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1、典型病例,女，18岁，发热天，尿黄、皮肤巩膜黄染 6天。 患者于10天前受凉后发热, 体温39左右，伴头痛、咽痛、乏力、食欲减退、恶心、上腹部胀痛及右上腹隐痛, 曾诊断为“上感” 及胃病，予银翘片及胃舒平治疗，4天后热退，精神食欲稍好转，但自觉尿黄，渐呈浓茶样，家人发现其眼黄。病后大便稀，近两日大便呈黄白色，无皮肤搔痒及咳嗽等，无出血倾向。,其母HBsAg (+)，无长期服药史。 查体：T 37，P70次/分，BP100/70mmHg，发育营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝在肋下1.5cm，质软，压痛，表面光滑，脾未及，胆囊区无压痛，肾区无叩痛

2、。 化验结果: 血常规正常，尿常规：尿胆红素(+)， 尿胆原(-)。肝功能：84mol/L， 60mol/L，ALT200u/L。,分 析,本例最可能的诊断是什么？ 依据？ 为确定诊断需作什么检查？ 本例的治疗原则 (包括隔离，饮食，药物),病毒性肝炎,肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样： 病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝；临床十分常见,病毒性肝炎,药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶 英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎,能

3、引起肝功能损害的病毒有很多： 黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV) 它们均非嗜肝病毒，所致肝损害为继发性,病毒性肝炎,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种嗜肝肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。 目前已知的肝炎病毒有五种： HAV（甲）HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）,病毒性肝炎,甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、其他类型 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。,病毒性肝炎,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，

4、经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病毒性肝炎,病毒性肝炎在我国危害极大 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 我国乙肝HBsAg携带者逾1.2亿 10% 丙型肝炎感染者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎、肝硬化或肝癌,病 原 学,五种肝炎病毒, 甲型肝炎病毒（HAV）,HAV是微小RNA病毒（Picornavirus）科的一员。 1981年归类为肠道病毒属72型。 最近归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种。 HAV直径2732nm，无包膜，球形

5、，内含单股线状RNA。,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 实心颗粒：成熟的病毒颗粒 空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。 IgM型抗体仅存在于起病后26个月之内，是近期或现正感染的标志。 IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志，是保护性抗体。,病原学,HAV可感染人类外其他灵长类动物：制作动物模型 抵抗力： HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活， 100 加热 1分钟可使病毒灭活，在水生贝类体内可存活数月，对紫外线、含氯及醛类消毒剂敏感。,HBV,1965年Blumberg等发现澳

6、大利亚抗原 1967年Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关 1972年WHO将澳大利亚抗原命名为HBsAg 1970年Dane发现完整的乙肝病毒 1979年Galibert测定了HBV全基因系列,乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒属的一员。,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒： 小球形颗粒：直径1525nm 管形颗粒：直径22nm、长50230nm 大球形颗粒：直径42nm,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒。,图 HBV

7、球型颗粒,图 HBV三种颗粒模式图,图 Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分。 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg ，是病毒复制的主体。,HBV,HBV感染的常用研究模型 HBV人工培养尚未成功。HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩。 抵抗力：很强，100 10分钟，对含氯消毒剂、过氧乙酸、新洁尔灭等敏感,HBV基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA： 全长3200bp 长的负链（L）： 分 S、C、P、X区 短的正链（S）,图 HBV基因组结构,HBV,S区又分为前S1，前S2区和S基因区三个编码区 前S1编码前S1蛋白 前S2区

8、编码前S2蛋白 S基因区编码HBsAg 前S1蛋白、前S2蛋白、HBsAg三者合称为大分子蛋白 前S2蛋白和HBsAg称为中分子蛋白 HBsAg称为小分子蛋白。,HBV,C区分为前C基因和C基因，前C基因和C基因编码HBeAg，C基因HBcAg。 P区是最长的读码框架，编码一个大分子碱性多肽，含有多种功能蛋白，包括DNA聚合酶（DNAP），具有逆转录酶活性，参与HBVDNA的复制。 X基因编码X蛋白，即HBxAg，具有反式激活作用，另HBxAg 与原发性肝癌有关。,HBV,HBV变异问题： S区变异可导致HBsAg阴性乙型肝炎（隐匿性乙肝），前C区变异导致HBeAg阴性/ HBeAb阳性的乙肝

