《胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中的若干问题.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中的若干问题.ppt（44页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中的若干问题,2008年 8月 29日 师英强 复旦大学附属肿瘤医院腹部外科,胃肠间质瘤（GIST）,热点,基因,外科,药物,病理,甲磺酸伊马替尼之前传统的治疗选择,外科手术是GIST的主要治疗手段 - 5年生存率 50% 到65% - 手术后10年或更长的时间复发 如不能完全切除或者已有转移 - 中位生存时间 1 年 - 5年生存率 35%,靶向治疗改观了外科手术的地位 靶向与外科治疗是治疗GIST的方向,胃肠间质瘤的深入了解 靶向药物伊马替尼等药物的引入 外科治疗胃肠间质瘤的作用增强或减弱 复发转移病例处理方面又有所变化 有关外科治疗的地位及作用需重新评价,一、
2、有关术前活检的问题：,传统的观念 不主张术前行肿瘤活检 引入有效靶向药物伊马替尼 较前更接受应用活检 今后的趋势,根据肿瘤生长特点决定 某些肿瘤较大且有张力，有完整包膜 有丰富的血供，并出现出血、坏死 按一般生长规律生长的肿瘤 外科医生活检的目的要明确 目前仍不主张无病理诊断盲目用药,尽量不要切取活检,活检或细胞学穿刺,NCCN 2007年版的指南认为： 只要是为避免外科手术所引起的功能损害，就可以考虑行 活检 后用伊马替尼治疗 2008年杭州中国胃肠间质瘤诊断治疗高峰会议: 病例讨论中出现有关是否活检选择方面已有50%的医生认 为可以行术前活检 有靶向治疗作为后盾，术前活检的观念 也在悄然
3、变化，并且正在与时俱进,二、有关外科手术后切缘阳性的情况,临床偶尔遇到切缘阳性的病例 目前尚无很好的明确结论 切缘阳性常发生在胃及直肠部位 肉眼观察切缘阴性者，术后会出现病理切缘阳性的情况 病理科医生认为: 只要切缘未观察到正常组织就应 视为切缘阳性,胃肠间质瘤手术切缘阳性后的病例应慎重选择手术 所谓切缘阳性再次手术并未发现阳性证据 服用伊马替尼可以达到治疗及预防的目的 并不一定所有切缘阳性者术后均复发 临床上可见复发病例服药后肿瘤消失的现象,三、新辅助治疗与辅助治疗,应用伊马替尼后，敏感性肿瘤可以明显减小其直径 因此可以使 不能切除的成为可以完整切除 某些需要联合脏器切除的手术成为单器官切除
4、 使某些复杂的胰十二指肠切除及腹会阴根治手术， 变为简单的局部切除,必须要注意用药前与病人及家属沟通 选择新辅助治疗的用药时间很重要 理论上讲新辅助治疗用药应在最大效应出现后再手术 用药后2-12个月手术为宜 临床实践认为肿瘤经治疗后不再缩小 达到最大效应可以考虑及时外科治疗干预,Neoadjuvant Therapy,(preoperation),(After 1 month by IM),50%胃肠间质瘤术后容易复发，术后辅助治疗已成为共识 美国ACOSOG的Z9001试验在2007年公布 用药组一年生存率 达97%，而对照组83% 中国詹文华教授组织的国内16家单位 伊马替尼辅助治疗得到
5、同样的效果 国外报道的历史对照资料也提示辅助治疗的重要性 但目前对用药的时间无法达到一致 最初为一年 现欧洲癌症研究治疗学会（EORTC）组织进行两年的临床试验 德国已有了三年的临床试验,2004年手术 服药1年后停药 2008年3月复发,08年复发后服药4个月,四、复发、转移性胃肠间质瘤的外科处理,复发、转移病例的单纯外科治疗效果较差 目前伊马替尼的应用使外科手术成为整个治疗 过程中的局部手段 外科手术在复发转移病人中的效果常分为两种情况 一种可以获得再切除，创造条件再进行进一步行靶向治疗 另一种情况是挽救性手术 此种手术后常可以达到暂时缓解,某些复发病例如同时能切除转移灶，是外科疗效的 最
6、佳状态 此类病人属极高复发危险性，术后药物辅助治疗应为 必需选择 应用药物治疗后处于稳定状态或 部分缓解，常可以考 虑外科手术切除 ，但要求达到Ro切除，可能获益 有些病人宁愿维持此状态，选择长期服药,某些耐药克隆存在二次突变的病例 究竟是手术还是长期服药目前尚未得出结论 是否外科手术切除也未明确 外科与肿瘤生物学特性的关系仍不明确,临床上见多次剖腹手术者，手术随着时间间隔越来越短， 造成治疗困难的局面，生命也无法再延长 外科医生所应选择及关注的问题 所以应由一个专家会诊机构提出整体治疗方案， 同时有赖于今后的临床试验总结出外科手术在 复发转移病例的应用及地位问题,是继续服药长期维持和平共处局
