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1、ACEI治疗心衰的主要机制 ACEI在心衰中的临床应用,讨论内容,心衰时神经激素的激活,心脏损害,神经激素激活,AngII，Aldo,NE,ANP，BNP,RAAS,SNS,NP,疾病进展,AngII：血管紧张素II Aldo： 醛固酮 NE： 去甲肾上腺素 ANP： 心钠素,RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统 SNS： 交感神经系统 NP： 利尿钠肽 BNP： 脑钠素,祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，2001，150.,心力衰竭中神经激素激活的生物学效应,+ = 是 - = 否,Mann DL, et al. Annu Rev Med. 2002;53:59-74.
2、,Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,内皮功能紊乱和微血管疾病,终末期微血管和心脏疾病,神经激素激活,死亡,冠状动脉疾病,心力衰竭,左室重构,心肌梗死,动脉粥样硬化和左室肥厚,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,神经激素在心血管事件链中的作用,ACEI作用机制,近20年已确立了ACE抑制剂在慢性收缩性心力衰竭治疗的重要地位，该类药物的主要作用机制：（1）抑制RAS。（2）作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。,纤溶酶原激活物抑制剂-1 内皮细胞衍生收缩因子 内皮素,ACE抑制：重要的双通道途
3、径,激肽原,血管紧张素原,激肽释放酶,肾素,缓激肽,血管紧张素I,ACE抑制,失活肽,血管紧张素II,血管内皮细胞,ACE抑制,ACE,Brown NJ, et al. Circulation. 1998;97:1411-1420. Kang PM, et al. Am Heart J. 1994;127;1388-1401.,组织型纤溶酶原激活物 内皮细胞衍生舒张因子/NO 前列环素,ACE抑制剂对心衰的有利作用，缓激肽的加强可能和A作用的抑制同样重要,很多（并非全部）实验性心衰模型，ACE抑制剂对心脏重塑和存活率的有利作用，未能在应用AII受体拮抗剂时见到。 如果同时给予激肽拮抗剂，此种A
4、CE抑制剂的有利作用即被对消。 临床上，应用ACE抑制剂长期治疗时，虽不能使AII持续降低，但仍能产生长期效益。 ACE抑制剂的效益可被同时服用阿司匹林所减弱，后者能阻断激肽介导的前列腺素合成。,摘自心脏病学实践2001,缓激肽与ACE抑制,30 20 10 0,桡动脉直径的变化（）,对照,Icatibant*,喹那普利,* 缓激肽2受体阻滞剂,喹那普利Icatibant,P0.01,P0. 01,P0. 01,Hornig B, et al. Circulation. 1997;95:1115-1118.,ACEI的循证医学研究 ACEI的临床应用指南 选择ACEI药物的原则,ACEI在心衰
5、中的临床应用,介绍,以下药物治疗是建立在医师已对心衰进行诊断，并对具有液体潴留的患者已经给予利尿剂治疗的基础上 本讲座依据2002年1月中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发表的慢性收缩性心力衰竭治疗建议,ACE抑制剂循证医学奠定了其作为心衰治疗的基石和首选药物的地位,CONSENSUS I, SOLVD-治疗研究（SOLVD-T） 以及对小型试验的荟萃研究均显示， ACE 抑制剂降低死亡率和住院率， 对于轻、中、重度心力衰竭患者均有效，并改善患者NYHA分级和生活质量 ATLAS 试验显示大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生作用更大。 SAVE, AIRE
6、 和 TRACE 显示 ACE抑制剂改善急性心梗后收缩功能障碍患者的生存率 亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者。,ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验,ACE抑制剂循证医学证据,ACE抑制剂循证医学证据,ACE抑制剂对32项试验的荟萃分析,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,危险度降低（）,心衰死亡率或住院率,总死亡率,心衰死亡率,致命性/非致命性心梗,0.001 35%,0.001 23%,0.001 31%,0.04 20%,Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.,ACE
7、抑制剂循证医学证据,Asymptomatic Patients with EF40%,Survival and Ventricular Enlargement Trial (SAVE),ACEI的循证医学研究 ACEI的临床应用指南 选择ACEI药物的原则,ACEI在心衰中的临床应用,中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,适用患者和何时应用,所有左心室收缩功能不全（LVEF40）的患者，均可应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全（NYHA心功能I级）患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴留者应与利尿剂合用。 适用于慢性心力衰竭（轻、中、重
8、度）患者的长期治疗，不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者，只有长期治疗才有可能降低病死率。,慢性收缩性心力衰竭治疗建议,推荐ACEI治疗心衰的应用剂量,慢性收缩性心力衰竭治疗建议,心力衰竭90天后再入院的相对危险度,ACE抑制剂降低心衰的再入院率：剂量效果,依那普利剂量（mg）,Luzier AB, et al. Am J Cardiol. 1998;82:465-469.,1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20 25 30,慢性收缩性心力衰竭治疗建议,如何应用？,必须从小剂量开始，如能耐受则每隔37天剂量加倍。调整剂量及过程需个体化
9、,起始治疗前需注重利尿剂已维持在最合适剂量。 起始治疗后12周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。 根据ATLAS临床试验结果，推荐应用大剂量。 ACE抑制剂的目标剂量或最大耐受量不根据患者治疗反应来决定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。,中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,如何应用？,ACE抑制剂需无限期、终生应用。 ACE抑制剂一般与利尿剂合用。如无液体潴留时亦可单独应用。一般不需补充钾盐。ACE抑制剂亦可与受体阻滞剂和（或）地高辛合用。,医师应向患者说明,为了达到长期治疗之目的，医师和患者都应了解和坚信以下事实： 症状改善
