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1、病毒性肝炎 瑞金医院 龚启明,概论,由多种病毒引起 以肝脏病变为主的全身性传染病 病原学分类：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型 主要临床表现相似：乏力、消化道症状、肝功能异常，部分有黄疸 传播途径：甲、戊粪口，乙、丙、丁肠外途径 甲、戊多为急性，慢性化：乙、丙、丁,病原学,常见肝炎病毒：HAV, HBV, HCV, HDV, HEV HBV是DNA病毒，其他都是RNA病毒 HBV,HCV有包膜 HDV是缺陷RNA病毒，需要依赖HBsAg,Types of Hepatitis,Type Etiology Transmission Results Vaccine Hepatitis A HAV Ora
2、l Acute HAV vaccine Hepatitis B HBV Mother-infant Acute HBsAg vaccine Sexual , Blood, Chronic Body fluid contact Hepatitis C HCV Blood contact Acute / Chronic Hepatitis D HDV Co-infection Acute / Supper infection Chronic Hepatitis E HEV Oral Acute / HGV infection HGV Blood contact Pathogenesis ? TTV
3、 infection TTV Blood , Oral Pathogenesis ?,我国甲肝人群流行率约80%,Etiology of HA,HAV was isolated from the stool of HA patient by Feinstone in 1973 The virus is a small 27 nm,spherical,non-enveloped particle It belongs to the Hepatovirus genues of small RNA virus family,HAV particles by E.M.,HAV,基因组为单股线状RNA，
4、7478 nt 三个编码区：P1编码结构蛋白，P2、P3编码非结构蛋白 分为7个基因型，我国均为I型 血清型只有一个，一个抗原抗体系统 IgM是近期感染的标志，IgG过去感染的标志 抗HAV有保护性 对外界抵抗力较强，耐酸碱，在贝壳、淡水、海水中存活数月,1015% in China,HBV 感染现状,全球20亿人感染HBV 3.5亿慢性病毒携带者 75%是亚洲人 25-40%的人有肝硬化或肝细胞癌 每年死亡人数：120万,HBV感染的自然病程,5年内15-20%发展成肝硬化 Liaw et al. Hepatology 1988, Fattovich et al Gut 1991,HCC的危
5、险性增加200倍 Beasley et al. Lancet 1981, Liaw et al. Liver 1989,HBV,1965年澳抗，1972年WHO定为HBsAg 1970年Dane在电镜下发现完整病毒颗粒： Dane颗粒 小球形颗粒 管状颗粒 抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受 HBV DNA是病毒复制和传染性的直接指标 抗HBs是保护性抗体 目前分为A-H八个基因型,HBV Particle,DNA 聚合酶,HBV DNA,包含乙肝病毒 表面抗原的 外部脂质包膜,内部核心蛋白 (HBcAg),HBeAg adr,adw,ayr,ayw,HBsAg,H
6、BV的示意图,HBV genome,HBV 复制周期,HBV Variants,Pre-core mutant HBsAg mutant HBV polymerase variants,急性乙肝血清学过程,Weeks after exposure,Titre,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,Weeks after exposure,Titre,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute (6
7、 months),HBeAg,Chronic (years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,慢性乙肝血清学过程,我国约3000万，1-3%,自然病程,HCV,1989年分子克隆技术发现了该病毒 黄病毒科 对有机溶剂敏感，煮沸、紫外可灭活 基因组显著异质性 基因型：simmonds方法，我国1b、2a型 HCV Ag含量很低，抗HCV是感染标志，不是保护性抗体 HCV RNA是病毒感染和复制的直接指标,HCV复制与基因型,复制 进入宿主细胞 转译多肽链 HCV RNA复制 病毒颗粒装配和释放 基因型 1b型 非1b型,HDV,1977年
