药物化学第二章 中枢神经系统药物.ppt

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1、第二章 中枢神经系统药物,第二章 中枢神经系统药物,中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。,学习要求,授课内容,学习小 结,重点难点,学习要求,掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精

2、神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。 了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。,重点难点,重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 ；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。 难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。,授课内容,第一节 镇静催眠药 第二节 抗癫痫药 第三节 抗精

3、神失常药 第四节 镇痛药 第五节 中枢兴奋药,第一节 镇静催眠药,精神药品依据对人体产生依赖性和危害人体健康的程度，分为第一类和第二类。 其目录由国务院药品监督管理部门会同国务院公安部门、国务院卫生主管部门制定、调整并公布。第一类精神药品的管理同麻醉药品管理，不能零售，只能在具有麻醉药品和第一类精神药品购用印鉴卡的医疗机构由具有处方权的执业医师处方使用，第二类精神药品可以由具有销售资格的药店凭执业医师出具的处方按规定计量销售，处方保存2年备查，,催眠药和镇静药,催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠， 在欧洲

4、和日本为3070万,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,镇静催眠药的分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类,重点药物的学习内容,1，结构 与命名,2，发现,3，合成,4，理化性质,5，作用 和 代谢,6，同类药物,7，构效关系,1，结构 与命名,一、巴比妥类,巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，只有5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才呈现活性。巴比妥类药物按其作用时间的不同可分为长时效、中时效、短时效和超短时效四种类型。,第一节 镇静催眠药,作用强弱和起效时间的快慢 理化性质即:解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相

5、关 作用时间 与药物的体内代谢难易相关,解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）,药物通常以分子形式透过生物膜 以离子的形式（和靶点作用）发生作用,解离常数 pKa:药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异. 弱酸类：,解离度的影响 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91,巴比妥酸无活性,巴比妥酸

6、和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,脂水分配系数与吸收,作用时间与药物的体内代谢难易相关: 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢长效 支链烷烃，易氧化

7、代谢中效 不饱和烷烃，极易氧化代谢短效,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥,巴比妥类药物的构效关系,1、5-位双取代才具活性 2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。,3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基惊厥。 4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效

8、快。,弱酸性,巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性。,巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。,水解性,巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水解速度加快。,水解速度与温度,水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效 不能预先配制 ，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解,与金属离子成盐反应,（1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与

9、硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。,（2）与铜吡啶试液作用 与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥显绿色。,与金属离子成盐反应,典型药物 ：苯巴比妥,化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮, 又名鲁米那。,性质,1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。 3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性。 4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入

10、过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。 6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。,定位氢 vs 添加氢,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一， 不是结构位置上的那一个,由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后,由定位号和H 置于环系之前,确定环上饱和元素位置， 可指示主要功能基,发现,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售,二、苯二氮 类,苯二氮 类药物是1,4-苯二氮杂 的衍生物。 在分子

11、的7位和5位苯环取代的邻位（C-2位）引入吸电子基，能显著增强活性。 在1,2位或4，5位并入杂环可增强活性。,第一节 镇静催眠药,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核，七元亚胺内酰胺环为活性必需结构。,发现-氯氮卓(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 From bench,Chlordiazepoxide的结构简化,氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,一般性质,1.为白色或类白色结晶性

12、粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有机溶剂。 2.具有二氮 环，多数显弱碱性，可溶于强酸。 3.二氮 环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解。,地西泮 Diazepam,安定 苯甲二氮卓,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,性质,1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。 4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。,理化性质,水解性,理化性质-水解性,酰胺 烯胺,可逆

13、性水解,在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出,构效关系,奥沙西泮（Oxazepam）,（去甲羟安定）,化学名：5-苯基-3-

14、羟基-7-氯-1,3二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓,Oxazepam的由来,奥沙西泮的水解,在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯胺 可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀，放置后颜色渐变暗。,Oxazepam的作用,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光 右旋体的作用 左旋体,唑仑,在1，2位或4，5位并入杂环，增加药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，生理活性较一般苯二氮杂卓类药物强，用药剂量小，得到的苯二氮杂卓类药物通用名词尾为唑仑。,艾司唑仑,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。,Triazol

