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1、侵袭性真菌感染(IFI,IFD) 诊治策略 汕头大学医学院第一附属医院 呼吸内科 吴洁文,前言,由于HSCT、实体器官移植的广泛开展,高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等,临床上IFI的发病率明显上升 IFI成为器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一 近年来亦常见于一些无明显免疫功能缺陷或基础性疾病的社区获得性IFI 由于临床症状缺乏特异性,痰液真菌检查难以区分致病菌或定植菌, 诊断有一定困难 已有更多抗真菌治疗药物供选择,主要内容,EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD）的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断
2、标准与治疗原则 真菌感染的变迁 真菌感染的治疗药物,定义侵袭性真菌病（诊断标准） EORTC-IFICG & NIAID-MSG,2007版变更 - 名称,侵袭性真菌感染(2002) Invasive Fungal Infections 侵袭性真菌病(2007) Invasive Fungal Diseases (such as Candidosis, Aspergillosis),侵袭性真菌病（IFD）诊断的3要素,2007 EORTC/ MSG,侵袭性真菌病（IFD）诊断和治疗策略,2007 EORTC/ MSG,IFI 尚未出现,IFI 不能排除,IFI 不能排除,IFI 明确,预防治疗
3、,目标治疗,经验治疗,先发治疗,2007版变更-宿主因素,中性粒细胞减少症,发热4d 广谱抗菌药物无效,中性粒细胞减少症,接受其他T细胞免疫抑制剂治疗者,2002,2007,3周类皮质激素,38及 粒缺10天 免疫抑制剂 既往真菌感染 AIDS,移植物抗宿主病,遗传性免疫缺陷病,异体HSCT移植受者,3周类皮质激素,2007版变更 临床特征,下呼吸道感染,窦感染,播散性念珠菌病,CSF感染,不分主要、次要临床特征 2007,下呼吸道感染,窦感染,主 要,次 要,慢性播散性念珠菌病,CSF感染,播散性真菌感染,下呼吸道感染,窦感染,CSF感染,2002,念珠菌血症,2007版变更 真菌学,组织、
4、BAL或痰培养出霉菌或隐球菌,窦穿刺物培养或镜检到霉菌,组织或无菌体液检出真菌,PCR 检测核酸,血、BAL、CSF 抗原,BAL. CSF 或血 葡聚糖,组织、BAL或痰培养出霉菌或隐球菌,窦穿刺物培养或镜检到霉菌,窦穿刺物培养或镜检到霉菌,组织或无菌体液检出真菌,血、BAL、CSF 抗原,2002,2007,是,是,“拟诊” IFD,IFD临床证据,高危患者,高危患者侵袭性真菌病的诊断,否,否,“疑似” IFD,“不像” IFD,是,否,IFD微生物证据,抗真菌治疗,主要内容,EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD）的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则
5、真菌感染的变迁 真菌感染的治疗药物,我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则,侵袭性肺真菌感染诊断困难、病情重、发展快、预后差需要不失时机采用抗真菌药物进行治疗 需避免药物滥用导致不良反应和诱导选择性耐药菌的发生 根据宿主因素,临床特征,微生物学和组织病理学提出分级诊断标准,将IPF I的诊断分为拟诊,临床诊断和确诊三个级别 相应的治疗策略,即经验性治疗( empirical therapy) ,先发治疗( preemptive therapy)和靶向治疗( targeted therapy),我国侵袭性肺真菌病的诊断标准 确诊侵袭性真菌感染,我国侵袭性肺真菌病的诊断标准,*原发者可无宿主因素，
6、 肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,我国侵袭性肺真菌病的临床处理程序,侵袭性真菌病（IFD）诊断和治疗策略,2006中华医学会,IFI 尚未出现,IFI 很可能,IFI 可能,IFI 明确,预防,目标治疗,经验治疗,先发治疗,侵袭性真菌病（IFD）预防策略,一般预防 有宿主因素者,防止曲霉孢子经呼吸道吸入，保护环境(有条件时应入住层流室),及时处理漏水、溢水,湿式清洁病房,不用布饰家具与地毯,不布置花卉与观赏植物 患者离开保护性环境时,应佩戴高保护性口罩 消毒污染物包括房间墙壁,清除感染源 除非出现医院感染暴发流行病例,不主张使用抗真菌药物预防,侵袭性真菌病（IFD）预防策略,靶