9、 ，P区变异导致复制缺陷或复制水平的降低。,HBV,HBV抗原及抗体系统 HBsAg（澳抗） 出现时间：HBV感染后1周3个月 持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失。 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性 HBsAg 的亚型10种：adr，adw，ayr，ayw HBsAg的意义：无传染性；有抗原性； 制做血源性疫苗；HBV感染标志,HBV,抗-HBs 出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后，其出现标志着HBV感染进入恢复期。 持续时间：大约10年 意义： 疫苗接种的结果；是保护性抗体；被动免疫； HBV既往感染标志,HBV,PreS1：是HBV存在和复制的标志；如持续阳性，提示

10、感染慢性化。 抗PreS1：是一种保护性抗体 PreS2：是HBV存在和复制的指标 抗PreS2： 是一种保护性抗体； 乙肝疫苗免疫效果的观察指标,HBV,HBcAg HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中，游离的HBcAg极少，因此，一般血清学方法检测不到HBcAg 意义：病毒存在的标志、传染性强的标志； 有抗原性，可产生抗-HBc。,HBV,抗-HBc 有抗HBc-IgM和抗HBc-IgG两种抗体 抗HBc-IgM：病后第1周出现，是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：既往感染。低浓度抗HBc-IgG提示HBV既往感染，高浓度抗HBc-IgG提

11、示有HBV的活动性复制,HBV,HBeAg HBeAg是前C基因和C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为HBeAg 意义： HBeAg是病毒复制和传染性的标志；有抗原性； HBeAg持续阳性提示趋向慢性,HBV,抗-HBe 出现时间：随着HBeAg的消失而出现 意义：抗-HBe标志着病毒复制减少、传染性降低。 抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性，可能与前C基因变异有关。易加重病情、易演变为肝硬化，-干扰素疗效亦较差。,HBV,HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据。检测方法：斑点杂交法、PCR法 DNAP（DNA多聚酶） 是逆转录酶，也是直接反应病毒复制

12、的指标之一 HBxAg 也可作为病毒复制的标志。HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc + - - + + 意义 急、慢性期，无症状携带者，传染 性低 前C区变异 俗称乙肝小三阳,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc + - + - + 意义：急性或慢性乙肝，病毒复制，传染 性强 俗称乙肝大三阳,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBs

13、Ag 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc - - - - + 意义 既往感染过乙肝（隐形或显性感 染），有或无传染性；窗口期,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc - + - - - 意义 疫苗接种；近期被动免疫；既往感 染, 丙型肝炎病毒（HCV）,曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。,HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒

14、（virus-like particles，VLPs）。 HCV VLPs：30-60nm直径的球形颗粒。 包膜和表面突起 核心部分：33nm直径， 核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组,图 HCV示意图,HCV基因组,编码区 核心蛋白（C）区 包膜蛋白（E）区 P7蛋白区 非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区 5端非编码区（5NCR） 3 端非编码区（ 3NCR）,图 HCV基因组结构图,HCV-特点,容易变异 不同来源的HCV基因组往往不同 同一来源的HCV基因组也可以不同 是HCV易导致慢性化的原因之一,准种（quas

15、ispecies）,准种，即是在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，它们彼此不同，但又密切相关。 HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为16型 1、2、3型可再分亚型 即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。 追查传染源、判断抗病毒治疗难易及疗程,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,HCV,HCV的抗原与抗体系统： HCVAg：是HCV存在的标志； HCV感染 的早期诊断；药物疗效的评估 抗HCV：是HCV感染的标志