15、am 结构特点,1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环， 增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性， 增强了药物生理活性,三唑仑 按一类麻醉药管理,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效。,三、其他类,除巴比妥类和苯二氮 镇静催眠药外，还有醛类、氨基甲酸酯类、具有酰胺结构的杂环化合物作为镇静催眠药。,三、其他类,案例2-1,某女患者，58岁，近1个月以来，入睡

16、困难，且夜间觉醒次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以缓解，这些症状以前从没有过。医生诊断为失眠，给予以下2种药品，睡前30分钟口服，每次各一片。 地西泮片：2mg10片； 阿普唑仑片：0.42mg10片 问题： 1、这两种处方药物分别是哪类药？具有哪些特点？ 2、该处方是否合理？,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药的作用,抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作,抗癫痫药物分类,化学结构 环内酰脲类 苯并二氮卓类

17、其它类,环内酰脲结构类,主要学习内容,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamazepine,一、乙内酰胺类： 苯妥英钠(Phenytoin Sodium),化学名：5,5-二苯基乙内酰脲钠盐 又名：大伦丁钠(Diantin Sodium),理化性质,1、性状： 白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。 2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保存。,3、水解性,水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,4、汞盐反应:,本品水溶液二氯化汞白色沉淀 NH3水中不溶

18、,(巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水),5、络合反应:,水溶液与吡啶/硫酸铜 蓝色,巴比妥类蓝紫色 硫喷妥钠绿色,临床作用,作用机制尚未明确: 抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关 能增加大脑中GABA（抑制神经递质）的含量，可能与其抗癫痫作用有关。 癫痫大发作和局限性发作的首选药 对小发作无效,二、二苯并氮杂卓类： 卡马西平(Carbamazepine),结构特点： 酰胺结构、 脲结构 本品由2个苯环与氮杂七元环骈合而成的的二苯并氮杂卓类化合物（三环）。 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系,卡马西平(Carbamazepine),化学名：5H-二苯并 b, f 氮杂卓-5-甲酰胺

19、 又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪,无特定名称的稠杂环的命名,绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂环并合在一起（也可以是一个碳环与一个杂环并合），并以此为基础进行命名。,1基本环与附加环的确定 稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定为基本环或母环；另一个为附加环或取代部分。命名时附加环名称在前，基本环名称在后，中间用“并”字相连。例如：,基本环的选择原则： （1） 碳环与杂环组成的稠杂环，选杂环为基本环。例如：,苯并呋喃 （呋喃为基本环）,苯并嘧啶 （嘧啶为基本环）,苯并喹啉 （喹啉为基本环）,（2） 由大小不同的两个杂环组成的稠杂环，以大环为基本环。例如：,吡咯并吡啶（吡啶为基本环）

20、呋喃并吡喃（吡喃为基本环）,（3） 大小相同的两个杂环组成的稠杂环，基本环按所含杂原子N、O、S顺序有限确定。例如：,噻吩并呋喃（呋喃为基本环） 噻吩并吡咯（吡咯为基本环）,（4） 两环大小相同，杂原子个数不同时，选杂原子多的为基本环；杂原子数目也相同时，选杂原子种类多的为基本环。例如：,吡啶并嘧啶（嘧啶为基本环） 吡唑并噁唑（噁唑为基本环）,（5）如果环大小、杂原子个数都相同时，以稠合前杂原子编号较低者为基本环。例如：,吡嗪并哒嗪（哒嗪为基本环） 咪唑并吡唑（吡唑为基本环）,2稠合边的表示方法,稠合边（即共用边）的位置是用附加环和基本环的位号来共同表示的。基本环按照原杂环的编号顺序，将环上各

21、边用英文字母a、b、c表示（1，2之间为a；2，3之间b）。附加环按原杂环的编号顺序，以阿拉伯数字标注各原子。当有选择时，应使稠合边的编号尽可能小。表示稠合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列顺序按英文字母顺序为准，相同时数字从小到大，相反时从大到小。例如：,吡啶并3,2-e嘧啶 吡嗪并2,3-c哒嗪,咪唑并4,5-d吡唑 咪唑并2,1-b噻唑,3周边编号,为了标示稠杂环上的取代基、官能团或氢原子的位置，需要对整个稠杂环的环系进行编号，称为周边编号或大环编号。其编号原则是： （1）尽可能使所含的杂原子编号最低，在保证编号最低的前提下，再考虑按O、S

