HIV高效抗逆转录酶治疗.ppt

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1、艾滋病抗逆转录病毒治疗,抗逆转录病毒治疗的发展史,第一阶段：单一NRTI治疗HIV/AIDS 1987年，AZT , 对HIV的复制起到一定作用，但是100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。 在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病例。 临床医师认为，只有有症状或AIDS病人才需要治疗，CD4细胞计数在200-500/mm3之间是否需要治疗仍有争论，CD4500/mm3不主张治疗。,抗逆转录病毒治疗的发展史和背景,第二阶段：90年代中期，两个NRTIs治疗病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更长，但仍不能长期维持疗效。 第三阶段：90年代后期，一个PI联合2NRTIs 联合疗

2、法。强大的抗病毒作用，可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平，并可长期维持这一疗效。,减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量,HAART的目的,HIV感染的自然史,CD4细胞 (cell/mm3） 800 400,急性感染期,无症状期,艾滋病前期和艾滋病期,CD4,病毒载量,抗HIV 的CTL,HIV抗体,CD4淋巴细胞计数,带状疱疹,结核,口腔念珠菌病,肺孢子虫肺炎,食管念珠菌病,带状疱疹,弓形体,隐球菌,CDC的分类标准,前提必需是HIV感染

3、者 根据临床表现分为ABC三类，根据CD4+ T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级。,CDC的分类标准,A类 包括原发临床感染无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症。,分类 B：有以下11种情况之一者，归为B类 1、杆菌引起的血管瘤病 2、口咽部的念珠菌病（鹅口疮） 3、持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病 4、宫颈发育异常（轻度/严重）/宫颈原位癌 5、持续1个月以上的全身性症状，如发热（38.5）或腹泻 6、口腔有毛状的粘膜白斑病 7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹 8、特发的血小板减少性紫癜 9、李司特氏菌病 10、骨盆腔的炎症性疾病，特别是并发输卵管卵巢脓肿 1

4、1、周围神经病,分类C：包括25种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不论CD4+T淋巴细胞数高低，即可诊断为艾滋病： 1、 支气管、气管或肺的念珠菌病 2 、 食道念珠菌病 3 、 侵袭性宫颈癌 4 、 弥漫性或肺外的球孢子菌病 5、 肺外的隐球菌病 6 、引起慢性肠炎（病程超过1个月）的隐孢子虫病 7 、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病 8 、 导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎 9 、 HIV相关性脑病 10 、 单纯疱疹引起的慢性溃疡（病程超过1个月），或支气管炎、肺炎和食道炎,11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎（病程超过1个月） 13、卡波济氏肉瘤 1

5、4、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母细胞淋巴瘤 16、脑的原发的淋巴瘤 17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪萨斯分支杆菌 18、任何部位（肺部或肺外的）结核分枝杆菌 19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆菌 20、卡氏肺囊虫肺炎 21、反复发作的肺炎 22、进行性多病灶的脑白质病 23、反复发作的沙门氏菌败血症 24、脑弓形体病 25、由HIV引起的消瘦综合征,CDC的分类标准,* 已有对照数据表明CD4+T细胞200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况。,

6、HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,抗病毒药物作用位点,(1),(2),(3),(4),(5),(6),(8),(9),(10),(11),(12),(13),(14),HIV复制步骤与生活史,宿主细胞,RNA 逆转录酶,HIV病毒 颗粒,粘附,脱衣壳,逆转录,粘附位点,细胞膜,成熟病毒,成熟,蛋白酶,翻译,蛋白 切割,转录,整 合,整合酶,组装,糖基化,DNA- DNA,Attachment,HIV gp 120 protein (lt. blue) binds to CD4+ T cell via CD4 receptors (dk. blue) on cell membran

7、e surface,Co-Receptor Binding,HIV gp 120 protein binds to co-receptors on CD4+ T cell,Fusion,HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and CD4+ T cell membrane together,Successful HIV Cell Infection,HIV genetic material transfers to CD4+ T cell,HAART后的益处,实施HAART治疗后，确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和A

8、IDS的死亡率。19951997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%，住院人数下降了60%80%，死亡率下降了44%。另有研究表明，广泛地应用HAART治疗，可以减少HIV的流行。 中国自1999年起开始进行HAART临床试验，疗效似乎优于欧美国家，可能是因为所选择的病人是以前未服用过ARV和患者有更好的依从性的原因。,延迟治疗的危险和益处,延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难

9、 可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的危险和益处,早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险 因药物治疗导致的生活质量下降 药物副反应的累积 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限,抗逆转录病毒治疗药物的分类,核苷类逆转录酶抑制剂 非苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂,就我国目前所有的药物的组合,双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP 施多宁+佳息患 AZT+3TC+NVP,将要有的