8、在HBsAg阳性肝组织中发现，1983年命名 缺陷病毒，必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒 单股环状闭合负链RNA，1679 nt 仅一个血清型 抗HDV不是保护性抗体 HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据 人群流行率1%,戊肝人群流行率17%,Etiology of HEV,HEV was isolated from the stool of HE patient by Balayan & Kane in 1983 The particle are 28-34nm in diameter,HEV particles by E.M.,Organization of the HEV geno
9、me,The genome of HEV is a single-stranded、positive sense RNA molecule,approximately 7.5 kb in length There are three ORF consist of a 5terminus, ORF1 encodes at least seven region ,ORF2 encodes the structural capside protein & a small ORF3 that overlaps that other two ORFs and encodes a phosphoprote
10、in.,HEV,至少二个基因型，缅甸株（中国）和墨西哥株 抗HEV IgM是近期感染的标志，IgG发病后6-12月阴转 抗HEV不是保护性抗体,流行病学,发病机制,甲型肝炎,HAV,短暂病毒血症,侵入肝细胞,特异性CD8+T淋巴细胞,肝细胞变性、坏死,肠道排出,肠道,胆汁,直接作用,细胞因子,发病机制,乙型肝炎,HBV,病毒血症,肝 脏,肝外器官,病毒直接损害,细胞免疫反应（CTL, HLA限制）,急性,慢性,肝硬化,肝癌,免疫复合物,清除病毒，肝细胞损伤，病毒变异,免疫耐受 免疫功能正常 免疫功能低下 超敏反应,发病机制,丙型肝炎 直接杀伤，宿主免疫，自身免疫，细胞凋亡 慢性化机制 病毒高度
11、变异性 病毒载量低，不易诱发免疫攻击 病毒对肝外细胞的泛嗜性,发病机制,丁型肝炎 病毒本身及其表达产物对肝细胞直接作用 宿主免疫反应参与,发病机制,戊型肝炎 可能与甲肝类似,病理解剖,基本病理改变 弥漫性肝细胞变性、坏死 点状坏死、桥接坏死等 炎性细胞侵润，淋巴细胞为主 间质增生、肝细胞再生,肝硬化,肝癌,病理诊断,慢性肝炎分级（G）和分期（S） 炎症活动度：0-4级 纤维化程度：0-4期 病理诊断与临床分型： 轻度慢性肝炎 中度慢性肝炎 重度慢性肝炎,病理生理,黄疸 肝细胞性黄疸 肝细胞坏死，胆小管破裂，胆汁返流入血 肝细胞压迫，胆小管内胆汁淤积 肝细胞膜通透性增加 肝细胞对胆红素的摄取、结
12、合、排泄等功能障碍,病理生理,肝性脑病 出血 腹水 肝肾综合症,病理生理,肝性脑病 多见于重症肝炎和晚期肝硬化 发病机理 血氨升高（肝细胞坏死，解毒功能降低，门腔V短路等） 支链氨基酸与芳香氨基酸比例失调（正常3.0-3.5） 假性神经递质（胺类） 诱因 低钾、低钠 消化道出血 高蛋白饮食 感染 镇静剂 大量放腹水,病理生理,出血 凝血因子合成减少 脾亢 血小板减少 DIC导致凝血因子、血小板减少 继发性再障,病理生理,肝肾综合症（急性肾功能不全） 见于重症肝炎和晚期肝硬化功能性肾衰竭 内毒素血症 感染 肝脏解毒能力降低 肾供血不足 肾血管收缩 腹水压迫 肾小球滤过降低,病理生理,肝肺综合征
13、根本原因：肺内毛细管扩张，A-V分流，严重影响气体交换功能 表现：肺水肿，间质性肺炎、胸水、低氧饱和度、杵状指等,病理生理,腹水 见于重症肝炎和晚期肝硬化 钠储留早期（肾皮质缺血，肾素分泌增加） 门脉高压、低蛋白血症、淋巴回流障碍晚期,临床表现急性肝炎,各型病毒均可引起 转为慢性：乙型10%，丙型80%，丁型约70 急性黄疸型：总病程2-4月 黄疸前期:发热、乏力、纳差、ALT升高（1周） 黄疸期：尿色加深、巩膜皮肤黄染、肝大质软 压痛扣击痛、SB升高（2-6周） 恢复期：症状消失，肝功能恢复正常（2-4月） 急性无黄疸型，发病率高于黄疸型，临床表现相似，起病较慢，症状较轻，恢复较快，易被忽视
