突变，常致GCK分子氨基酸顺序的改变，从而降低酶的催化活性，,4糖原合酶基因 突变可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压和明显的家族遗传倾向。 5线粒体tRNA基因 如NIDDM伴耳聋，本病的基因突变有
14、三大特点： mtDNA的3243位点A-G点突变是线粒体tRNALeu基因的致糖尿病基因； 已在种族内及种族间NIDDM者中反复发现此类突变； 此位点突变导致出现限制性内切酶ApaI、Hae等酶切位点,二、肿瘤,（一）癌基因激活与肿瘤的发生,1ras基因变异与肿瘤发生,2myc基因变异与肿瘤发生,myc基因,易位,(8号染色体),与14号染色体的免疫球蛋白重链基因融合而被活化,（二）抑癌基因失活与肿瘤发生,（三）肿瘤发生中的多基因协同作用,细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活，才有可能引起细胞的癌变。 这种基因之间协
15、同效应的产生并非是两种癌基因之间的随机组合，而是符合一定的规律。核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用。核内癌蛋白可以使细胞永生。胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生。 在肿瘤的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因的失活必须是同时存在 。,1. 原发性高血压：,2. 动脉粥样硬化：,3. 心肌肥厚：,（三）心血管疾病,与基因的变异相关心血管疾病,4. 肥厚性心肌病,与原发性高血压有关的基因：,1肾素血管紧张素系统：,ACE活性与基因型的关系：,DDDIII,ACE活性升高，,血管紧张素含量增加,易患高血压心肌肥厚,血管紧张素原 突变与高血压的关系：
16、,TT型TM型MM型,易患高血压,血管紧张素水平升高,易患心肌肥厚和心肌梗塞,2心钠素基因家族：,3内皮素系统：,4一氧化氮合成酶和激肽释放酶的基因：,NOS,E-7G298T变异体,与高血压相关,四、神经系统疾病,导致早发性AD发病的基因：,（一）淀粉样前体蛋白（APP）基因,APP,可溶性A,正常,易于沉淀的A,异常,导致神经元的退行性病变,APP基因共有6种错义突变,（二）早老素基因（presenilin gene，PS基因）,PS基因,错义突变,早发AD,剪切位点突变,E-9,E8,E3错误剪接,大多数AD的病因为PS基因的突变,（三）载脂蛋白E（ApoE）基因,ApoE4,是散发AD
17、与晚发FAD重要的危险因子,ApoE4-A,A沉淀,A,五、病原微生物感染导致的疾病,（一）乙型肝炎病毒与疾病,基因组结构,致病机制 ：,HBV,感染,肝细胞,HBsAg,HBsAb,复合物,沉着于血管壁及关节腔,引起发热、皮疹和关节痛,产生抗肝细胞膜自身抗体,形成免疫复合物,肝细胞损伤,NK,T,（二）HIV和艾滋病,HIV的基因组结构,HIV可通过多种机制诱导CD4T细胞凋亡,CD8CTL也可针对HIV感染细胞产生应答和胞毒效应,（三）亚病毒感染因子朊病毒与疾病,1朊病毒的结构和PrP基因,2朊病毒的复制,模板依赖形式（template-directed model）,PrPC,PrP*-蛋白X,PrPSc/PrP*-蛋白X,(PrPSc)2 +蛋白X,PrPSc,3朊病毒病,