7、向预防 艾滋病患者外周血CD4+200/l或出现口咽部念珠菌病时,应用复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎 当外周血CD4+50/l时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病 对异体或自体HSCT受者,推荐口服SMZ-TMP 2片,1次/天,预防性用药。于移植前2-3周开始服药,至植入后6个月 持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者,预防用药应予继续 对实体器官移植受者,术后可用氟康唑100 mg/d,或伊曲康唑口服液200 mg/d,预防真菌感染,疗程视病情而定,侵袭性真菌病（IFD）诊断宿主因素, 10 d 体温38或10d) 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭
8、性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等,侵袭性真菌病（IFD）诊断临床特征,主要特征: 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征; 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症 次要特征: 肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效
9、,侵袭性真菌病（IFD）诊断微生物学检查,合格痰经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性 合格痰或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 血液曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(简称GM)(ELISA)检测连续2次阳性 血液真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖(G试验)连续2次阳性 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,诊断 取样,共生菌群,无菌,感染,新生隐球菌：CSF印度墨汁染色见隐球菌酵母有厚荚膜,取样 “晕轮”征损伤,CT导引肺活检,在坏死肺组织中，见大量的菌丝,PAS染
10、色： 可见锐角分支、有分隔的菌丝,实验室诊断,样本 组织 活检 体液 血液 尿 脑脊液 人体分泌物 痰液 粘液 体表 口腔 伤口 皮肤 阴道,检测 直接 显微术 - 光镜 - 荧光 培养 免疫组化染色 间接 微生物物质 - 代谢物如 1-3-D-葡聚糖 - 酶如烯醇化酶 - 细胞壁如 内毒素，半乳甘露聚糖 - 核酸如 PCR 血清学 - 全细胞裂解物 - 特异性抗体,血液 万能样本,夹心 ELISA检测曲霉菌半乳甘露聚糖,1,2,3,4,血液标本中真菌细胞壁成分 曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM),GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性, 对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值 GM
11、检测需连续2次阳性 同样的试剂与方法测定曲霉抗原, 美国判定的阳性结果为I 0.5, 而欧洲判定的阳性结果为 I1.5，判定的折点不统一 认可将判定折点定为0.8 或2 次 0.5,1, 3 - - D葡聚糖抗原(G试验),1, 3 - - D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁,能特异性激活鲎的凝血因子G因子 G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染 需连续2次G试验阳性才能作为诊断依据 市场上有2种G试验试剂盒 Fungitec G , 中华鲎, 判定折点： 20 pg/L阳性 Fungitell, 美洲鲎, 判定折点： 80 pg/L 阳性,聚合酶链反应（PCR）,由基因组开始 DNA,循环
12、 1,循环 2,循环 n,n循环后的基因丝链数量 = 2n,检测,合成 延长,变性 DNA,探针,可视的增亮剂,曲霉菌,Blankophor,( G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester.,( O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany),烟曲霉菌,黄曲霉菌,新生隐球菌,白色念珠菌,链格孢霉菌,烟曲菌,少根根霉菌,黄曲霉菌：球形孢子囊,皮炎芽生菌：26菌丝相，有卵圆形单极分生孢子,37转变为酵母相,组织胞浆菌,副球孢子菌：37多个出芽酵母,副球孢子菌病的组织切片：芽生酵母,念珠菌：孢子及假菌丝,青霉菌,主要
13、内容,EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD）的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则 真菌感染的变迁 真菌感染的治疗药物,1979-2000年美国血行感染病原体的变化,Martin G. N Engl J Med 2003 348:1546-1554,发生率增加3倍,真菌感染的变迁 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075,其它霉菌,曲霉菌,其它酵母菌,四、常见的深部真菌有哪些？,各种侵袭性真菌感染的破坏性 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075,平衡作用
