女性冠心病抗血小板治疗思考.ppt

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1、女性冠心病抗血小板治疗思考,广东省人民医院 余丹青,目 录,女性心血管疾病发病和危害 抗血小板药物防治心血管疾病的机理 循证证据及指南 安全性,Cumulative probability of death or MI in patients with confirmed coronary disease and stable angina according to gender,Daly, C et al. Circulatio 2006; 113:490-498,女性冠心病特点,女性冠心病患者临床症状多不典型 辅助检查不敏感，缺乏特异性的客观检查方法，导致诊断延迟 解剖学上女性的血管更加细

2、小 早期的研究资料显示，手术死亡率女性高于男性。,传统危险因素中，糖尿病患者患冠心病的风险较男性大45倍；吸烟糖尿病对女性的影响比男性更大。 高密度脂蛋白与冠心病的关系在女性更显著。高甘油三酯、低高密度脂蛋白对女性影响较大。,女性CVD用药特点,药物的代谢动力学方面存在性别差异。 女性患者血小板对刺激的反应性较强，而且活化状态的血小板表面的糖蛋白IIb/IIIa受体的数量比男性增加50-80%。,目 录,女性心血管疾病发病和危害 抗血小板药物防治心血管疾病的机理 循证证据及指南 安全性,血栓形成和抗栓药物,血 小 板 激 活 通 道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血

3、小板,Herbert. Exp Opin Invest Drugs 1994;3:449-455.,不同种类抗血小板聚集药的作用机理,抑制作用,促进作用,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,ADP受体,IIb/IIIa受体,目 录,女性心血管疾病发病和危害 抗血小板药物防治心血管疾病的机理 循证证据及指南

4、 安全性,上医医未病之病重在预防,一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施,美国哈佛大学的一项研究显示，改善高危因素：,卒中全球发生率,缺血性心脏病全球发生率,85%,75%,Majid ezzati. Lancet; 2003.,一级预防试验,英国男性医生试验BMD,高血压最佳治疗研究HOT,美国内科医师健康研究PHS,一级预防方案PPP,血栓预防试验TPT,女性健康研究WHS,糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS,1989,1992,1988,1998,1998,2001,2005,总死亡率下降10%,心血管事件下降15%，心梗下降36%,首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%，DM者

5、首次心梗下降61%,心血管死亡下降44%，心血管事件降低23%,IHD发病率降低20%,首次脑梗死下降24%，老年女性MI/IS均显著降低,心梗发生率降低28%,一级预防荟萃分析,6,3,0,-3,-6,-9,-12,-15,1(0-2),3(1-4),3(2-4),1%,导致/避免的事件数,冠心病事件,出血性卒中,消化道出血,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验,阿司匹林 75-500mg/d,基线5年冠心病风险,1(0-2),3(1-4),8(4-12),3%,1(0-2),3(1-4),14(

6、6-20),5%,X,女性健康研究 Womens Health Study,39876名 健康女性 10年冠心病风险2.5%,阿司匹林组： n=19934; 100mg/次, 1次/隔日,随机化分组,0 随访期 10年,N Engl J Med 2005, 352:1295,安慰剂组：n=19942; 1次/隔日,美国国立卫生研究所（NIH）发起39876名美国健康女性医务工作者阿司匹林100mg/隔日随访时间10年,研究设计,缺血性卒中危险 24% (p=0.009),随访时间 (年),缺血性卒中的累计发生率,0,0,2,4,6,8,10,0.03,0.02,0.01,随访时间 (年),主要

7、心血管事件的累计发生率,心肌梗死或心血管死亡危险 9% (p=0.13),N Engl J Med 2005, 352:1295,阿司匹林降低健康女性首次心肌梗死和卒中危险 Womens Health Study,阿司匹林使老年女性双重获益 Womens Health Study,*年龄65岁的健康女性 N Engl J Med 2005, 352:1295,首次心脑血管事件危险降低 26% (p=0.008),心肌梗死危险降低 34% (p=0.04),缺血性卒中危险降低 30% (p=0.05),45岁以上健康女性高血压人群获益,患者 卒中 脑梗死 RR(95%CI) P RR(95%CI

