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1、天津医科大学总医院 急诊医疗中心 柴艳芬,1,脓毒症的全球患病率约为3/1000人，全球总例数约1800万人/年。 美国脓毒症患病人数为75万/年，欧洲为13.5万/年。 全球因脓毒症死亡1.4万/天，美国20万/年，与死于心肌梗死人数相等。 我国尚缺乏详细的临床流行病学资料，近十年来统计显示，脓毒症发病率以每年1.59.0速度增长，ICU中发病率在1040，严重脓毒症病死率高达3050。成为非心脏疾病死亡的主要原因。,2,严重脓毒症和脓毒性休克,3,4,5,1948年，Moon在10例严重感染致死的患者尸检中发现心肌的退行性改变。 1988年，Fernandes Junior 等人 在10例
2、脓毒性休克致死的患者尸检中发现了心肌间质的炎症，坏死性血管炎，心肌脓肿，证实心肌受到了内毒素和炎症介质的攻击，或是细菌的直接损伤。而在这10例患者中，只有2例表现出了临床症状，说明病理改变和临床表现之间并没有良好的相关性，脓毒性休克的患者出现心脏受累的比率远比想象的高。 1994年， Fernandes Junior 等人在对71例脓毒症患者的心肌的组织病理检查中发现27%的患者出现心肌间质的炎症，11%的患者出现细菌定植，7%的患者出现心肌纤维的坏死，28%出现间质水肿。,病理改变,6,1980s年，Parrillo等用核素显影技术测量ICU中脓毒性休克患者的心脏容积和功能，发现左心室扩张和
3、左心室收缩功能减低，并将这种改变称为脓毒性心肌抑制。 1984年， Parker等还发现存活的脓毒性休克患者多表现为左心室射血分数（LVEF）减低和左心室舒张末容量指数（LVEDVI）升高，而死亡者LVEDVI保持不变，LVEF仅轻度减低。以上改变具有可逆性，存活者于7-10天内恢复正常。 1985年，Ellrodt等研究发现在35例脓毒性休克的患者中，22例表现为节段性室壁运动障碍，4例表现为弥漫性室壁运动障碍。,心功能,1980s,1990年，Parker 等发现脓毒性休克患者可出现右心室收缩功能减低和右心室扩张。,7,1990s,2008年，Vieillard Baron 等对脓毒性休克
4、患者经TEE动态检查，发现60%的患者出现广泛左心室低动力型改变，绝大多数入院时即出现上述改变，而少数患者在经过初始去甲肾上腺素治疗后，这种改变并不明显。 2008年，Bouhemad等研究证实脓毒性休克伴cTnI升高的患者中，50%存在可逆性的左心室舒张功能减低。 2009年，Bouhemad等的另一项研究证实脓毒症导致的左心室收缩功能受损的患者多伴有急性可逆性左室扩张；而在脓毒症导致的仅有左心室舒张功能减低的患者中，并不出现左心室扩张。,8,心功能,2000s,9,M.W.Merx and C.Weber,Sepsis and the heart.Circulation 2007;116;
5、793-802,发病机制,10,1987年，Parker 等研究证实入院时心率低于106次/分的患者预后较好。与良好预后相关的因素有： 24小时内，心率低于95次/分，外周血管阻力指数高于1529，心率减低大于18次/分，心指数的减低多于0.5l/min .m2。 动物实验和人体试验也证实左室扩张与良好预后相关。 1999年，Rhodes等发现对多巴酚丁胺反应良好者，预后较好。 19992000年 ，Fernandes, Mehta等多项研究证实cTnT和cTnI升高与左室收缩功能减低相关。且肌钙蛋白升高程度与脓毒性休克患者低血压耐受程度和血管收缩剂支持的强度有关。 20072008年，Riv
6、ers, Kandil等研究发现BNP升高程度与心功能不全程度和病死率相关。,预 后,11,脓毒症患者左心室功能改变特点？,为什么会有不同表现？,左心室功能改变与预后有何关系？,本研究目的,病例组 （脓毒症患者） 对照组(健康查体者) 例数 （n） 84 20 性别（M/F） 36/48 8/12 年龄（岁） 57.86 19.88 55.60 21.39,12,脓毒症患者出现持续的低血压1h （补充足够的液体和使用血管活性药物后） （MODS）：脓毒症患者出现两个或以上器官功能障碍。,13,脓毒症,脓毒性休克,多器官功能不全,2001年12月美国危重病学会/欧洲危重病学会/美国胸科医师 学院
