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1、放疗联合TKI治疗肺癌脑转移 TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的理论基础脑转移的理论基础 TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移主主 要要 内内 容容 TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的理论基础脑转移的理论基础 TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主主 要要 内内 容容4肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-635 血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）周细胞内皮细胞基底膜p 血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血
2、管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围p 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；p 大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-63星形胶质细胞6BBB毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障7Erlotinib在健康恒河猴在健康恒河猴CSF中浓度中浓度Me
3、any HJ,et al.Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(3):387-92.脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%8Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度在健康小鼠脑组织中浓度Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%9脑转移后的血脑屏障脑转移后的血脑屏障在鼠模型中显示当肿瘤直径在鼠模型中显示当肿瘤直径0.25mm时，血脑屏障时，血脑屏障通透性增加。通透性增加。发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、局部局部水肿等因素可能导致血脑屏障
4、的破坏水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。脑转移发生后，脑转移发生后，TKIsTKIs在在CSFCSF中的浓度增加？中的浓度增加？Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.10Mean Concentration(ng/ml)Serum 491.8184.2CSF6.24.6Wang M,et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.30.7%Gefitinib在肺癌在肺癌CSF中的浓度中的浓度11CSF通透率%Wang M,et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.G
5、efitinib在脑转移在脑转移CSF中的浓度中的浓度12 一例一例NSCLC脑膜转移患者，口服标准剂量吉非脑膜转移患者，口服标准剂量吉非替尼治疗替尼治疗10天后给药前及给药后天后给药前及给药后2小时的血清及脑小时的血清及脑脊液中吉非替尼的浓度脊液中吉非替尼的浓度。Fukuhara T,et al.Tohoku J Exp Med,2008,214(4):359-63.Gefitinib在脑转移在脑转移CSF中的浓度中的浓度13Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955.Erlotinib在脑转移患者在脑转移患者CSF中浓度中浓度14Erloti
6、nib:Ccsf/Cplasma=6.3%6.1%Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469.Erlotinib在脑转移患者在脑转移患者CSF中浓度中浓度15J Thorac Oncol.2011;6:12871289用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在 NSCLC 颅内转移灶中的聚集TKI 在颅内转移灶的靶向浓聚在颅内转移灶的靶向浓聚16同位素C11与特罗凯结合作为PET/CT检查的示踪剂p 本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道p 一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院p
7、 诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移p 原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变Cancer Res.2009;69:873-878J Thorac Oncol.2011;6:1287128917造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质而且明显高于正常脑实质J Thorac Oncol.2011;6:1287128918u
8、小分子酪氨酸抑制剂能够通过BBB；u尽管脑转移瘤形成后血脑屏障被破坏，但TKIs在脑转移患者CSF中的浓度仍然较低；uTKI 在颅内转移灶的靶向浓聚Johnson JR,et al.Clin Cancer Res,2005,11:6414-6421.Li J,et al.Invest New Drugs,2006,24:291-297.小小 结结 TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础 TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移主主 要要 内内 容容TKI:表皮生长因子受体的表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂新生血管形成新生血管形成转移转移抗凋亡抗凋亡浸润浸润增殖增