14、,临床表现-急性肝炎,急性丙肝一般较轻，无黄疸型占2/3 急性丁肝与HBV同时感染：可见双峰型ALT升高， 预后良好 与HBV重叠感染：HDV大量复制，病情常较重， 易慢性化 戊肝与甲肝相似，但症状较重，病程较长，有迁延现象 孕妇易发展为重型肝炎，死亡率高。,临床表现慢性肝炎,急性肝炎病程超过半年 因同一病原再次出现肝炎症状、体征、肝功能异常 无明确发病日期及肝炎病史，综合分析,临床表现慢性肝炎,电泳球蛋白，胆碱酯酶（CHE）,PTA与PT的换算,临床表现重型肝炎,重型肝炎（肝衰竭） 占全部肝炎0.2-0.5%，病死率高， 甲戊均可以引起，甲、丙型少见 原因复杂：重叠感染、机体免疫状况、妊娠、
15、药物、病毒变异等 急性重型肝炎（暴发型肝炎） 亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死） 慢性重型肝炎,临床表现重型肝炎,急性重型肝炎（暴发型肝炎） 病情发展迅猛，二周内出现以下症状、体征： 极度乏力，严重消化道症状 肝性脑病II度以上 黄疸急剧加深（也可无），胆酶分离 肝浊音界进行性缩小 出血倾向，PTA40% 急性肾衰竭,临床表现重型肝炎,亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死） 2-24周出现极度乏力、频繁呕吐、黄疸进行性加深，PTA40% 低血糖、低胆固醇、低胆碱酯酶 易转化为慢性肝炎或肝硬化 脑病型：首先出现肝性脑病II度以上 腹水型：首先出现腹水,临床表现,慢性重型肝炎 临床表现同亚急性重型肝炎，但有如
16、下发病基础 慢性肝炎或肝硬化史 慢性HBV携带史 慢性肝病体征（肝掌、蜘蛛痣、脾大），A/G下降，球蛋白升高 肝穿刺检查支持慢性肝炎,临床表现淤胆型肝炎,淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎） 以肝内淤胆为主要表现 症状较轻，黄疸较深，持续3周以上 大便颜色变浅，可伴有瘙痒，肝大 直接胆红素升高为主，PTA60% AKP、GGT、胆固醇，总胆汁酸升高 与肝外阻黄鉴别，急性者多可顺利恢复，在慢性肝炎或肝硬化基础上发生者，预后较差,临床表现肝炎肝硬化,根据炎症情况分为： 活动性肝硬化： ALT升高，乏力、消化道症状、黄疸、白蛋白下降、体征（静脉曲张、腹水、肝缩小变硬、脾大、门脉增宽等） 静止性肝硬化： 无
17、肝脏炎症表现，可有体征,临床表现肝炎肝硬化,根据组织病理及临床表现： 代偿性肝硬化： 早期肝硬化，Child-Pugh A级，A=35g/l, Bil60%，可有门脉高压征 失代偿性肝硬化： 中晚期肝硬化， Child-Pugh B、C级，有明显肝功能异常，可有腹水、肝性脑病、门脉高压引起的消化道出血,临床表现肝炎肝硬化,肝炎肝纤维化 未达到肝硬化诊断标准，但肝纤维化明显，主要根据组织病理学，B超及血清学指标、Fibroscan等供参考。,临床表现特殊人群肝炎,小儿病毒性肝炎 急性者以甲肝为主，消化道和呼吸道症状明显；慢性者以乙型、丙型多见，病情较轻 老年病毒性肝炎 急性者以戊肝为主，慢性者多
18、见，黄疸发生高、深、长，淤疸型多，合并症多，预后差 妊娠期肝炎 消化道症状明显，重型多，病死率高（合并无肝可达30）,实验室检查,血常规：急性期WBC ，肝硬化脾亢“三低” 尿常规：尿胆红素，尿胆原 肝功能 其他生化指标：电解质、血糖、血浆胆固醇可降低（后者与预后有关），AFP可升高（与HCC、肝细胞再生有关） 病原学 肝纤维化指标：供参考，缺乏特异性 影像学检查：B超、CT、MRI 肝组织病理检查：炎症、纤维化、病原检测,实验室检查肝功能,血清酶：ALT（最常用，特异性好） AST（持续升高，转慢性可能） AST/ALT（比值越高，预后越差） rGT、AKP、 胆碱酯酶 血清蛋白：A下降、G
19、升高、A/G下降 血清胆红素：与肝损正相关，重型170umol/l PTA：与肝损成反比，重型肝炎40% 血氨：肝衰竭时升高,实验室检查病原学检测,甲肝：抗HAV-IgM，抗HAV-IgG 乙肝：HBsAg与抗HBs，HBeAg与抗HBe， HBcAg与抗HBc， HBV DNA，肝组织中 HBV标志物 丙肝：抗HCV，HCV RNA 丁肝：HD-Ag, 抗HD-IgM，抗HD-IgG 戊肝：抗HEV-IgM，抗HEV-IgG,并发症,肝性脑病：病因，分4度 上消化道出血 肝肾综合征 腹水 感染 肝内并发症：肝硬化、HCC、脂肪肝,诊断,流行病学资料 临床诊断 病原学诊断,鉴别诊断,其他原因引
20、起的黄疸： 溶血性，肝外梗阻性，遗传性 其他原因引起的肝炎 其他病毒，感染，药物，酒精，免疫性，脂肪肝等，Wilsons病,预后,甲、戊肝：无慢性化 急性乙、丙肝：治疗得当，可以转阴 慢性乙、丙肝：反复发作肝硬化肝癌 重症肝炎 急性：病死率几达100% 亚急性：病死率50%左右 慢性：病死率7080% 淤胆型肝炎：一般预后较好，慢性者差,治疗急性肝炎,隔离 卧床休息 一般治疗和支持治疗 保肝、降酶、退黄 抗病毒 急性丙肝：干扰素24周 联合利巴韦林 胸腺肽,治疗慢性肝炎,一般治疗 休息、饮食、心理 药物治疗 保肝姑息治疗：降酶（联苯双酯，垂盆草等）、退黄（丹参，茵枝黄，门冬氨酸钾镁，腺苷蛋氨酸