7、/美国胸科学会/外科感染学会讨论会定义标准,各种心肌、心脏瓣膜病和心律失常患者,14,左心室功能测定 方法-行经胸超声心动图检查 仪器-德国西门子ACUSON sequoia 512彩色多普勒超声仪 时间-入院后第1,2,3,7,10天 记录指标-LVEDD（左室舒张末内径） LVEF（左室射血分数） E/A（舒张期二尖瓣口最大流速/收缩早期二尖瓣口最大流速） HR（心率）,15,左心室收缩功能用LVEF（2D-simpson法）判断 LVEF51mm（女）， LVEDD55mm（男） 心率增快： HR90bpm 心率减慢： HR60bpm,一般临床资料-性别、年龄、基础疾病、感染部位、病原体
8、 血清学-入院24h内检测血清 IL-6、IL-10、cTnT （患者入院24h内未使用糖皮质激素） 预后- 休克和MODS发生率、病死率,17,18,结 果,型：心室径正常+心率增快+舒张功能减低； 型：心室扩大+心率减慢+舒张功能减低，710天内恢复正常； 型：、心室扩大+心率增快+左室收缩功能减低+舒张功能减低（脓毒性心肌抑制），包括弥漫性室壁运动障碍型和节段性室壁运动障碍型。存活者710天内恢复正常。,20,性别 年龄 基础疾病 感染部位 病原体类别 IL-6 IL-10 cTnT,21,病因分析,三型脓毒症患者性别与年龄比较 type type type 2 /F p n 51 18
9、 15 性别（M/F）21/30 8/10 7/8 0.116 0.920 年龄 (y) 60.31 18.76 54.89 24.07 52.93 18.33 1.045 0.356,22,无统计学差异,三型脓毒症患者基础疾病比较 n(%) type type type F/2 p n 51 18 15 体健 17(33.33%） 9(50.00%） 4 (26.67%) 2.261 0.323 糖尿病 13(25.49%） 3(16.67%） 7(46.67%） 3.937 0.140 慢性器官功能不全 25 (49.02%) 7 (38.89%) 7 (46.67%) 0.549 0.7
10、60,23,无统计学差异,三型脓毒症患者感染部位比较 n(%) type type type F/2 p n 51 18 15 A 35(68.63%) 14 (77.77%) 10(66.67%) 0.563 0.755 B 6(11.76%) 1 (5.56%) 3 (20.00%) 1.630 0.443 C 10(19.61%) 6 (3.33%) 1(6.67%) 3.636 0.162 D 4 (7.84%) 0 (0.00%) 1 (6.67%) 1.479 0.477 A：下呼吸道感染 B：消化道感染 C：泌尿生殖道感染 D：颅内感染,24,无统计学差异,三型脓毒症患者病原体类
11、别比较 n(%) type type type F/2 p n 51 18 15 G- bacteria 27 (52.94%) 13 (72.22%) 8(53.33%) 2.128 0.345 G+ bacteria 4 (7.84%) 3 (16.67%) 1(6.67%) 1.375 0.503 fungi 3 (5.88%) 1 (5.56%) 2(13.33%) 1.057 0.589 viral 3 (5.88%) 0 (0.00%) 0(0.00%) 2.013 0.365 Mixed infection 5 (9.80%) 1 (5.56%) 0(0.00%) 1.767 0