22、、NH、N的顺序编号。例如：,（2）共用杂原子都要编号，共用碳原子一般不编号，如需要编号时，用前面相邻的位号加a、b表示。例如：,（3）在不违背前两条规则的前提下，编号时应使共用杂原子位号尽可能低，使所有氢原子的总位号尽可能小。例如：,4命名实例,4-羟基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶(别嘌醇) 9-甲基苯并h异喹啉,理化性质,1、性状: 白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型。 易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。,2、稳定性:,干燥和室温下稳定 片剂在潮湿中，药效降低至原来的1/3 ，原因可能是生成了本品的二水合物，表面硬化，溶解和吸收困难)。 长时间光照，固体表面变橙色，部分生成二聚体和

23、10,11-环氧化物（仍有活性），需避光保存。,3、鉴别反应,硝酸处理 加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,作用,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,相关药物,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好,丙戊酸钠 Sodium Valproate,2-丙基戊酸钠,作用,能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度 抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用， 广谱抗癫痫药 口服易吸收,第三节 抗精神失常药,抗精神失常药是用以治疗各种精神疾病的一类药物。根据药物

24、的主要适应证，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症药和抗焦虑药四类。,一、抗精神病药,抗精神病药对神经活动具有较强的选择性抑制，可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、妄想和幻觉等症状。抗精神病药主要治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药、强安定药。抗精神病药按化学结构可分为吩噻嗪类、丁酰苯类和其它类。,抗精神失常药分类,抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂症 抗焦虑药,奥地利精神病医生弗洛伊德,抗精神病药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过

25、镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物 能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,化学结构分类,1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其它类,一、吩噻嗪类:,三环不在同一个平面（蒽环在同一个平面）,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,冬眠灵,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐,复习指示氢,-10H-,发现,在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现 具 镇静作用 并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠

26、时间,发现,研究构效关系 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,精神病的治疗,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,理化性质,1、性状： 白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。 2、酸性： 水溶液显酸性反应。不能和碱性药物配伍适用。 3、稳定性 在空气中或日光中放置渐变红色(加抗氧剂) （还原性）。,还原性,苯并噻嗪母环，易氧化,注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部

27、分病人 用药后发生 严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等,鉴别反应,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 c, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,代谢过程,侧链去N-甲基 侧链的氧化,临床应用,多方面的药理作用，与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。 亦可抑制中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-羟色胺受体。安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 大剂量亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,副作用,口干、上腹部不适、乏力、嗜

28、睡、便秘。 避免阳光照射。,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，并噻嗪环,Chlorpromazine类的构效关系,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,丁酰苯类及苯酰胺类:,氟哌啶醇,舒必利,氟哌啶醇(Haloperidol):,化学名：1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮 用于治疗各种急、慢性精神分裂症及焦虑性神经官能症，也可止吐。

29、 有锥体外系副作用.,案例2-2,患者，男性，20岁，因“高处堕落伤伴双下肢疼痛、活动障碍，意思不清、二便失禁”收住入院，经脑外科会诊并结合CT，确定患者无颅内损伤，但患者夜间和上午烦躁不安、大声喊叫的精神症状较严重。由于患者吵闹厉害，主管医生连续9天使用了镇静催眠药“注射用苯巴比妥钠”，故患者一天内的大部分时间都处于昏睡状态。 问题： 1、作为药师，你认为医生用药是否正确？为什么？ 2、根据你的药学知识，你认为应该采取什么用药方案？,二、抗抑郁药,抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，常有强烈的自杀倾向，伴有自主神经或躯体性伴随症状。 抗抑郁药按作用机制可分为去甲肾上腺素再摄取抑制

30、剂（三环类抗抑郁药）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和其他类抗抑郁药。,第三节 抗精神失常药,二 抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症属精神病,表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,根据世界卫生组织（WHO）发表的世界卫生报告，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，抑郁症问题正成为一个严重问题。 但它给社会经济带来沉重负担的同时，也为医药企业酝酿着无限的商机,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗

31、抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 其它类,盐酸氯米帕明,本品加硝酸显深蓝色，用于鉴别 本品用于治疗内因性、心因性和神经症性等各种抑郁症,盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride,三环类（第一个） 抑制NE重摄取。 用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症、 小儿遗尿。,氟西汀,Fluoxetine 百忧解,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,第四节 镇痛药

32、,Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的 常见症状 “无痛人”,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,麻醉性镇痛药,“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑

33、制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 （混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用（牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 ） ,麻醉性镇痛药 解热镇痛药 作用机制: 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成 适应症: 中枢镇痛、 外周钝痛 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制,比较:解热镇痛药与镇痛药,来源分类,吗啡类镇痛药（天然） 合成镇痛药,一. 吗啡及其衍生物,阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。,阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含量最高(20%)，为主要

34、镇痛成分。 吗啡在1804年提前得到纯品，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完全全合成， 1968年完成绝对构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作用机制。,盐酸吗啡 (Morphine Hydrochloride),化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6-醇 盐酸盐三水合物,发展-Timeline,C18H22NO3,Morphine的结构特点:,五环并合, 含部分氢化的菲环（A、B、C环）, 哌啶环（D），呋喃环（E），有固定的编号. 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。 天然Morphine为左旋体， Morph

35、ine右旋体无镇痛作用。 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式, 4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式,理化性质,1、性状: Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。,2、酸碱性,Morphine为两性化合物: 酚羟基(酸性) 叔胺基(碱性) 药用盐酸盐,3、还原性:,Morphine及Morphine Hydrochloride光照下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存。,吗啡,伪吗啡,N-氧化吗啡,4、稳定性,Morphine Hydrochlori

36、de的水溶液在酸性下稳定，中性和碱性下易被氧化。 配制注射剂应注意:最适pH 35, 充入N2 ,加抗氧剂。,5、脱水重排：,Morphine 在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡(Apomorphine):,阿扑吗啡,邻醌化合物 （红色）,阿扑吗啡 （Apomorphine),多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。,阿朴吗啡的性质,具 邻苯二酚结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌 呈红色,6、颜色鉴别反应,Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反应: 与中性FeCl3试液反应蓝色 与甲醛硫酸试液反应蓝紫色 (Marquis反应) 与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色

37、(Frohde反应),临床用途,Morphine作用于阿片受体 产生镇痛、镇咳、镇静的作用及抑制肠蠕动的作用. 主要用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。 副作用: 成瘾性、呼吸抑制、耐药性、便秘。,结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,结构改造药物,可待因,海洛因,氢可酮,结构改造药物,二氢埃托啡,丁丙诺啡,蒂巴因,二、 合成镇痛药:,结构类型: * 开链氨基酮类: 美沙酮 * 苯基哌啶类: 哌替啶 芬太尼 安那度尔 * 苯吗喃类: 喷他佐辛 * 吗啡烃类: 左啡诺 * 其他类: 奈福泮,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin） 1-甲基-4-苯基

38、-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,（一）苯基哌啶类:盐酸哌替啶,结构特点,相当于Morphine A、D环类似物,发现,先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床,理化性质,常温下在空气中稳定 易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄,理化性质,酸碱性 水溶液 pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 黄色或淡黄色固体，mp. 3031,理化性质,水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,临床作用,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,哌替啶作用特

39、点,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较Morphine好,Methadone hydrochloride 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,开链氨基酮类: 美沙酮,化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐药用外消旋体 (左旋体活性右旋体),理化性质,1、性状： 无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭，味苦。易溶于醇和氯仿，溶于水，不溶于醚和甘油。,2、稳定性： Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化: 溶液变成棕色， pH改变,，旋光率降低。,Methadone的有机溶液在30贮存时，形成

40、 Methadone的N-氧化物。,羰基位阻大，因而化学活性显著降低，不能生成缩脲或腙；也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。,3、叔胺基团（生物碱）的反应（鉴别）,本品水溶液苦味酸 沉淀 本品水溶液甲基橙 沉淀（1：1），加入过量的NaOH液，析出游离的碱，可以测定其mp,黄色,临床用途,Methadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与Morphine 的哌啶环相似的构象。 为阿片受体激动剂 镇痛 吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛， 镇咳。 成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安全度小，很少用于疼痛。 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。,美沙酮

