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1、RAS阻断剂治疗高血压优势及存在的问题,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜,RAS阻断剂治疗高血压优势,强效降压 全面保护,43项临床研究荟萃分析： ARB单药降压疗效类似,Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426,血压与基线的变化 (mm Hg),科素亚方案 (n=121),卡维地洛方案 (n=114),氨氯地平方案 (n=114),依那普利方案 (n=114),Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）,ARB降压疗效与CCB、ACEI和阻滞剂相当,SBP D
2、BP SBP DBP SBP DBP SBP DBP,SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP,最初处方氯沙坦的患者第1年和第4年持续服用的比例最高,46.5%,40.7%,34.7%,16.4%,氯沙坦,ACEI,钙拮抗剂,受体 阻滞剂,利尿剂,持续服用最初处方药物的患者比例(%),P = nS,50.9%,P 0.01,Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-2010,ARB强效降压：依从性优于其它类药物,0.0%,20.0%,40.0%,60.0%,80.0%,第1年 第4年,肾小球滤过率（GFR） 蛋白尿 醛
3、固酮释放 肾小球硬化,Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Bee
4、rs MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188,A II AT1 受体,动脉粥样硬化* 血管收缩 血管肥大 内皮功能紊乱,左心室肥大（LVH） 纤维化 重塑 凋亡,卒中,死亡,*临床前
5、期资料,高血压,心衰 心梗（MI）,肾衰,血管紧张素II的病理生理作用 主要通过AT1受体介导,2007 ESH/ESC 高血压指南- ARB的适用范围增加至8种,ARB适用范围增加至8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,系统RAS作用 血流动力学，应付急性状态为主 局部RAS作用 慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑,RAS作用由两部分组成,心衰时心脏产生血管紧张素II水平 随心功能减退严重程度而上升,Circulation Research 11, 964 2001,血管紧张素原基因转染到心脏 可导致严重病变,Mazzola
6、i et al Hypertension April 2000,Hypertension. 2005;46:426-432,Europace (2004) 5, S5eS19,众多临床试验证实阻断RAS(ACEI ARB) 可减少房颤发生，而CCB无此作用,AngII 可能导致AF发作或复发的机制,Nature 415;219,2002,Direct stimulation of sympathetic N in the heart,AngII作用远超过单纯对血流动力学的作用,蛋白尿,诱导反应性氧种族,诱导化学因子,肾小球、小管 细胞生长,损伤样4 受体上调,肾小管转运体,增加小管HDL和白蛋
7、白摄入,代谢作用,抑制NO合成,细胞凋亡,肾小球血流动力学,血管紧张素II,刺激细胞外基质合成 抑制细胞外基质转化,LVMI与基线的变化g/M2,氯沙坦方案,(n=121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0.001, + P0.01,与基线相比,*,ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比,房颤复发比例 %,随着药物剂量增加ARB组 房颤复发比例显著降低,5mg 50mg 10mg 100mg
8、 15mg 150mg,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,抑制RAS系统可改善糖代谢！ 作用机制？ 改善胰岛素抵抗？ 促进胰岛素分泌？,RAS与胰岛素抵抗,RAS和胰岛素信号传导路径的交互作用 AngII抑制胰岛素PI3激酶途径的代谢作用,促进 MAP激酶途径的增殖效应 胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、AngII、AT1受体表达从而激活RAS 局部RAS过度兴奋 胰腺：结构重塑、氧化应激 脂肪：调控前脂肪细胞的分化,胰岛素抵抗,AngII引起胰岛素抵抗,AngII抑制前脂肪细胞分化 引起胰岛素抵抗,Sharm
9、a, et al. Hypertension. 2002;40:609-611.,ARB改善胰岛素抵抗可能机制,改善周围循环 提高血钾水平有利胰腺素作用 改善胰岛素受体结合后信号传递 抑制脂肪组织中RAS有利於脂肪细胞正常代谢 保护胰岛细胞功能,ARB增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔 LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者,治疗3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组 最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05 胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01,氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当 氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性,Michael, et al. J Hy
10、pertens, 2005; 23: 891-898,最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）,ARB改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平 2型糖尿病肾病患者,治疗3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg 空腹血糖(mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01 AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01 AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0.01 胰岛素敏感指数（%） 0.7 -0.01 0.02,Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7,
11、氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,8,氯沙坦 厄贝沙坦,周,700,600,500,400,300,200,0,基线,4,n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者,血清尿酸(mol/L),P0.001,P0.001,LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),ARB预防动脉粥样硬化,对照组,氯沙坦,冠状动脉内膜,* p 0.01,L
12、AD,LCX,0.000,0.025,0.050,0.075,*,*,mm2,Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593,LIFE研究证实ARB 更有效降低高血压患者白蛋白尿,*Wilcoxon 队列均 p0.001,事件 (年),相比于基线的中位数变化 (mg/mmol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,1,2,3,4,5,阿替洛尔,科素亚,LIFE研究：ARB降压以外的益处,氯沙坦治疗组与阿替洛
13、尔治疗组，在相似的降压疗效下 进一步降低心血管复合事件危险达13% 进一步降低脑卒中危险达25% 进一步逆转左室肥厚 进一步降低新发房颤达33% 进一步改善 IMT 进一步降低白蛋白尿 进一步降低新发糖尿病危险25%,Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003,RAS阻断剂治疗高血压存在的问题,单药治疗达标率低 单药只使40%甚至更少的病人血压达标 单药只干预一种升压机制,ARBs降压疗效的荟萃分析 43项研究，11281例,DBP(mmHg) 降压有效率(%),单药低剂量 8.2-8.9 50,单药高剂量 9.5-10.4 55,低剂量+HCTZ
