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1、来适可 糖尿病患者调脂 治疗的理想选择,2,糖尿病血脂代谢异常的特点 他汀类药物循证医学证据汇总 来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据 来适可卓越的安全性,要点,3,糖尿病-危害人类健康的疾病,糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病, 其中90%以上为 T2DM 据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。到2004年这一数字将达到2.4亿，并以每年10% 的速度增长。 中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Association,
2、 March 2002,4,Adapted from National Diabetes data group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group 2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468,糖尿病患者中约有65死于心血管疾病,40%,15%,13%,13%,10%,4%,5%,5,NCEP ATP- 明确提出,糖尿病视为CHD等危症 糖尿病属于“第一类危险因子”
3、糖尿病患者10年内患CHD的概率 20%,6,糖尿病的综合治疗,降糖,调脂,降压,7,糖尿病致动脉粥样硬化性的特点,糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂代谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和， 显著增加CHD危险： 低 HDL C LDL-C的绝对水平没有显著的增高，然而，LDL颗粒的结构被修饰了小而致密的LDL更具致动脉粥样硬化性 高甘油三酯,Slide Source- Adapted form LipidsOnline www.lipidsonline.org,2型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是HDL-C降低, 而非LDL-C的升高,8,糖尿病患者HDL的
4、变化,Framminghan研究表明:糖尿病患者HDL降低是非糖尿病的两倍以上 在HDL亚组中，大而低密的HDL2对心脏的保护作用要强于小而密的HDL3。在糖尿病时伴随着HDL亚组的变化即HDL2明显减少,9,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略. 小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,糖尿病,LDL 颗粒,LDL-C 水平正常, 但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL 颗粒数目 apoB 浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Li
5、pidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,10,因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对 “致动脉粥样硬化血脂谱”,高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）降低 小而密LDLC比例增高 甘油三酯升高（TG）,11,糖尿病患者的特点,已经存在微血管和大血管的病变 有肾脏功能的损害/异常 治疗以联合用药为主,12,理想的调脂药物,全面干预糖尿病患者的血脂谱 升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 有效降低心血
6、管事件 安全： 极少发生药物间相互作用 肌酶升高及肌肉症状发生率低,13,循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者 的有效性和安全性,14,Resource: Ballantyne C et al. Clin Ther 2001; 23: 177192 Ballantyne et al. 2001,来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效,氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀20mg治疗对2型糖尿病和血清HDL低水平患者代谢性的影响：4个月的前瞻性、开放标签、随机、盲法终点 （PROBE）试验,Bevilaqua Maruizio et al. Current Therapeutic Research
7、Vol 65, N 4 July / August 2004.,Metabolic Effects of Fluvastatin Extended Release 80mg and Atovastatin 20mg in Patients with High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: A 4-Month, Prospective, Open-Label, Randomized, Blinded-End Point (Probe) Trial,16,试验设计: 患者和方法,饮食导入,4 周,阿托伐他汀20mg,氟伐他汀 80mg,12 周,P
8、ROBE 设计: 盲法终点分析,17,血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗3个月后的变化,与基线相比p 0.01 # 与阿托伐他汀相比p 0.01 *与基线相比p 0.05 versus baseline.,18,来适可 80mg与阿托伐他汀20mg 相比在降低LDL-C水平无差异,(n= 50),(n= 50),p 0.01,19,来适可 80mg比阿托伐他汀20mg 显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,氟伐他汀80 mg (n= 50),阿托伐他汀 20 mg (n= 50),与阿托伐他汀相比，p0.01,20,结果,无论是氟伐他汀80mg还是阿托伐他汀20mg治疗，平均血清LDL