8、) P 高血压 是 0.76(0.59-0.98) 0.04 0.73(0.56-0.96) 0.02 否 0.88(0.68-1.13) 0.31 0.78(0.58-1.05) 0.10 血压(mmHg) 140/90 0.73(0.54-0.98) 0.04 0.7(0.51-0.96) 0.03,N Engl J Med 2005, 352:1295-1304,N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs,女性健康研究,WHS 阿司匹林降低健康人群心脑血管事件危险,阿司匹林可使健康女性 首次缺血性卒中危险降低24% 阿司匹林可使健康老年女性双重受益 首次

9、心肌梗死发生危险降低34 首次缺血性卒中危险降低30% 小剂量阿司匹林的出血性卒中 及胃肠道不良事件发生率与安慰剂无差异,结论:,Arch Intern Med. 2007;167:562-572,逾12万名健康注册女护士参与 服用小剂量阿司匹林 24年 随访时间已达31年 研究仍在继续 2007年发表阿司匹林中期研究结果,Arch Intern Med. 2007;167:562-572,长期使用，持续获益,利于阿司匹林 利于安慰剂,RR（95CI） 危险降低 全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25 心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38 冠心病死亡 0.62 (0.5

10、1-0.75) 38 卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38,前瞻性观察24年显示: 阿司匹林长期使用，持续获益,0 0.5 1,Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，562,79439例3055岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年,AHA/ASA一级预防指南,10年冠心病风险 10的人群推荐使用小剂量阿司匹林 （AHA2002）,10年心血管疾病风险 6的人群推荐使用小剂量阿司匹林 （USPTF2002）,具有心脑血管事件中、高危风险患者（10年心脑

11、血管事件 风险6%10%），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防 心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（I A） （AHA2006）,简易评估法,美国卒中协会2006指南,根据WHS试验结果，ASA2006年5月指南增加 阿司匹林在脑梗死一级预防中的推荐 对于获益大于风险的女性使用阿司匹林 一级预防脑梗死首次发作,女性心血管疾病预防指南（2007更新版）,若无禁忌证，应接受阿司匹林(75-325mg/日)治疗（IA）。 若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷替代（IB）。,Circulation.2007,115:1481-1501,高危患者,女性心血管疾病预防指南（2007更新版）,年龄6

12、5岁的女性，如血压控制满意可给与阿司匹林81mg/日、或100mg隔日一次（IIaB）。 年龄65岁的女性估计服用阿司匹林预防脑卒中的获益可能超过由此所致的不良反应时，考虑服用上述剂量的阿司匹林（IIbB）。,Circulation.2007,115:1481-1501,何谓高危女性患者,Framingham 整体危险(10 年绝对CHD危险)20% 明确的CHD 脑血管疾病 外周动脉疾病 腹主动脉瘤 糖尿病 慢性肾脏疾病,10年缺血性心血管病风险10的人群 或合并下述三项及以上危险因素者： 血脂紊乱、吸烟、肥胖、50岁、 早发心血管疾病家族史（男55岁、女65岁),建议下列髙危人群应用阿司匹

13、林（75100mg/d）进行一级预防,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005 中国专家共识,阿司匹林在动脉硬化性心血管 疾病中的临床应用 中国专家共识,二级预防：ATC荟萃分析,287项研究荟萃分析 135,000例抗血小板治疗与安慰剂比较 77,000例 不同抗血小板治疗方案的比较 2/3抗血小板药物为阿司匹林,BMJ2002;324:7186,ATC荟萃分析 阿司匹林二级预防疗效毋庸质疑*,36 38 36 9 22,每1000例患者受益,平均治疗时间（月）,27 1 29 0.7 22,P值,0.001 0.001 0.001 0.009 0.001,校正后的血管事件发生率