14、9.9-13.6 70,Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418,ARB与HCTZ联合治疗明显增强降压作用,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,ARB固定复方制剂比ARB单药能更有效地控制血压,缬沙坦80mg治疗4周后, 以海捷亚替换治疗4周。,-4.9,-8.6,-13.2,-16.7,-25,-20,-15,-10,-5,0,SiDBP,SiSBP,SiDBP,SiSBP,血压降低（mmHg）,缬沙坦80mg （治疗4周）,海捷亚 （替换治疗4周）,* P 0.001,Watanabe LA,
15、et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64,MERIT-HF, AHA nov 98,32,对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（SiDBP 90 mmHg）高达72！,强效降压：ARB固定复方制剂在ARB单药基础显著提高达标率,Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64,MERIT-HF, AHA nov 98,33,高血压治疗中改变方案原因,50,50,40,40,30,30,20,20,10,10,0,0,血压 控制不佳,不良事件,患者 不满意,依从性差,费用高
16、,50,50,40,40,30,30,20,20,10,10,0,0,（）,n=1603例,48.4%,30.1%,20.0%,16.8%,4.9%,（德国）,MERIT-HF, AHA nov 98,34,Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan + HCTZ (HEAALTH),MERIT-HF, AHA nov 98,35,HEAALTH study,Primary objective: Measure the percentage of patients who reach BP goal* afte
17、r 8 weeks of treatment (titration up to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg) in those who were sub optimally treated with Mono therapies (ARB or ACE),*BP Goal: Trough sitting DBP 90 mmHg (non-diabetics) 80 mmHg (diabetics),Data on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,36,HEAALTH,Secondary objectives: Measure mean c
18、hanges from baseline to endpoint in SiDBP and SiSBP Responder rate (i.e. % of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP),3. Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks,4. Estimate safety profile and tolerability,Data on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,37,HEAALTH,Te
19、rtiary objectives: Estimate losartan/HCTZ efficacy in patient subgroups Diabetics ECG-LVH Obesity,BP goal Responder rate,Measure mean change in microalbuminuria,Measure mean change in Framingham stroke risk score,Data on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,38,HEAALTH,Week -1,Week 0,Week 4,Week 8,Week 12,
20、Losartan 50 mg /HCTZ 12.5 mg,Losartan 100 mg /HCTZ 12.5 mg,Losartan 100 mg /HCTZ 25 mg,Data on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,39,HEAALTH Results (primary variable),Adapted from Data on File, MSD,Full set analysis population,MERIT-HF, AHA nov 98,40,HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolle
21、d on ARB or ACE-I,Adapted from Data on File, MSD,Full set analysis population,MERIT-HF, AHA nov 98,41,HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I,Refs: 1. Data on File, MSD; 2. Kim KS, et al. Paper presented at: 6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension; November 20
22、07; Beijing, China ; APCH2007-01-015.,Full set analysis population,MERIT-HF, AHA nov 98,42,HEAALTH Framingham Stroke Risk,Adapted from Data on File, MSD,Full set analysis population,MERIT-HF, AHA nov 98,43,HEAALTH Subpopulation analysis,*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics),D
23、ata on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,44,HEAALTH Subpopulation analysis,*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics),Data on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,45,HEAALTH Microalbuminuria,Data on File, MSD,MERIT-HF, AHA nov 98,46,Conclusions,Asian patients who were not controlled on ACE
24、-I or ARB monotherapy were better controlled on losartan/HCTZ combination 73.5% reached BP target after 8 weeks of treatment Mean BP reduction from baseline: 16.68/12.14mmHg High compliance rate (98.7%) Well-tolerated Losartan/HCTZ combination also associated with Framingham Stroke Risk Microalbuminuria Effective in patients with diabetes, LVH, obesity,MERIT-HF, AHA nov 98,47,总结,RAS阻断治疗高血压的优势在于确证的降压作用和全面的靶器官保护。 推广ARB固定复方制剂能体现高血压治疗强化、优化、简化的趋势，能更好地提高血压控制率，其优势体现在降压疗效、副反应小、依从性高多个方面。其中以海捷亚为代表的ARB小量HCTZ制剂尤其值得推荐。,MERIT-HF, AHA nov 98,48,谢 谢！,