16、，不是保 护性抗体，常提示血液有传染性 HCVRNA：病毒感染和复制的直接标志, 丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae） 病毒属（Deltavirus）的成员。,图 HDV示意图及电镜图,HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。 在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助。,HDV：球形，直径3537nm 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原 （人类为HBsAg）,HDV基因组：单股环状闭合负链RNA，约1679

17、bp 抗-基因组股（antigenomic strand）：即反义股（antisense strand），为环状正股RNA，是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体。 含有多个ORF，仅抗-基因组股的ORF5编码HDAg，其他ORF的功能尚不清楚。,HDV基因型,HDV存在3种基因型 基因型：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。 基因型：东亚地区 基因型：南美北部 我国HDV株属于基因型 A亚型：以河南株为代表 B亚型：以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,

18、抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,图 HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA， X：G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。 同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。,HDV,HDAg是HDV感染的直接标志,出现早 抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志。抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志 HDVRNA是诊断HDV感染最直接的依据, 戊型肝炎病毒（HEV）,过去称为肠道传播型非甲

19、非乙型肝炎病毒。,1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。,本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科。,最近有人建议把它归入风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科（Caliciviridae）的新成员。 最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses）。,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,HEV基因组,单股正链RNA： 全长7.5kb 结构区 非结构区,有3个部分

20、重叠的ORF ORF-1编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白 ORF-3编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框,HEV,抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值。抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查。 HEVRNA：HEV感染的标志；是有传染性标志 HEVAg血液中测不到, 其他肝炎病毒,HGV又称GBV-C，是1995年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。 HGV在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。 GBV-C/HGV为有包膜，单股正链

21、RNA病毒，属黄病毒科，直径小于100nm。,l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒（TTV）。,1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中。,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒 病毒体呈球形，直径为3050nm 类似环状单链DNA圆环病毒,图 TTV（重组）感染SF-21细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约3.8kb 非编码区：1.2kb 编码区：2.6kb 含有两个ORF

22、 ORF1编码衣壳结构蛋白 ORF2编码非结构蛋白,图 TTV基因,TTV基因型,TTV分为6个基因型，即G1-G6。 G1 、G2散见于世界各国，是世界范围的主要型株。 日本无G3型株，可能是地区特异性株。 现至少可分类出11种基因型。,流行病学, 甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床感染者 起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 传播途径 粪口途径是主要传播途径 水、食物；工具 输血后引起甲肝较为罕见,易感人群：普遍易感，发病人群主要为学龄前后儿童 流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 可表现为散发、流行或暴发流行 有免疫性 冬春季节发病率高, 乙型肝炎,传染源 急性、慢性

23、患者和病毒携带者 以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程,传播途径 血液传播：为最主要的传播途径。 母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。 密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。 其他如虫媒传播途径 等尚未得到证实。,易感人群 抗HBs阴性者均易感 高危人群 新生儿 医务人员 受血者 HBsAg阳性者的家属,流行特征 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。 与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。 以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。 无明

24、显季节性 。, 丙型肝炎,传染源 主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。 病原携带者 传播途径 输血和注射途径传播 密切生活接触传播 性接触传播 母婴传播,易感人群 凡未感染过HCV者均易感 高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等 流行特征 呈全球分布，无明显地理界限 南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低 我国为高发区, 丁型肝炎,传染源 急性或慢性丁型肝炎患者 HDV及HBV携带者 传播途径：类似乙型肝炎 血液传播 生活密切接触传播 性接触传播 母婴垂直传播,易感人群 共同感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染

25、的人群。 重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是HBV携带者或患者。 流行特征 全球性分布 呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主, 戊型肝炎,传染源 患者及隐性感染者 动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径 粪口传播：是主要的传播途径 经胃肠道以外的传播途径 以输血或注射的方式传播的可能性较少 尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群 未受过HEV感染者普遍易感 青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 流行病学特征 主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家 发达国家也有散发病例 有明显的季节性，多散发于雨季后 男性发病率高于女性 可表现为散发、流行、暴发流行,