14、 早期积极治疗,不利,有益,平衡作用 早期积极治疗,有益,不利,Bow et al, Cancer 2002. 94: 3230-46,已确诊侵袭性真菌感染,比数比,倾向于对照,倾向于预防,治疗有效,浅部感染,所有死亡,与真菌有关的死亡,已确诊曲霉菌病,中性粒细胞减少症患者 预防性治疗的荟萃分析,起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系 Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645,134例念珠菌血症,主要内容,EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD）的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则 真菌
15、感染的变迁 真菌感染的治疗药物,抗真菌药作用模式,麦角固醇,多烯类 如 两性霉素 B,唑类 如 氟康唑,核苷类 如 5-氟胞嘧啶,角鲨烯,羊毛甾醇,K+ Mg 2+,丙稀胺 如 特比奈芬,乙酰辅酶A,棘白菌素 类 如 卡泊芬净,尼可霉素,核酸合成,葡聚糖合成,甲壳质合成,抗真菌药的治疗窗,麦角固醇,核酸合成,葡聚糖合成,甲壳质合成,核酸合成,胆固醇,蛋白质合成,蛋白质合成,甘露聚糖合成,人,真菌,抗真菌药作用模式,麦角固醇,多烯类 如 两性霉素 B,唑类 如 氟康唑,角鲨烯,羊毛甾醇,K+ Mg 2+,乙酰辅酶A,棘白素类 如 卡泊芬净,葡聚糖合成,目前治疗药物: 作用机制和疗效,两性霉素 B
16、,细胞膜,与麦角固醇结合，导致 细胞死亡,强效、广谱抗菌活性,氮唑类,细胞膜,抑制负责麦角固醇合成的 CYP-450酶，破坏细胞膜,抗菌谱和抗菌活性差异很大,卡泊芬净,细胞壁,抑制葡聚糖合成，破坏 细胞壁结构,广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用,制剂,真菌细胞靶位,作用方式,临床意义,CYP-450=细胞色素 P-450. Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice
17、of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448-459; Graybill JR et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336.,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and
18、Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇 多烯 氮唑类,真菌细胞膜 磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂,细胞核,棘白菌素类 (卡泊芬净),多烯类(两性霉素B)与固醇结合 唑类 (氟康唑)抑制负责合成的 CYP-450酶,抗深部真菌治疗药物,现有的广谱抗真菌药,多烯类,唑类,棘白素类,卡泊芬净,两性霉素 B 两性霉素B脂质体 Abelcet Amphocil/Amphotec,酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑,新的抗真菌药,寻找
19、新药的必要性 现有药物多数为抑菌，疗效不够满意 毒性大，不良反应多 第二代三唑类 Voriconazole Posaconazole Ravuconazole 棘白菌素类（ Echinocandins ） Caspofungin(卡泊芬净) Micafungin Anidulafungin,体外抗菌谱活性比较,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF 白色念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉菌 毛霉菌 根霉菌 镰刀菌,唑类,candins,体外抗菌谱活性比
20、较,Fungus AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF 白色念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉菌 毛霉菌 根霉菌 镰刀菌,唑类,candins,卡氏肺孢子虫,体外抗菌谱活性比较,Fungus AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF 白色念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉菌 毛霉菌 根霉菌 镰刀菌,新生隐球菌,唑类,can