10、药物组合（国产药）,克度（AZT)+ddI+NVP 克度（AZT)+ddI+施多宁 克度（AZT)+ddI+佳息患 3TC+d4T+NVP 3TC+d4T+施多宁 3TC+d4T+佳息患,不同组合的优缺点,包含蛋白酶的方案：临床学、病毒学和免疫学疗效肯定；需要多位点的变异才能产生耐药；可以避免非核苷的副作用；可以作用于HIV复制的两个环节。但是有些方案复杂，依从性差；远期的副作用包括脂肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗,不同组合的优缺点,包含非核苷类的方案：病毒学、免疫学肯定有效；可以避免蛋白酶抑制剂相关的副作用；与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、依从性更好。但是很少的位点变异就能产生耐药,不同组合

11、的优缺点,三个核苷类的方案：服用方便、依从性好，避免了非核苷类和蛋白酶相关的副作用；因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交叉耐药是不大可能的。病毒学的反应差于施多宁的方案。,疗效的判定,目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量（HIV-RNA）和CD4+T淋巴细胞计数。 治疗后理想的的效果为，血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个LOG以上，4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（HIV-RNA50拷贝/ml）。CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。这两项监测指标的间隔时间刚开始时最好为1-2个月，以后改为34个月。,病毒载量,成功：LDL 分两个阶段：在开始的几周（3-6周），内下降迅速，

12、以后缓慢下降。在开始治疗时病毒载量越高，下降到LDL时就越长。在一个研究中，VL是1000copies/ml时，15天就达到LDL，如果是100万，113天.,CD4+细胞,血液标本18个小时之内进行处理 CD4+细胞的水平越高，可变性越大 合并有感染，不同原因引起的白细胞下降、激素 的应用等可以影响结果。 只要VL在LDL,不论CD4+细胞的水平如何。,CD4+细胞,也有两个阶段： 快速上升阶段：3-4个月，每个月平均上升21个 缓慢上升阶段：每个月上升5.5个 影响免疫重建程度的因素：主要是病毒抑制的程度；如果开始治疗时CD4+细胞的水平高，其增加的绝对值就高。在开始治疗时纯真细胞的存在也

13、是长期免疫重建的重要因素。,疗效的判定,病毒学治疗失败可能与依从性差、不能坚持用药、选择药物不恰当、耐药、其他不名因素有关。依从性较好的病人若发生耐药则需要换药，换药必须依据以往完整的用药史以及耐药试验结果。治疗失败后若想通过换药取得满意效果较为困难，这是由于可更换的有效药物组合方案有限，并且还要考虑依从性、毒性、耐药等。,疗效的判定,在有条件的情况下，开始治疗之前和治疗过程中药物抵抗实验是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已经有研究表明，在治疗开始之前，已可能存在耐药问题。在治疗中特别是当出现病毒载量反弹或和CD4+淋巴细胞持续下降时，最好根据药物抵抗实验调整治疗方案。 当受到技术和经济等

14、条件的限制时，可选择CD4-T淋巴细胞计数，白细胞计数和是否发生机会性感染作为观察临床疗效的替代指标。,换药的指征,也就是治疗失败：临床学、病毒学及免疫学三个方面。 经HAART治疗8周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。 经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平（50拷贝数/ml）。 血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。 除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。 CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。,定义,病毒学治疗失败的定义：经过HAART治疗24周后血浆中病毒载量

15、400copies/ml，或经过48周后血浆中的病毒载量50copies/ml，或是已经达到病毒学的抑制血浆中病毒载量再次400copies/ml。病毒学的失败在最近的研究中已经明显下降，72%的研究对象，在治疗6个月时病毒载量400copies/ml。,定义,免疫学治疗失败：经过一年的HAART后，CD4+细胞数增加25-50个或下降到基线以下。根据经验对于以前没有接受HAART的病人，经过正规的HAART后其CD4+细胞应该平均增加150个，但是如果治疗前的CD4+细胞数比较低的话，治疗反应可能要差一些。 临床治疗的失败：出现或者重新出现HIV相关的疾病（经过至少3个月的HAART治疗）但

16、是必须除外免疫功能重建综合征。,定义,治疗方案的失败：是一个广泛的概念，包括了所有可能失败的原因。例如，依从性、药物的毒性、药代动力学、不理想的病毒学效果、耐药。治疗方案的失败经常与病毒学、免疫学和临床治疗失败有关。治疗方案失败的原因有很多，第一病人本身的因素：年龄、开始治疗的时间、治疗前血浆病毒载量的水平、CD4+细胞记数水平、是否有艾滋病定义的疾病、是否有药物滥用、以前是否进行过抗病毒治疗、开始治疗时是否已经存在药物耐药或交叉耐药等。第二是依从性不好。第三药物的副作用和毒性。第四药代动力学如吸收、代谢、是否受到饮食的限制、药物之间的相互作用。第五抗病毒方案的有效性和其他不知道的原因。,HA