9、-C和apoB水平都达到了靶目标(LDL-C 50 mg/dL ；与之相比，阿托伐他汀组则没有,治疗伴有中等程度高甘油三酯血症( 200 mg/dL)和低水平HDL-C ( 50 mg/dL)的糖尿病患者，氟伐他汀较阿托伐他汀更有效，虽然二者在LDL-C、甘油三酯和Apo B-1方面显示了相似的疗效。,21,来适可改善糖尿病高血脂症患者的血脂水平，特别是能够降低在2型糖尿病中升高的那些LDL亚组分-小而致密的LDL 治疗2型糖尿病患者，来适可的抗动脉粥样硬化作用超过了降低LDL-C和甘油三酯本身所能带来的预期效果,结论: 来适可 80mg比阿托伐他汀20mg 显著升高2型糖尿病患者的HDL和A
10、po A-1,22,氟伐他汀对2型糖尿病患者低密度脂蛋白（LDL）亚组分的影响： 基线LDL特点决定特定的作用机制,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, U
11、SA,23,结果,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28%,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰剂（n=39）,基线,氟伐他汀（n=31）,基线,8周,8周,来适可显著降低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分,24,与安慰剂相比，来适可 80 mg治疗显著降低小而致密的LDL达 28% (p=0.001) 来适可 80 mg治疗显著降低总胆固醇达23%， 降低LDL-胆固醇达 29% ，降低甘油三酯达 18% 来适可
12、80 mg治疗同样显著升高HDL-C水平，基线甘油三酯300 mg/dL的患者HDL-胆固醇升高达 8.7%，基线HDL-胆固醇35 mg/dL的患者升高达 17.5%,来适可对2型糖尿病患者的调脂治疗 是针对“致动脉粥样硬化血脂谱”的治疗,25,结果 在安慰剂治疗组患者中，伴有糖尿病者MACE发生的危险几乎增加了2倍 (RR, 1.78 95% CI, 1.20-2,64; p=0.0045) 相反，接受氟伐他汀治疗的糖尿病患者MACE发生的危险与非糖尿病患者无明显区别 氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险47 (p=0.0088),糖尿病人群在来适可干预预防研究(LIPS),26,LI
13、PS研究:糖尿病与非糖尿病患者无MACE生存Kaplan-Meier 曲线,47%,氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险47,p=0.0088,27,Resources: Serruys P et al. JAMA 2002;287:32153222 (LIPS) Arampatzis C et al. Am Heart J 2004; in press (LIPS, diabetes patients) Sever P et al. Lancet 2003;361:11491158 (ASCOT) Shepherd J et al. Lancet 2002;360:16231630 (P
14、ROSPER),来适可 80 mg显著降低糖尿病患者发生心血管事件的危险性达 47% (Serruys et al. 2002),来适可显著降低糖尿病患者的心血管事件,28,总结,来适可全面干预糖尿病患者的血脂谱 显著升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 来适可显著降低糖尿病患者心血管事件的风险,绝大多数糖尿病患者由于合并多种疾病， 所以需要联合使用药物,独特的代谢途径确保 来适可极少发生药物间相互作用,与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，来适可与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Inter
15、n Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ),辛伐他汀 阿托伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,来适可的途径,较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,FDA：来适可发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关(Thomp
16、son et al. 2003),Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1,发生率2 (每100万张处方),处方量 (百万),致死性肌溶解 1,获准日期,洛伐他汀,来适可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346
17、:539-540,1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。,来适可 治疗组肌酸激酶的发生率与安慰剂相似,0.9,0.8,0.3,0.2,0.3,1.0,0.2,0.0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,肌酸激酶升高发生率（）,5 x ULN,10 x ULN,* 与安慰剂相比P 0.05,*,*,安慰剂 (n = 2323),来适可 20 mg (n = 2590),来适可 40 mg (n = 4369),来适可 XL 80 mg (n = 1724),Benghozi R, et al. Am J Car
18、diol. 2002;89:231-233,即使来适可与贝特类药物合用 肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似,Farnier M et al. Am J Cardiol 2003;91:238240,*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异 (P = 0.7314). 各治疗组间的差异不具有统计学意义 (P = 0.5603).,即使在发生肌肉不良反应的高危人群中， 来适可也 显示出了与安慰剂相似的良好的安全性,Holdaas H et al. Lancet 2003;361:20242031,ALERT (来适可 对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中， 来适可 治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似 (Holdaas et al. 2003),36,来适可 -糖尿病患者调脂治疗的理想选择,全面干预糖尿病患者的血脂谱 显著升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 有效降低心血管事件 卓越的安全保障 带给医生更多的用药选择 极少发生药物间相互作用 肌酶升高及肌肉症状发生率低,