9、殖配体配体EGFREGFR-TKEGFR-TK 抑制剂抑制剂厄罗替尼降低厄罗替尼降低HIFa&VEGF 表达表达-增加血流量增加血流量&PO2 Cerniglia et al.PLoS One.2009 Aug 6;4(8):e6539Gefitinib enhanced radiosensitivity of tumor cells Bianco et al.Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258Iressa+RTControlRTIressa-percentage of S phase decreased after Iressa&Iressa+RT Bianco
10、 C.Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258Mechanism of Gefitinib radiosensitizationGefitinib speeds up apoptosis of tumor cells after RT Bianco C.Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258RT+IressaRTIressaGefitinib inhibits RT induced damage repair(Western blot)Shintani S.et al.Int J Cancer 2003;107:10301037RT damag
11、e DNA Need DNA repair enzymeRT enzyme DNA repair Gefitinib enzyme DNA repair -Iressa+RT(Western blot)RT activate EGFR-TK signaling pathway(Ras-Raf-MAPK)and stimulates cell-cycle progressionShintani S.Int J Cancer 2003;107:10301037Gefitinib could inhibit multistep phosphorylation of EGFR signaling pa
12、thway,so slow down the tumor cell proliferation and enhance the radiation sterilization.27 TKI放射增敏的可能机制放射增敏的可能机制n降低S期细胞比例，增加G2/M期细胞比例n增加放射后肿瘤细胞的凋亡n阻止放射后DNA损伤的修复n阻止EGFR磷酸化，从而抑制放射后肿瘤细胞的增值28临床研究临床研究-gefitinib联合放疗联合放疗A A组：组：gefitinib+SRSgefitinib+SRS；B B组：组：SRSSRS；C C组：组：gefitinibgefitinib；D D组：对症治疗组：对症
13、治疗潘德键,等.中国肿瘤临床与康复,2009,16(6):534-7.29TKIs联合放疗联合放疗studytherapiespatientsresultsstatesCeresoli et al 2004gefitinib 250mg/dN=4118/41伴伴BM且既往接受且既往接受WBRTWBRT组组:DCR 56%(10/18)No WBRT组组:DCR 9%(2/23)P=0.0006既往接受过既往接受过WBRT的患者的患者使用使用TKIs治疗治疗获益更高获益更高Wu Cet al 2007gefitinib 250mg/dN=40肺腺癌肺腺癌BM颅内疗效颅内疗效:RR 38%,DCR
14、 83%;全身疗效全身疗效:RR 32%,DCR 77%;mPFS 9mo,mOS15mo既往接受过放既往接受过放疗与未接受放疗与未接受放疗两组间疗两组间RR与与DCR无差异无差异Ma et al2009gefitinib 250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放疗开始时给放疗开始时给予予gefitinibRR 81%DCR 95.2%优于传统单纯优于传统单纯WBRT不良反应轻不良反应轻Ceresoli GL,et al.Ann Oncol,2004,15(7):1042-7.Wu C,et al.Lung Cancer,2007,57:359-64.Ma S,et al.Lun
15、g Cancer,2009,65(2):198-203.30o期研究：厄罗替尼（期研究：厄罗替尼（150mg/天）同步天）同步WBRT（30-35Gy/10-14f）治疗治疗NSCLC多发脑转移，未出现明显的神经系统毒性反应，多发脑转移，未出现明显的神经系统毒性反应，7例随访例随访患者中有患者中有5例颅内疗效达到了例颅内疗效达到了PR，2例达到了例达到了SD。o II期研究：期研究：J.Welsh,2011 ASCO.Abstract 2031厄洛替尼150 mg/d 1周18名患者EGFR突变状态通过DNA测序初期结果：初期结果：厄洛替尼厄洛替尼+全脑放疗也许能延长全脑放疗也许能延长NSCL
16、CNSCLC脑转移患者的生存期脑转移患者的生存期发现发现EGFREGFR突变率在这部分患者中更高，提示突变率在这部分患者中更高，提示EGFREGFR突变患者脑转移风险更高突变患者脑转移风险更高尚需要长期的随访来评价局部控制率，生存期和神经毒性尚需要长期的随访来评价局部控制率，生存期和神经毒性入组40名脑转移非小细胞肺癌接受全脑放疗厄洛替尼150 mg/day 厄洛替尼维持至PD Erlotinib联合放疗联合放疗WBI+Gefitinib治疗治疗 NSLC脑转移脑转移oFour(19%)and 13 patients(62%):CR and PRoMPFS and OS:10.0 months
17、(95%CI:7.512.5 months)and 13.0 months(95%CI:8.217.8months)o The most frequent toxicities included rash(86%)and diarrhea(43%),with only 3 patients developing a grade III diarrheaoGender and cigarettes/year were predictive factors for the responses found in univariate analysisoAll domains of QoL were significantly improved following treatmentMa SL.Lung Cancer,2008EGFR TKI敏感突变和生存敏感突变和生存中位生存期中位生存期:有敏感突变有敏感突变17.5月（月（10.9-24.0）野生型和非敏感突变病人的野生型和非敏感突变病人的13.9月（月（10.7-17.1）33oTKIs可能有放疗增敏作用。oTKIs与放疗联合在脑转移的治疗中是否优于TKIs单药May be？联合的方式？有待积累更多数据。