17、ART过程中的依从性,在HAART中依从性所面临的问题,HIV的治疗将是长期的 在相当长的一段时间内患者可以没有任何症状 而每一种抗病毒药都有相应的毒副作用 很多抗病毒药物受到食物和水的限制,依从性的重要性,临床数据和现实的经验已经明确显示，病人的依从性是实现病毒抑制，预防药物抵抗的关键， 为了达到成功的治疗结果，医生不能只是开具处方，还要促使病人按时服药。,依从性不好所产生的后果和影响依从性的因素,对HAART没有很好依从性的病人，很容易发生病毒学和免疫学的治疗失败，并且容易产生抗药性、变异，而这种变异将限制以后治疗方案的选择 依从性不佳是治疗失败最常见的原因之一，造成治疗依从性下降的原因有

18、很多 复杂的治疗方案是依从性不佳的一个重要原因，包括服药量过多，服药次数过多，服药时间不便，饮食限制或其他原因。 其他重要的原因有病人忘记服药和不能耐受。,由于毒副作用漏服的比例,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,发热s (0%),烧灼 (0%),皮疹 (11%),体型变化 (13%),味觉改变 (14%),神经病变 (15%),腹泻 (16%),胃肠胀气 (17%),疲劳 (26%),Headache (26%),恶心或上腹痛 (36%),POZ, vol 6 no. 2 May, 1998,呕吐 (59%),怎样改善病人的依从性,患者没有思想准备之前不要开始

19、治疗：建议患者首次就诊时，不立即进行ART。需要一段时间对患者进行教育和准备，以期获得最大的依从性治疗前应该把治疗的益处和危害讲清楚，可能出现的毒副作用、可能的疗效、预计的花费等等，一定要选择好治疗的时机,怎样提高依从性,吸毒人群HAART的依从性问题 生活方式的不稳定性：静脉吸毒造成的生活方式的不稳定性能破坏对ART的依从性。为了改善对生活方式影响，应考虑如下一些因素。吸毒的方式，药物依赖的方式，情感方面，法律因素，居住和收入情况。在开始ART治疗前，应尽早的解决好这些问题。,怎样提高患者的依从性,对于以前未治疗过的，在开始治疗时，选择简单的方案，增强患者服药的信心。病人容易坚持的或选择患者

20、愿意接受的。片数要少、服药次数不要超过2次、没有饮食的限制、副作用比较小。,怎样提高依从性,一定要让患者理解你所提供给他的方案 教育和指导病人服药 让患者知道他服的药是什么样的 必要的时候给病人写一张药物清单 或在日常生活中一些提示性的标志 Brushing teeth Eating a meal Watching the news Walking the dog,组合,双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患 AZT+ddI+施多宁或佳息患或NVP d4T+3TC+施多宁或佳息患或NVP 三协唯,我国

21、目前市场上存在的药物包括,核苷类逆转录酶抑制剂：双汰芝、三协唯、克度、3TC、ddI、d4T、ABC(赛进） 非核苷类逆转录酶抑制剂：NVP、EFV 蛋白酶抑制剂：佳息患,不同药物的副作用与监测,AZT:头痛，疲劳，胃肠反应，失眠，精神不振；最重要的副作用是骨髓抑制，贫血或/和粒细胞减少。当血色素 7.5g/dL或粒 细胞 2000/mm3, 减量或换药。近来的研究表明，AZT 有线粒体毒性，对脂肪代谢等有影响。 监测：每月1次血常规检测，治疗的第一个月要特别注意血色素、网织红细胞及粒细胞的变化。 与下列药物合用时应谨慎并且监测血常规，氨苯砜、复方新诺明、氟胞嘧啶、干扰素、磺胺嘧啶、二性霉素,

22、AZT毒副作用的处理,消化道症状：鼓励患者坚持、如果恶心呕吐严重，可以给予对症治疗或同食物一起服用，副作用会减轻。 骨髓抑制：对于粒细胞减少的可以应用粒细胞集落刺激因子150g皮下注射；对于贫血的可以补充铁剂和维生素、叶酸。严重者可以输血。,不同药物的副作用与监测,ddI：外周神经炎，发生率112%，与剂量和疗程相关。措 施：停药或减量。胰腺炎，发生率19%.相关危险因素：既往有胰腺炎病史、进展 的HIV、酒精中毒及合并应用能引起胰腺炎的药物。措施：减量。当淀粉酶1 .52倍正常上限时， 应停药。胃肠反应， 恶心、呕吐、 腹痛、腹泻等。 少见的或 罕见发生骨髓抑制、肝损伤、皮疹等。 监测：淀粉