21、等）、护肝（vit，还原型谷胱甘肽，ATP等） 抗病毒治疗：重要 免疫调节：胸腺肽、TF等 抗纤维化：丹参，复方鳖甲软肝片，复方牛胎肝片,治疗慢性肝炎抗病毒治疗,目的： 抑制病毒复制，减少传染性 改善肝功能 减轻肝组织病变 提高生活质量 减少或延缓肝硬化和HCC的发生 主要药物： a干扰素 适应证：HBV DNA+，或HCV RNA， ALT升高 不宜用：SB大于2倍，失代偿性肝硬化，自身免疫性疾病，重要 器官病变 不良反应：类流感，骨髓抑制，精神神经，诱发自身免疫性疾病 甲亢、甲减，皮肤、心脏损害 疗效判断： 核苷类：拉米呋啶、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦,Effect of IF
22、N- for CHB in China,In resent 10 years: IFN- 3mIU Tiw 612mo eAg negative 55.2% HBV-DNA negative 49.1%,Hepato-inflammation can be improved by IFN- treatment and Knodell index decreased,Hepatology, 1997,26:1621-25,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,*P=0.01,Treatment Contral,The life of patient prolongde
23、 by IFN- treatment,Accumulative survival rate (%),0 2 4 6 8 10 12,50,75,100,Treatment,P=0.018,Contral,year,Hepatology, 1999,29:971-5,IFN can prevent the transition from CHB to HCC,Accumulative incidence of HCC(%),50,25,0 2 4 6 8 10 12,Contral,P=0.013,Treatment,year,Hepatology, 1999,29:971-5,Inhibite
24、d the replication cycle of HBV by lamivudine,Lai et al., J Med Virol 2000,Nucleoside Analogues,_ First-generatio Second-generation Vidarabine Fialuridine Acyclovir Lamivudine Ganciclovir Famciclovir Zidovudine Lobucavir Ribavirin Adefovir (nucleoside analogue) Didanosine BMS 200475 Zalcitabine Emtri
25、citabine _ 2000.Annals of Internal Medicine.,Virological Responses,HCV PCR,0 w,48 w,72 w,Therapy,Non-Responder,Breakthrough,Relapse,Sustained Response,Interferon Alfa tiw,Mean Time-Concentration Profiles Single Dose Injection,10,000,1,000,100,PEGASYS 180 mcg SC,0,24,48,72,96,120,144,168,Hours,Daily
26、IFN Once Weekly PEG IFN,Control,IFN tiw,IFN tiw + Ribavirin,Pawlotsky J-M et al. 1999.; Zeuzem S et al. 1999. Manuscript in preparation,Hepatitis C Virus RNA Dynamics,-2,0,0,7,14,Days,Viral Load,治疗重症肝炎,一般支持 绝对卧床 蛋白、血浆补充 注意尿量、水电解质，1500-2000ml每日 补充维生素K1,治疗重型肝炎,促肝细胞再生：G-I，HGF 防治并发症 肝性脑病 上血 腹水 继发感染 肝肾综合征 人工肝支持系统：非生物型 肝移植,治疗淤胆性肝炎,同急性黄疸型肝炎 可选用思美泰、优思弗、肝素、苦黄 糖皮质激素：现少用 人工肝血浆置换、或胆红素吸附,治疗肝炎肝硬化,参照慢性肝炎或重型肝炎 脾亢或门脉高压：手术 失代偿：肝移植,慢性乙肝和丙肝病毒携带者,照常工作，定期检查 肝活检 一般不治疗 丙肝：尽量治疗,预防,控制传染源：患者，携带者 切断传播途径 消毒 血制品管理 阻断母婴传播（疫苗HBIG） 保护易感人群 疫苗：甲肝、乙肝 人丙球，HBIG,谢谢 ！,