21、dins,热病2006指南念珠菌治疗,95% (S),曲霉菌: 目前的治疗方法,两性霉素B 是疗效的“金标准”，但是安全性和耐受性不佳 肾毒性导致： 住院时间延长，费用增加 肾功能衰竭增加死亡率 三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗曲霉菌 的可靠的临床疗效 氟康唑不具备有临床意义的抗曲霉菌 活性 伏立康唑具备抗曲霉菌 的临床疗效 伊曲康唑具有抗曲霉菌 的适应症 以上两者在肌酐清除率小于30ml/min均不能使用 。,Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;4
22、4:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Sawaya BP et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:154-164; Graybill JR et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Bates DW et al. Clin Infect Dis 2001;32:686-693; Denning DW et al. Clin Infect Dis 2002;34:563-571.,黄曲霉菌 烟曲霉菌 土曲霉菌 黑曲霉菌 构巢曲霉菌,杜氏
23、念珠菌 光滑念珠菌 高里念珠菌 乳酒念珠菌 克柔念珠菌,解脂念珠菌 葡萄牙念珠菌 近平滑念珠菌 皱褶念珠菌 热带念珠菌 假热带念珠菌,念珠菌,白色念珠菌,非白色念珠菌,卡泊芬净的抗菌谱,卡泊芬净治疗前,食道念珠菌病的治疗,这例艾滋病患者的氟康唑和两性霉素B(包括脂质体剂型)治疗均失败。唯一略有帮助的方法是咀嚼伊曲康唑胶囊,Images courtesy Laboratory for Medical Mycology, University of Texas Medical School-Houston, Houston, TX,卡泊芬净治疗后,Pappas PG et al. Clin Inf
24、ect Dis 2004;38:161-189,美国感染病协会念珠菌病治疗指南,卡泊芬净经验性治疗试验 疗效反应率 MITT Walsh et al. N Engl J Med 2004;351:1391-1402,有利于AmBisome 有利于卡泊芬净,卡泊芬净经验性治疗试验 安全性终点 Walsh et al. N Engl J Med 2004;351:1391-1402,肾毒性,输液相关AE,药物相关AE,因药物相关AE停药,-30,-20,-10,0,10,差异 %,有利于 卡泊芬净,有利于 AmBisome,侵袭性念珠菌病的治疗策略 Spellberg et al. Clin In
25、fect Dis 2006; 42:244-251,对卡泊芬净产生反应,卡泊芬净 vs. 两性霉素B对念珠菌的临床活性 Sable et al. ECCMID, Milan 2002; Abstr,白念 近平滑 热带 克柔 光滑 季也蒙,对两性霉素B 产生反应,卡泊芬净,两性霉素B,卡泊芬净治疗新生儿侵袭性念珠菌病 Odio et al. Pediatr Inf Dis J 2004; 23:1093-1097,无毒性,侵袭性曲霉菌病的治疗策略,否,环孢素 P450诱导剂 肝/肾功能异常,ALG,侵袭性曲霉菌病,(脂质剂) 两性霉素B 卡泊芬净 伏立康唑,失败,卡泊芬净一线治疗肺曲霉菌病 Ca
26、ndoni et al. Eur J Haematol 2005; 75:227-233,研究开始时7例确诊/ 25例拟诊 31例中性粒细胞减少,n=32,G-CSF + 卡泊芬净 70 50 mg/d,血液系统恶性肿瘤,卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉菌病,挽救性治疗侵袭性曲霉菌病,两性霉素B治疗无效/不耐受,泊沙康唑 n=107,两性霉素B 脂质复合体,伏立康唑 n=144,卡泊芬净联合治疗侵袭性曲霉菌病 Maertens et Al. Cancer 2006,有效率 (%),侵袭性真菌感染结局的决定性基本要素,适当 治愈 早期,不适当 恶化 晚期,目标治疗,经验治疗,先发治疗,理想的抗真菌治
27、疗策略,仅使用 安全、有效并且抗菌谱包括病原菌的抗真菌药，剂量要准确调；首先增强病人抵抗力（应用CSF） 仅治疗(但要快） 高度怀疑真菌感染的病人 , 属于已肯定的高危人群 必须排除 低风险或不太可能患真菌感染性疾病的病人 绝对依赖于 临床、影像及实验室检测结果的正确综合分析 永远避免 毫无根据的一级预防性治疗 采取 早期积极治疗策略, 二级预防治疗,卡泊芬净具备理想的抗真菌疗效 抑制真菌细胞壁生物合成 与两性霉素B疗效相当* 耐受性优于两性霉素B* 卡泊芬净对于天然或获得性耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶菌株均有抗菌活性 临床上目前尚未分离到对卡泊芬净天然耐药的念珠菌株,理想的抗真菌治疗策略,Seeya!,