23、酶。,ddI,60kg 200mg po bid 250mg po bid 60kg 125mg po bid 167mg po bid 空腹服用 药物相互作用：需要胃酸的药物，如佳息患、 酮康唑、依曲康唑和四环素等与ddI合用时应相隔2小时。能引起胰腺炎的药物，如喷他眯、乙胺丁醇及酒精与ddI 合用应谨慎。 能引起外周神经炎的 药物，如顺铂、ddC、d4T、异烟肼、苯妥英、长春新碱、甲硝唑和格鲁米特与ddI合用应谨慎或避免。,ddI毒副作用的处理,外周神经炎：必须停药，不建议减药量。或就诊于神经内科，有条件的可以使用神经生长因子。 消化道症状：建议坚持服用、我国可供替换的药物很少 胰腺炎：一

24、旦发生症状性胰腺炎必须停药，并按胰腺炎处理；如果仅仅有血淀粉酶的升高，可以动态观察，并少吃油腻食物，不要饮酒。,d4T,不良反应：主要的付作用是外周神经炎，发生率1521%，与剂量和疗程相关。其它付作用包括胰腺炎、肝炎等。 药物相互作用：d4T与AZT有拮抗作用，可能是由于共同竞争细胞内的磷酸化。能引起外周神经炎的药物应避免或谨慎与其合用。与其它能引起神经炎的核苷类逆转录酶抑制剂（ddI,ddC）合用时更应警惕这一付反应。,ABC(赛进）,不良反应是过敏反应，约23%的病人可能发生严重的过敏反应。临床特征有：发热、皮疹、疲劳、不适、胃肠症状和关节痛。发热通常3940C，皮疹非特征性，斑丘疹或荨

25、麻疹，而且部分病人无皮疹。实验室检查可能有：CKP升高，肝功能异常和淋巴细胞减少。上述反应通常发生在治疗前6周之内。过敏后二次服药可能使致命的。,佳息患,不良反应：常见的不良反应：虚弱/疲劳，头疼，恶心、呕吐，腹痛、腹部不适，腹泻，口唇和皮肤干燥，失眠，嗅觉异常，药疹；约1015%的病人间接胆红素升高；肾结石；长期服用，可出现甘油三脂升高，脂肪分布异常，水牛背， 腹部脂肪堆积， 四肢及面部脂肪减少。,佳息患,相互作用：Nevirapine 减少indinavir 水平1030%， 合用时 indinavir 剂量增至 1000mg q8；利福平是强效的细胞色素P4503A4 诱导 剂，能明显降

26、低佳息患的水平，不得与其合用。不能与特菲那定，阿司咪唑、西沙必利、三唑仑及咪达唑仑合用,NVP,不良反应：主要的毒付作用是皮疹，发生率约17%，有的甚至报告发生率为34%，严重皮疹的发生率为7%，通常为伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于躯干、面部和四肢。多数在服药后的第1个月发生，严重者需停药，有的需住院治疗。停药的指征是，严重的皮疹，皮疹伴有发热、水疱、结膜炎、水肿、关节痛。渗出性多形性红斑（Stevens-Johnson ） 综合症亦曾有报告。 其它的付作用包括，发 烧、恶心、头疼。,NVP,另一个为肝炎，轻重不一。当肝功能中到重度损伤时，应停止用药；肝功能恢复正常时，可重新用药，但是如再次发

27、生肝炎，永不得再次使用。,NVP,用法： 作为HAART中的成分：200mg BID,两周，而后400mg qd 作为PEP，但是一般不用，因为其肝毒性 作为母婴阻断：单剂量,患者用NVP治疗一个月,Steven-Johnson 综合征,Steven-Johnson 综合征发生在对复方新诺明过敏的病人身上。 这种病通常比多型红斑严重。,施多宁,不良反应：主要的毒付作用是中枢神经毒性，发生率约40%。主要有头晕、失眠等。建议睡前服药。通常用药两周后缓解，其它还有皮疹，发生率为13%，严重皮疹在5%之内。与NVP的皮疹无交叉反应。动物试验可有先天畸形发生，孕妇应避免使用。,施多宁,药物相互作用：下

28、列药物禁止与其合用，特菲那定， 阿司咪 唑、西沙必利、三唑仑、咪达唑仑。不推荐与下列药物合用：利福平、利福喷丁、克拉霉素、苯巴比妥鲁米那和抗挛药。施多宁与saquinavir合用时，施多宁和saquinavir 的水平分别降低12%和62%。不建议联合使用。施多宁与indinavir合用时，indinavir的水平降低31%, indinavir 的剂量由800mg q8h 提高至1000mg q8h 。与ritonavir合用时，施多宁和ritonavir 的水平分别上升21%、18%。,EFV,600mg，qd 如果与利福平合用，剂量可以增加到800mg，qd.,特殊人群中的抗病毒治疗,育龄期妇女或者怀孕妇女 儿童 同时合并有结核的HIV感染者 静脉吸毒者 合并有机会性感染时,谢谢,