41、替代疗法,实际上是一种替代和递减法的综合脱毒治疗方法，在国外使用较普遍。即在戒毒者进行脱毒治疗、消除戒断症状后，定期给戒毒者以限量的美沙酮进行维持，防止和减轻戒毒者产生对毒品的强烈觅求。美沙酮维持疗法是一种“以小毒攻大毒”的保守疗法。优点是戒毒者的戒断症状平缓，不痛苦。,大城市开展此项治疗,具体限制性的条件有：强制戒毒次以上或劳教戒毒次戒不掉的；年龄在周岁以上；北京市户口且有固定住所或来京半年以上有固定住所的外地流动吸毒者；具有完全民事行为能力的。如果经服药前体检，证实已感染艾滋病病毒的吸毒者，也可获得免费美沙酮替代治疗。 口服一次能维持24小时。目前唯一有效的方法。,同类药物(开链),盐酸右

42、丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,苯吗喃类,苯吗喃类三环（ABD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药,作用,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,其它苯吗喃类药物,非那罗辛,氟镇痛新,三、构效关系,镇痛药的结构特征,分子中具有一个平坦的芳环结构 有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面 含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,吗啡及其类似物的结构特征,设想中的吗啡受体的模

43、式图象: 三点结合受体图象,阴离子结合部位,X,与芳香环相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,电荷中心,最初三点结合受体结合模型:,一个平坦的结构，可以与药物的苯环通过范德华力连接 一个阴离子部位，能与药物的正电中心以静电结合 一个方向合适的空穴，与哌啶环相适应,三点结合受体图象四点结合、五点结合. 激动剂拮抗剂:,阿片受体,自七十年代初，证实脑内存在阿片受体 阿片受体 、 四种，各自有亚型。产生各自的兴奋效应。 吗啡激动、三种受体,内源性镇痛物质的发现,阿片受体的发现，提示脑内可能存在着内源性镇痛物质 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体

44、结合后产生吗啡样作用 现已发现与吗啡相似的肽类物质有20多种，统称为内啡肽。,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,1.寻找专属性的受体激动,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受

45、体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,第五节 中枢兴奋药,中枢兴奋药是能提高中枢神经功能的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。根据其作用的选择性和用途，中枢兴奋药可分为：大脑皮层兴奋药，又称精神兴奋药，如咖啡因等；延髓兴奋药，如尼可刹米等；促进大脑功能恢复的药物，如甲氯芬酯等。 中枢兴奋药按照来源及化学结构可分为黄嘌呤类、酰胺类及其他类。,一、黄嘌呤类,黄嘌呤类生物碱主要是黄嘌呤的N-甲基衍生物，如咖啡因、茶碱、可可碱等，多存在于植物中 ，现采用化学合成法生产。,第五节 中枢兴奋药,典型药物 ：咖啡因,化学名为1

46、，3，7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物，又名为咖啡碱。,一、黄嘌呤类,性质,1.为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶，无臭，味苦；有风化性。 2.碱性极弱，为了增加咖啡因在水中的溶解度，制成注射液使用，可用有机酸的碱金属盐与其形成复盐。 3.具有酰脲结构，碱性条件下加热，可分解为咖啡啶。 4.黄嘌呤类生物碱，具有紫脲酸铵反应。 5.饱和水溶液加碘试液，不生成沉淀，再加稀盐酸即生成红棕色沉淀，并能在稍过量的氢氧化钠试液中溶解。,典型药物 ：咖啡因,安钠咖注射液,典型药物 ：咖啡因,咖啡因碱性下加热分解,典型药物 ：咖啡因,二、酰胺类,第五节 中枢兴奋药,茴拉西坦,尼可刹米,吡拉西坦,吡拉西坦,二、酰胺类,三、其他类,第五节 中枢兴奋药,盐酸甲氯芬酯,三、其他类,学习小结,学习小结,学习小结,学习小结,学习小结,学习小结,谢谢观看,