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1、,从平稳性与安全性 选择高品质降压药物 -长效CCB的优势,徐安定,脑科学研究所 附属第一医院神经内科,脑卒中死亡率与血压,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,脑卒中死亡率 (绝对危险度和95%CI),70 80 90 100 110,120 140 160 180,舒张压,收缩压,脑卒中死亡率 (绝对危险度和95%CI),危险年龄 （岁）,8089,7079,6069,5059,危险年龄 （岁）,8089,7079,6069,5059,舒张压水平(mmHg),收缩压水平 (mmHg),Lewington S, et al
2、. Lancet 2002;360:190313.,卒中患者需要降压达标,对于伴有脑血管疾病的高血压患者，在降压达标的同时还应兼顾- 平稳与安全,平稳性与安全性,降压药物需要长期甚至终身服用，因此其平稳性和安全性对于患者来讲至关重要，是体现降压药物品质之高低的两个重要指标。 平稳性可以减少药物的不良反应和心血管病事件，安全性则是选择药物的基本要素。 降压药物能否平稳降压以及是否安全，取决于药物的理化特性和制剂工艺，还必须有循证医学的证据。,评价药物平稳性的指标通常有,药物的谷峰比（TP比率） 药物的平滑指数（SI） 晨峰控制能力,T/P比率：FDA评价降压 药物疗效持久的金指标,FDA抗高血压
3、药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比率不应小于50%-66% T/P比率越接近1越理想 T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率,Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,T/P比率计算方法,Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9,一些常用降压药物的TP比值,J Hypertens Suppl. 1994 Ju
4、l;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA对T/P比 的最低要求,Parat et al, J Hypertension 1998, BP (mmHg), H / SD = 3.7, H =8.6,SD = 2.3,h 均值,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index, S
5、I) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。,平滑指数（SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标 SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳,一些常用降压药物的SI,硝苯地平控释片1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). Chinese Journal of Meddicinal
6、 Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476.,血压晨峰:与卒中,心梗事件显著相关,血压晨峰,6:00,0:00,12:00,18:00,时间,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,脑血管事件/2小时,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心梗发生例/小时,卒中事件 (n=1,
7、167),心梗事件 (n=2,999),i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平,Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.,各种剂型对平稳性和安全性的影响,长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。不良反应较普通制剂略少。 控释制剂能够真正做到平稳降压，且长期
8、使用体内无蓄积，减少了不良反应。,不同制剂多次给药的药-时曲线示意图,降压药物的安全性,在六大类降压药中哪类药物的安全性最佳？ 药物联合是否可以降低不良反应？ 同类药物的安全性是否有差异？,CCB的耐受性最好,2007年ESC指南 CCB无强制禁忌症,2007欧洲指南：CCB推荐适应症,钙拮抗剂（二氢吡啶类） LVH 颈动脉/冠状动脉粥样硬化 卒中 心绞痛 外周血管疾病 单纯收缩期高血压（老年人） 代谢综合征 妊娠高血压 黑人高血压 注：黄色字体为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应症,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Bac
9、ker, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,ACTION试验：证实了CCB的安全性，推翻了对CCB的质疑,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,危险人数 硝苯地平控释片组 对照组,拜新同治疗冠心病的 安全性和有效性得以证实,硝苯地平控释片的安全性与安慰剂相当,INSIGHT试验：与CCB相比， 利尿剂显著增加代谢相关不良反应,Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356
10、: 36672,ASCOT-BPLA：不良反应 CCB明显低于阻断剂,Lancet 2005; 366: 895906,JIKEI-Heart：ARB与其它药物的安全性相当吗？,Lancet 2007; 369: 143139,对照组：非ARB降压药物,ACEI与ARB的不良反应,ACEI组咳嗽、血管性水肿出现更多 ARB组低血压出现更多 联合用药组：低血压、晕厥、腹泻、肾损伤出现更多,Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.,FEVER研究： CCB+利尿剂 vs 安慰剂+利尿剂， 不良反应率基本相当,除面部潮红与踝部水中外，CCB组其
11、它不良反应与安慰剂组无统计学差异。 注：非洛地平组（非洛地平+小剂量利尿剂）； 安慰剂组（安慰剂+小剂量利尿剂）,Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 12,NICE-combi研究： CCB+ARB vs ARB加量，不良反应显著减少,Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 2,NORDIL研究： CCB与利尿剂+阻断剂的不良反应率相当,*p0001. p=0006.,The Lancet. Vol 356 . July 29, 2000,不同CCB之间的安全性也是有差别的,硝苯地平控释片,非洛地平,6.6%,
12、13.6%,0.9%,5.5%,0%,4%,8%,12%,16%,水肿,头痛,心悸/心动过速,6.6%,13.6%,Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, et al. J Clin Hypertens. 2003;5:249253.,LEAD研究,硝苯地平控释片水肿发生率低于氨氯地平,Messerli FH, Oparil S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-1187,总 结,卒中患者在降压达标的同时应兼顾安全性与平稳性 平稳的降压药物应具有高的TP比值、SI、和较好的晨峰血压控制能力 CCB的安全性在各类降压药物中最优，亦可做为联合用药的基础,