12、.413 Culture (-) 9 (17.65%) 0 (0.00%) 4(26.67%) 4.925 0.085,25,无统计学差异,26,三型脓毒症患者及对照组之间IL-10比较（media, min,max) n IL-10(pg/ml) Type 51 78.64, 27.10, 489.76 Type 18 58.08, 45.86, 250.00 Type 15 107.14, 41.20, 522.86 对照组 20 58.59, 27.14, 86.54* H 11.405 p 0.01 P*0.05, p*0.01,三型脓毒症患者之间无统计学差异,三型脓毒症患者及对照组之
13、间IL-6比较（media, min,max) n IL-6 (pg/ml) Type 51 14.88, 5.90, 168.10* Type 18 10.08, 5.60, 54.80 Type 15 22.60, 7.70, 75.5* 对照组 20 7.23, 3.70, 12.10* H 28.105 p 0.000 P*0.05, p*0.01,27,有统计学差异,28,三型脓毒症患者及对照组之间cTnT 比较（media, min,max) n cTnT （ng/ml） Type 51 0.03, 0.02, 0.25 Type 18 0.03, 0.02, 0.47 Type
14、15 0.05, 0.03, 0.40* 对照组 20 0.03,0.02,0.04 H 12.935 p 0.005 P*0.05, p*0.01,有统计学差异,29,IL-6与LVEF及HR的相关性分析,r =0.572 , p=0.000,r = -0.012 , p=0.914,30,r= - 0.247, p=0.013,cTnT与LVEF的相关性分析,31,预后,32,脓毒症患者预后危险因素的多因素Logistic回归分析结果,HR增快和LVEF减低为预后的独立危险因素,三型患者性别、年龄、基础疾病、感染部位及病原体类别、血清IL-10之间无统计学差异。 型患者血清IL-6 升高，
15、型患者血清IL-6 和cTnT升高。提示IL-6和cTnT可能与脓毒症患者左心室功能的改变有关。,33,内毒素和细胞因子导致外周阻力的降低是脓毒症重要的病理机制。 正常心脏在外周阻力降低到正常值的1/3或1/4时，心输出量能代偿性增加34倍，以维持组织器官灌注。 心输出量的增加通常通过3种方式：增加心率、增强心肌收缩和心室扩大。,34,讨 论,IL-6在1980s被发现。 IL-6是由212个氨基酸组成的多功能糖蛋白, 主要由单核-巨噬细胞、淋巴细胞和纤维母细胞合成。 IL-6在脓毒症中主要起促炎作用。,35,1998年，Oyama等研究显示IL-6可使诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）基因表达
16、增加，iNOS合成和NO产生增加，抑制心肌收缩力。 1999年，Sugishita等2研究证实小剂量IL-6能迅速降低离体豚鼠心肌细胞动作电位时程，使肌浆网释放Ca2+减少，心肌收缩力减低。 本研究显示 型患者IL-6浓度增高，但IL-6与LVEF相关性较差，可能与病例数较少有关。 20082009年，Wojciech, W ilfried等研究显示，在左心室收缩功能正常的稳定性心绞痛患者和糖尿病患者中，IL-6与心室舒张功能减低有关。在脓毒症患者中，未见相关报道。本研究中亦未显示相关结论。,36,2005年，Chi Hsien Wang等研究发现在脓毒症死亡患者中，随HR增快，IL-6浓度持
17、续增高；而存活者中，当HR升高至基础值1.25倍时，IL-6浓度不再升高。 本研究中、型患者均表现为HR 增快，两型患者血清IL-6浓度明显升高，进一步分析得出IL-6与HR正相关。与以往结论一致。,37,IL-10在1989年被发现。 IL-10是相对分子量为3540的蛋白质,其活性形式是非共价键连接的寡二聚体。在炎症反应中，IL-10的主要来源是单核巨噬细胞。 IL-10在脓毒症中主要起抗炎作用。,38,2005年，Anand等研究显示IL-10能减轻脂多糖引起的人炎症反应，而不产生任何心血管反应。 2008年，Christian等研究显示IL-10可改善由于心肌梗死导致心衰的大鼠的心功能