10、往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。 ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。,禁忌症和须慎用ACEI的情况,对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，禁用ACE抑制剂。 以下情况须慎用： （1）双侧肾动脉狭窄。 （2）血肌酐水平显著升高225.2mol/L(3mg/dl) （3）高血钾症（5.5mmol/L） （4）低血压（收缩压90mmHg），低血压患者需经其他处理，待血 液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。,慢性收缩性心力衰竭治疗建议,对不良反应的处理：,1低血压
11、：（1）密切观察下，坚持以极小剂量起始。（2）先停用利尿剂12天以减少患者对RAS的依赖性。首剂给药如果出现症状性低血压，重复给予同样剂量时不一定也会出现症状，只要没有明显的体液潴留现象，可减少利尿剂剂量或放宽盐的限制以减少对RAS的依赖性。多数患者经适当处理后仍适合接受ACE抑制剂长期治疗。 2.肾功能恶化：减少利尿剂剂量，通常会改善肾功能，不需要停用ACE抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量，权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症，维持ACE抑制剂治疗为宜。服药后1周应检查肾功能，尔后继续监测，如血清肌酐增高大于225.2 molL（3 mgdl），应停用ACE抑制剂。,对不良反应的处理,
12、3.高血钾：ACE抑制剂阻止醛固酮合成而减少钾的丢失，心力衰竭患者可能发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高钾血症。ACE抑制剂应用后1周应复查血钾，如血钾大于5.5 mmolL，应停用ACE抑制剂。 4.咳嗽：ACE抑制剂引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的若干个月内，要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失，再用干咳重现，高度提示ACE抑制剂是引起咳嗽的原因。对咳嗽不严重可以耐受者，应鼓励其继续用ACE抑制剂。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用，并改用Ang受体拮抗剂。 5血管性水肿：血管性水肿较为罕见（ l）
13、，但可出现声带水肿，危险性较大，应予注意。多见于首次用药或治疗最初24小时内。由于可能是致命性的，因此，如临床上一旦疑为血管神经性水肿，患者应终生避免应用所有的ACE抑制剂。,ACEI的循证医学研究 ACEI的临床应用指南 选择ACEI药物的原则,ACEI在心衰中的临床应用,RAAS系统的双重功能,组织ACE 90%,循环ACE,循环RAAS（内分泌）（短期效应） 血浆 通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压,组织RAAS（自分泌/旁分泌） (长期效应) 参与组织(心、肾、血管)重构 血管（内皮） CNS 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺,Dzau VJ.Arch Intern Med.199
14、3:153:937-942,10,Ardaillou R, Michel JB. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:283-286,贝那普利拉 西拉普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 依那普利拉 卡托普利,放射性配子置换曲线,100 80 60 40 20 0,10-12 10-11 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6,ACE抑制剂浓度(mol/l),配子与ACE的最大结合率,（）,注：将6种ACEI分别与已经和ACE结合的放射性配子竞争置换，所测得的放射性配子与ACE的结合率越低表明被某种ACEI置换出的配子越多，即此种ACEI与酶的结合率越高,各
15、种ACEI的组织亲和力不同,喹那普利 贝那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,临床上应选择高组织亲和力的ACEI,贝那普利治疗充血性心力衰竭 明显改善运动耐量时间,16名充血性心衰病人经贝那普利 1-20mg/日治疗，在第0周（基线值），4周，8周，12周时的运动耐量时间。,494,558,593,604,400,500,600,周,0,4,8,12,*
16、,*,*,运动耐量时间（秒）,*与基线值比较， p0.05,Ribner, H., al. Eru. Heart J., 9, Suppl., 1, Abstr.1851,334(1988),113名慢性充血性心力衰竭病人，随机双盲接受贝那普利或卡托普利治疗12周, 观察改善运动耐量情况。采用平板试验测量运动耐量时间。,0,20,40,60,80,100,120,140,160,4,周,8,周,12,周,贝那普利 2-20mg, od,卡托普利 6.25-50mg, tid,贝那普利治疗充血性心力衰竭 改善运动耐量时间略优于卡托普利,Taylor, S., et al. J. Cardiol.
17、, 19(I),(Suppl).),1-444(1990),(秒),贝那普利治疗充血性心力衰竭 患者症状和体征明显改善,0,10,20,30,40,50,60,洛汀新 n=114,安慰剂 n=58,*p0.05, *p0.01, *p0.001,%患者,*,*,*,*,Colfer, H.T., et al. Amer.J.cardio., 70,354-358(1992),治疗第8周时，改善充血性心衰症状、体征和NYHA分级的病人百分数。,好转,0,10,20,30,疲乏,罗音,水肿,劳力性呼吸困难,NYHA分级,恶化,*,*,*,*,贝那普利对心衰患者的疗效优于利尿剂,0,5,10,15,
18、20,1,2,3,4,0,5,10,15,20,25,30,1,2,3,4,NYHA（纽约心脏协会）心功能分级,患者数,29例NYHA II级、症状性中度心衰患者分别给予洛汀新20mg/日及双克50mg/日维持剂量进行双盲交叉试验,J.E.Nordrehaug, al. Journal of Internal Medicine 1992;231:589-594,总 结,ACE抑制剂目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。 国际上所有的心衰治疗指南一致建议ACEI作为心衰的一线用药 2001心力衰竭评估和处理指南美国心脏学会（ACC）/美国心脏协会（AHA） 2001欧洲心脏病学会心力衰竭指南 慢性收缩性心力衰竭治疗建议中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会 所谓标准治疗或常规治疗就是ACE抑制剂单用或加用利尿剂，NYHA心功能、级患者加用受体阻滞剂，地高辛可合用亦可不用。,