7、面，还是打破平衡，不断干预 刺激肿瘤生长的困局,在2008年ASCO会议中 Cassier P.A 教授总结出几方面问题:,总体生存率 伊马替尼耐药性问题 治疗周期 选择病人入组,总体生存率,Z-9001试验显示了伊马替尼用于辅助治 疗后延迟复发的作用 BFR14临床试验伊马替尼一年或三年停 药者平均6个月后均有复发者 可能只能延迟复发,而不能真正预防复发 整体生存率并未得出结果,伊马替尼耐药性问题,在BFR14的临床研究中似乎提示: 耐药的时钟,自用药起至中断药物治疗前 一直不断滴答响着 具体的耐药时间需在今后的试验中, 给予明确答复,治疗周期,Z-9001试验显示出： 一年PFS是改进的,
8、但一年的辅助治疗的时间可能不够 De Mattor教授(Z9001实验的发起者)在今年度ASCO会议上提出五年服药计划 临床观察:服药组与停药组之间是否提高了 生存率,选择病人入组,肿瘤大小及核分裂相仍是选择入组的重要指标 肿瘤虽大于10cm,复发危险度小于15%的病例或许不应该入组 对于小于5cm,而有分裂相的肿瘤就需加入临床试验,今年ASCO会议新药应用动向 索拉非尼的引入,伊马替尼及索坦为代表,GIST作为一、二线药物 MSKCC等主持的多中心临床试验应用索拉非尼用于GIST的治疗 索拉非尼剂量为400mg/每日两次， 28天为一周期,26例耐药病人用索拉非尼情况,疾病控制率（PR+SD
9、）达71% 一年生存率62%无度不良反应 由NCI基金支持的此研究项目提示: 伊马替尼及索坦耐药外 应用索拉非尼是安全的 预示着第三线药物的到来,近十年单用伊马替尼靶向治疗 化疗已退出治疗GIST的舞台 此次会议中 西班牙又提出了靶向药物 化疗药物联合应用的问题,GIST治疗新动向,实验室的资料,伊马替尼与化疗药物多柔比星 可以增加细胞的凋亡 服伊马替尼400mg/日后 用多柔比星15-20mg/m2每周一次 每4周循环应用,18/26例（69%）在疾病进展3个月治疗后 肿瘤明显缩小 平均PDS为84天 提示低剂量化疗药物结合靶向治疗 可能是一种新的有希望尝试,2008年ASCO会议壁报展示,
10、复旦大学附属医院141例GIST的KIT与PDGFR-A基因 突变的类型， 涉及KIT外显子9.11.13.17以及PSGF R-A的外显子等 多项指标 临床年龄、部位、肿瘤 大小、治疗反应、预后相结合,Imatinib Plasma Levels Correlate With Clinical Outcomes,Von Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Poster Presentation Bui et al. ASCO 2008. Abstract 10564. Poster Presentation,Imatinib Cmin (Troug
11、h) Distribution: 400 mg and 600 mg Data Combined,Overall mean, 1570 722 ng/mL Range, 410, 4180 N = 73 _ Q1 Q2-3 Q4 400 mg (n = 34) 11 16 7 600 mg (n = 39) 7 20 12,Imatinib Cmin values were grouped into quartiles for the correlation analysis with Overall objective clinical benefit (CR + PR + SD) Time
12、 to progression KIT mutation status,Von Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Poster Presentation.,Overall Objective Clinical Benefit by Cmin Quartiles for KIT Exon 11 Patients,Patients with KIT exon 11 mutations (n = 39) Patients with KIT exon 11 mutations seemed to exhibit significantly better r
13、ates of clinical benefit in the upper quartiles (Q2-Q4) than in Q1 (1100 ng/mL; P = 0.009) Additional studies are needed to confirm these findings,CR= complete response, PR= partial response, SD = stable disease, PD= progressive disease.,Chi-square test comparing 2 groups: Cmin Q1 vs Cmin Q1. P = 0.