18、。 2009年，John T等在一项长达1年的随访研究中证实IL-10是失代偿慢性心衰患者预后的独立危险因素。 2009年，高志芳研究显示：在慢性心衰患者中，IL-10与LVEF呈负相关。 本研究中未显示IL-10对脓毒症患者左心室功能改变有影响。,39,报道不一,cTnT （cardiac troponin T，cTnT）是心肌细胞内的一种收缩调节蛋白。 绝大多数cTnT以复合物的形式存在于细丝上，而6%8%的cTnT以游离形式存在于心肌细胞胞质中。 生理状态时cTnT在血清中浓度极低，当心肌细胞损伤时，cTnT大量释放入血。因此，检测血清中cTnT的浓度可以作为心肌损伤的证据。,40,转录
19、因子的激活促进细胞凋亡,41,缺血性损伤,炎性损伤,心肌劳损,凋亡增多,高凝状态导致心肌局部供血障碍和微循环障碍,内毒素、细胞因子和氧自由基均造成心肌细胞膜 渗透性增加或心肌细胞坏死,持续的高动力循环状态及儿茶酚胺类正性肌力 药物的使用使室壁张力及心室充盈压增高,42,Serum cTn,Myocyte necrosis,Myocyte membrane premeability,Procoagulant factors,cytokine,cTn clearance,cTn realease,Renal failure,anemia,Catecholamine therapy,CNS dise
20、ase,Microvascular thrombosis,Epicardial coronary thrombosis,tachycardia,synpathetic,Micha Maeder,Thomas Fehr,Hans Rickli and Peter Ammann,Sepsis-assciated myocardial dysfunction.chest 2006;129:1349-1366,19992004年，Fernandes, ver Elst, Ammann, Mehta等研究显示： cTnI 和cTnT与LVEF呈负相关。 1999年，Turner等研究显示： cTnI 和
21、cTnT与左心室作功指数（LVSWI）呈负相关. 本研究显示：cTnT 与LVEF呈负相关。与以往文献一致。 目前尚无cTnT对心室舒张功能影响的报道。 本研究显示， 部分LVEF正常的 、型患者， cTnT 浓度 升高，可能提示cTnT与心室舒张功能有关。尚待后续研究证实。,43,病死率比较： 型（73.33%） 型（0）型（21.56%） 型患者预后差，患者常于发病35天内死亡，本研究中4例存活者左心室功能于710天恢复正常，与文献报导一致。 型患者预后较好， 心功能改变常于发病34天达高峰，710天恢复正常，不需心血管药物干预。左心室扩大不伴收缩功能减低的机制尚不明确，可能与积极的液体复
22、苏有关，或提示机体对液体复苏反应良好。 本研究显示：HR增快和LVEF减低是预后的独立危险因素,44,寻找判断舒张功能更具特异性的指标。 引入血流动力学参数，使心功能的评价更准确。 动态监测炎性指标，以发现炎症反应规律。 采用对早期心肌损伤更敏感的指标及时判断心肌损伤。 纳入治疗对心功能及预后的影响。,45,心率（次/分）,平均动脉压（mmHg）,平均肺动脉压（mmHg）,中心静脉压（mmHg）,心排血量（L/min）,外周循环阻力,肺循环阻力,血乳酸（mmol/L）,血乳酸,肺循环阻力,心排血量,平均肺动脉压,心率,平均动脉压,中心静脉压,外周循环阻力,1茅尧生,吕铁等. 血必净注射液对脓毒性休克患者血流动力学和氧代谢的影响. 中国危重病急救医学,2007,10(10):627-628.,1,全程干预 抑制失控的炎症反应,1韩芳,孙仁华,徐云祥.血必净治疗急性呼吸窘迫综合征疗效评价J.浙江中西医结合杂志,2006,16(11):680-681.,1,1李银平,乔佑杰,武子霞,姚咏明,于燕,吴瑶.血必净注射液对脓毒症大鼠高迁移率族蛋白B1的影响J.中国危重病急救医学,2007,19(4):239-241.,全程干预 抑制失控的炎症反应,1金铭，李春盛. 血必净注射液对重症脓毒症凝血功能及预后影响的研究. 中华内科杂志，2009，48（3）：235-236.,50,