14、,阿司匹林,安慰剂,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,二级预防：阿司匹林疗效毋庸置疑,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,ATC荟萃分析287项随机临床对照研究,超过200000研究人群,*无论是否具有糖尿病,阿司匹林长期使用最佳剂量100mg,小剂量阿司匹林（75-150mg/d）可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防,ATC 荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应,Antithrombotic Trialists C

15、ollaboration. BMJ 2002;324:71-86,P0.0001,全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2006年AHA/ACC二级预防指南,动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症， 无限期使用阿司匹林75-162mg/d（I级推荐，A级证据）,已经完成的氯吡格雷(波立维)临床研究,CAPRIE n=19185 心梗，卒中，症状性 PAD,CREDO n=2116 PCI,CURE n=12562 UA, NQMI,CLASSICS n=1020

16、PCI,CLARITY n=2200 心梗行溶栓治疗的病人PCI,WATCH n=2200 心梗行溶栓治疗病人,COMMIT n=40000 急性心梗的病人,CHARISMA n=16000 预防ACS,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502 3. Bertrand ME et al. Circulation 2000; 102: 624629 4. Steinhubl SR et al. JA

17、MA 2002; 288: 24112420,2006年ESC稳定性冠心病指南,稳定性冠心病患者如无禁忌证应长期 使用 阿司匹林(IA)； 如不能服用阿司匹林(如过敏)，氯吡格 雷是可选择的治疗方法(IB)。,氯吡格雷循证医学证据有力推进指南的发展 未行PCI的急性冠脉综合征,1. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:13661374. 2. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002;23;1809-1840. 3. Antman et al. 2004. ACC/AHA Practice Guidelines

18、. ACC - www.acc.org, AHA - www.americanheart.org 4. Antman et al. JACC Vol. 44, No. 3, 2004. Management of Patients With STEMI: Executive Summary August 4, 2004:671719,目 录,女性心血管疾病发病和危害 抗血小板药物防治心血管疾病的机理 循证证据及指南 安全性,荟萃分析显示： 小剂量阿司匹林安全性最好,60 50 40 30 20 10 0,ASA 100mg 13337,ASA 100- 325mg 43489,ASA 325m

19、g 1409,双嘧达莫 3304,氯吡格雷 18574,IV GP IIb/IIIa 22501,口服 GP IIb/IIIa 20529,Victor L et al. Am J Hematol. 2004, 75: 4047,.,患者数,共纳入51个随机临床试验， 338191例患者,出血事件发生率,阿斯匹林在男性和女性心血管事件一级预防中的应用随机对照试验性别特异性汇总分析,美国医学会杂志中文版2006年10月第25卷第5期275-281,阿斯匹林对大出血的作用,美国医学会杂志中文版2006年10月第25卷第5期275-281,氯吡格雷有效性和安全性性别差异荟萃分析,结 论,女性应用抗血

20、小板药物更易发生出血：氯吡格雷使女性严重出血的危险增加43%，而男性仅增加21%。,Abstracts of the 80th Annual Scientific Sessions of the American Heart Association (AHA), Orlando, Florida, USA, 3-7 November 2007, Abstr. 2220,女性抗血小板药物抵抗,“阿司匹林抵抗”者及半反应者比阿司匹林敏感者的年龄大，且女性患者更易发生。 与双重药物敏感者相比，双重药物抵抗者中女性较多(67.7% VS 26.9%)。 美国休斯顿Methodist DeBakey心脏中心,抗血小板药物抵抗的可能原因,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,总 结,CVD是当今威胁女性生命和健康的主要疾病，应重视一、二级预防 阿司匹林仍是防治女性高危患者心脑血管疾病的基石 女性患者抗血小板治疗更应重视出血风险 期待更多专为女性患者设计的临床试验，以获得可靠的证据指导临床上合理用药。,Thanks for your attention!,