14、009.,Von Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Poster Presentation.,PK Data Summary,PK summary (day 29 PK data correlated in B2222 dataset; n = 73) Substantial interpatient variability in imatinib PK plasma exposure was observed in this patient group, as has been noted in CML patients GIST patient
15、s with a low imatinib trough plasma exposure (1100 ng/mL No conclusions could be made for KIT exon 9 patients due to the small number of patients expressing exon 9 KIT mutation Further studies are needed to confirm these findings,Von Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523.,Tumor Control With Imatini
16、b and Surgery Impact on Outcome,Stoeckle et al. ASCO 2008. Abstract 10549. Poster Presentation Mussi et al. ASCO 2008. Abstract 10560. Poster Presentation Ronellenfitsch et al. ASCO 2008. Abstract 10555. Poster Presentation,Long-term outcomes of surgery for metastatic recurrent GIST after IM treatme
17、nt are improved when resection of recurrent or metastasized GIST is performed after best clinical response to IM 80 patients who had received resection of recurrent or metastasized GIST after clinical response to IM were subdivided according to response to IM before surgery; group A with best clinic
18、al response (n = 49) and group B with tumor progression (n = 31) Conclusions: Complete resection at time of best clinical response to IM may improve PFS,Ronellenfitsch et al. ASCO 2008. Abstract 10555.,Tumor Control With Imatinib and Surgery Impact on Outcome,DSS: Disease-Specific Survival,Nilotinib
19、 (Tasigna) in GIST,ASCO 2008,Median OS = 211 days,Nilotinib Compassionate Use: Overall Survival,Montemurro M, et al. ASCO 2008. Abstract # 10523,Response, N= 42 4 PR (10%) Clinical benefit in 15 SD (36%) 45 % of patients Median OS = 211 days Treatment duration 2 months in 22 pts (53%) 4 months in 14
20、 pts (33%) Toxicity-related treatment discontinuation in 5 pts (12 % ) Nausea / Anorexia Asthenia / Anorexia / Nausea / Vomiting Muscle aches / Fatigue / Diarrhea Chest Pain (cardiac) QT prolongation,Nilotinib Compassionate Use in GIST: Results,Montemurro M, et al. ASCO 2008. Abstract # 10523,Niloti
21、nib has clinical activity in GIST Clinical benefit (PR + SD) in 45 % of patients Nilotinib is well tolerated in GIST 12% toxicity related treatment discontinuation Results warrant further investigation of Nilotinib,Nilotinib Compassionate Use in GIST: Conclusions,Montemurro M, et al. ASCO 2008. Abst
22、ract # 10523,CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.,#One PR occurred in one patient who previously received adjuvant imatinib and was intolerant to imatinib 800 mg (nilotinib alone) and lasted 197 days. The second PR occurred in a patient who had fa
23、iled previous imatinib, AMG706 and sunitinib (nilotinib 400 mg BID plus imatinib 400 mg QD) and was ongoing at the data cut-off date 16-Nov 2007 (more than one year) *Patient had two tumor assessments showing SD, last assessment was after pt had discontinued study *NA, Not Assessed: patients had dis
24、continued study prior to the first post-baseline tumor assessment,Blay JY, et al. ASCO 2008. Abstract # 10553,Nilotinib Alone and in Combination with IM,Nilotinib alone and in combination with IM shows activity in imatinib-resistant patients with progressive metastatic GIST even after the use of oth
25、er TKIs Median PFS was approximately 6 months for the cohorts treated with nilotinib monotherapy and the Phase II imatinib plus nilotinib combination Similar safety profile in patients treated with nilotinib monotherapy and the selected Phase II nilotinib/imatinib combination doses. Rash and pruritu
26、s were more common with the combination cohort while fatigue and abdominal pain more frequent in the nilotinib monotherapy cohort Ongoing Phase III study of nilotinib monotherapy in GIST patients who have progressed during imatinib and sunitinib has completed enrollment,Blay JY, et al. ASCO 2008. Abstract # 10553,Nilotinib Alone and in Combination with IM: Conclusions,谢谢,