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1、遗传性疾病,自1956年首次证实人体细胞含有46个染色体至今已经40余年， 近年来，由于分子生物学技术的飞速发展，使我们对遗传性疾病的认识由细胞水平进入了分子水平，对众多疾病的发病机制有了新的认识，并在诊断、治疗和预防方面开拓了新的途径。,遗传性疾病(遗传病)是人体由于遗传物质结构或功能的改变所导致的疾病，在儿科临床工作中比较常见，涉及范围广泛，虽然每种遗传病的发病率都较低，但是由于其种类繁多，因此，总的罹患率不低。据统计，约20-25%的人患有遗传病或与遗传相关的疾病，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。,遗传性疾病可以分为三类:,1.基因病 单基因遗传病 多基因遗传病 分子病
2、线粒体遗传病 2.染色体病 3.体细胞遗传病,第二节 染色体病,染色体病是因为先天性染色体数目异常或(和)结构畸变而形成的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统功能障碍，又称之为染色体畸变综合征。,正常受精卵是由各含一个染色体组的精子和卵子结合而成，因此，受精卵发育形成的体细胞就具有分别来自父、母双方的两个染色体组，即23对染色体，称为二倍体(diploid,2n),其中一对为性染色体，男性为XY，女性为XX。,按照各对染色体的大小、着丝粒位置的不同，可将染色体分为 A-G 7个组，将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断，即是核型分析。,（一）染色体畸变,1.数目异
3、常 二倍体、多倍体 单体、三体 嵌合体 2.结构畸变 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体和等闭染色体等。 断裂的片段形成易位后，基因没有缺失或增加的，称为平衡易位，临床无症状，但其子代易患染色体病。,（二）染色体畸变的原因,1.母亲受孕时年龄过大 孕母年龄愈大，子代发生染色体病的可能性愈大，可能与母体卵子老化有关。 2.放射线 人类染色体对辐射甚为敏感，畸变率随射线剂量的增高而增高。孕妇接触放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性增加。,3.病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒和肝炎病毒等都可以引起染色体断裂，造成胎儿染色体畸变。 4.化学因素 许多化学药物、农药和毒物都能导致染色体畸
4、变。 5.遗传因素 染色体异常的父母可能遗传给下一代。,（三）染色体病的临床特征,1.常染色体病 生长发育迟缓 智能发育落后 多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。 2.性染色体病 一般没有常染色体病严重，常伴有性征发育障碍或异常。,21-三体,Turner综合征,（四）染色体核型分析的指征,1. 怀疑有染色体病者 2.有多种先天畸形 3.明显生长发育障碍或智能障碍 4.性发育异常或不全 5.孕母年龄过大、不孕或多次自然流产 6.有染色体畸变家族史,一.21三体综合征,21三体综合征(又称先天愚型或Down综合征)属常染色体畸变，是小儿染色体病中最常见的一种，活婴中发生率
5、约1/(600-800)。母亲年龄愈大，本病的发病率愈高。,【遗传学基础及发病机制】,细胞遗传学特征是21号染色体呈三体型。 机制：1.生殖细胞在减数分裂形成配子时；2.受精卵在有丝分裂时，受理化因素影响，21号不能均匀分离到另一个细胞，使胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。,【临床表现】,21三体综合征患儿的主要表现为智能落后、生长发育迟缓、特殊面容和多发性畸形。,1.智能落后：有不同程度的智力低下。 2.生长发育迟缓：身材矮小，头围小于正常，骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错位；头发细软而较少。 3.特殊面容：眼裂小，眼距增宽，双眼外眦上斜，可有内眦赘皮；鼻梁低平，外耳小；硬腭小，常张口
6、伸舌，流涎多；头小而圆，前囟大且关闭延迟；颈短而宽。 4. 皮纹特点 5.多发性畸形,皮肤纹理特征有: 通贯手； atd角增大; 第4,5指桡侧箕形纹增多; 第5指只有一条指褶纹等。,atd角(atd angle) atd角位于掌中，它分别由指三叉a及d分头与轴三叉t点用直线连接所构成的夹角。t点越远atd角就越大。我国汉族普通人群的atd角平均为41度。,多发性畸形,约50%患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲低及急性淋巴细胞白血病的发病率高于正常人群；免疫功能低下，易患各种感染；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐睾，小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟，少数可以生育。,【实验室检
7、查】,按照核型分析可将21-三体综合征患儿分为三型：标准型、易位型、嵌合体型。其中标准型和易位型在临床上不易区别，嵌合型的临床表现差异悬殊，视正常细胞株所占的百分比而定，可以从接近正常到典型表型。,(一)标准型 此型占全部病例的95%。是由于亲代（多是母亲）的生殖细胞在减数分裂时21号染色体不分离所致。患儿体细胞染色体为47条，有一条额外的21号染色体，核型为47,XX(或XY),+21。父母核型大都正常。,(二)易位型 约占2.55%。多为罗伯逊易位，是只发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，亦称着丝粒融合，染色体总数是46条，其中一条是额外的21号染色体的长臂易位到另一近端着丝粒染色体的长
8、臂上。有D/G和G/G易位两类。,(1)D/G易位:最常见，D组中以14号染色体为主，即核型为46,XX(或XY) , -14, +t(14q21q)。这种易位半数为遗传性，即亲代中有14/21平衡易位携带者，核型为45,XX(或XY) , -14, -21,+t(14q21q)。 (2) G/G易位:多数为两条21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，其核型为46,XX(或XY) , -21, +t(21q21q)。,（三）嵌合体型 约占本征的2%-4%，是因受精卵在早期分裂过程中21号染色体不分离所引起，患儿体内有两种以上细胞株(以两种为多见)，一株正常，另一株为21-三体细胞，核型为4
9、6,XX(或XY)/ 47,XX(或XY),+21 。 临床表现随正常细胞所占百分比而定。,【诊 断】,根据本综合征的特殊面容、智能与生长发育落后和皮肤纹理特点等，对典型病例不难作出临床诊断，但应该作染色体核型分析以确诊并确定型别；嵌合型患儿、新生儿或症状不甚典型的智能低下患儿都应作核型分析确诊。,【鉴别诊断】,本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别,后者在出生后即可有嗜睡、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘等症状,舌大而厚,但无本症的特殊面容。可检测血清TSH、T4和核型分析进行鉴别。,【遗传咨询】,标准型21-三体综合征的再发生风险率为1%，母亲年龄愈大，风险率愈高。女性患者中少数有生育能力的，其子代发病概率为50%. 易位型，55% D/G易位为散发，45%与亲代遗传有关。患儿的双亲应进行核型分析，以便发现平衡易位携带者:如母方为D/G易位，则每一胎都有10%的风险率；如父方D/G易位，则风险率为4%；绝大多数G/G易位病例均为散发，父母亲核型大多正常，但若母亲为21/21易位携带者，其下一代100%患本病。,对高危孕妇可做羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行产前诊断。还可以在孕中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛查是：甲胎蛋白、游离雌三醇和绒毛膜促性腺激素。,【治疗】,目前尚无有效治疗方法。对患儿宜注意预防感染，加强训练，如伴有其他畸形，可考虑手术矫正。,