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1、革兰阴性菌耐药及治疗,抗生素Antibiotic,抗微生物药物 Antimicrobial agents 抗菌药抗病毒药,抗菌药物 Antibacterial agents 抗生素合成抗菌药,抗感染药物 Anti-infectives 抗微生物药抗寄生虫药,几个概念,临床常用抗菌药物,-内酰胺类（-lactams）抗生素 氨基糖苷类（Aminoglycesides）抗生素 大环内酯类（Macrolides）抗生素 喹诺酮类（Quinolones）药物 糖肽类（Glycopeptides ）抗生素 恶唑烷酮类（Oxazolidine） 其他类抗菌药物,革兰阳性菌 革兰阴性菌,细菌分类、命名及药敏
2、报告,革兰染色：丹麦Christain Gram(1884),细菌初步分类,G+coccus G+ G+bacillus G G-coccus G- G-bacillus,细菌分类与命名,林奈双命名法：属名+种名 Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌 Escherichia Coil 大肠埃希菌 最基本分类单位：种 洋葱伯克霍尔德菌 亚种、型、群 木糖产碱杆菌木糖氧化亚种 大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、 A、B、C、G、D群链球菌,抗菌药物敏感试验 Antibiotic susceptibility test, AST,纸片扩散法（K-B法）,药敏标
3、准不一致也有差异,CLSI与UCARST折点不一样,通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌,多重耐药菌（MDR）：不同菌种 定义不完全一致,多重耐药菌（Multidrug-resistance)：,对以下3类抗菌药物耐药 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟） 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类,针对主要非发酵菌,MDR-PDR-XDR,XDR vs XDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al.
4、CID 2007:45 (1) :1179-1181,MDR XDR PDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,当今世界主要的MDR 、 XDR 、 PDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA) 2.万古霉素耐药肠球菌(VRE) 和金葡菌(VRSA) 3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 4.高产头孢菌素酶肠杆菌科细菌 5.多重耐药 耐药 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,多重耐药菌流行时期,感染治疗 有效性,细菌耐药性 增加,Antibiotic treatment,A balancing act,Ap
5、propriate initial antibiotic treatment,Avoid unnecessary antibiotics,Not Just Appropriate Therapy: RAPID Therapy in Septic Shock,Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.,2154 patients with septic shock 78.9% got effective antimicrobial therapy,迅速的合理的治疗重要吗？ 产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死
6、率,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,定义：首次血培养阳性， 72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。,Does Inappropriate Therapy Result From Antibiotic Resistance?,Inappropriate therapy is more likely if antibiotic resistance is present Antibiotic-resistant organisms are more commonly associated wit
7、h inappropriate therapy,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加 (pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P
8、0.001）,Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,病人伴发热,感染性疾病,非感染性疾病,病毒,细菌,结核,真菌,寄生虫,G,G,疗效好,疗效不好,停药或降阶梯,调 整,根据耐药状况
9、 经验性治疗,取相应标本进行病原学检测,根据检测结果调整抗生素,临床病情的判定,发热（38C）或低温（36C） 寒战 白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有“核 左移” 未成熟的或杆状核的白细胞） 粒细胞减少（成熟的多核白细胞1000109/L） 血小板减少 皮肤粘膜出血 昏迷 ，休克 多器官衰竭 CRP升高，PCT值,CHINET产ESBL大肠埃希菌耐药率（%）,CHINET产ESBL克雷伯菌属耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,哌拉西林/三唑巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果*,产ESBLs菌株血行
10、感染：病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与M
11、IC的相关性,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,Susceptible：MIC=8ug/ml,MICs =8 ug/ml,折点？,头孢他啶对产
12、ESBLs菌株MIC分布,产ESBLs菌株感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性,ESBLs检测？ 更改折点,临床病例资料,ESBLs检测的必要性,抗菌药物的选择,头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染仍导致治疗的失败,临床微生物实验室指导临床合理选择抗菌药物,产ESBLs菌株的严重感染不适合选择头孢菌素作为起始经验性治疗！（即使药敏提示敏感）,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙
13、星耐药 亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆 Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Progr
14、am (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbrea
15、k of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 环丙沙星 10.3%
16、(3 of 29） 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy.
17、 AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,产ESBLs菌株感染：抗菌药物的选择,产ESBLs菌株感染：非碳青霉烯类抗生素治疗病死率高于碳青霉烯类抗生素 头孢菌素治疗与产ESBLs菌株血行感染疗效较差 头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染疗效仍差 更慎重的选择碳青霉烯类抗生素作为治疗产ESBLs菌株感染的起始治疗的合理性！ 根据病人的疾病及病情 根据微生物的耐药性,Reference： Cheol-In Kang et al. Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-P
18、roducing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 Schiappa et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control
19、 and molecular epidemiologic investigation. J. Infect. Dis. 1996. 174:529536. Wong-Beringer et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin. Infect.Dis. 2002. 34:13
20、5146. Lautenbach, E., et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin. Infect. Dis. 2001. 32:11621171. DAVID L. PATERSON,et al. Outcome of Cephalosporin Treatment for Serious Infection
21、s Due to Apparently Susceptible Organisms Producing Extended-Spectrum b-Lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory.JCM 2001,39:2206-2212,产ESBLs菌株感染: 抗菌药物的选择,Extended-Spectrum -Lactamases: a Clinical Update CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2005, p. 657686,根据病人的疾病及病情选择抗菌药物,国内
22、ESBLs菌株感染治疗,1. 严重感染的病人：碳青霉烯类； 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类； 3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重； 4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2008,各地区产ESBL大肠和肺克的检出率,大肠=152株 肺克=83株,产ESBLs大肠和肺克的耐药率,大肠=152株 肺克=83株,患者，男性，58岁， 因右上腹不适一周伴发热五天 （头孢呋辛4天） 血常规：16.2 *10
23、E9/L, N(92%) CRP218mg/L,胆石症，胆道感染 败血症？,何种抗菌药物？,选碳青霉烯类对吗?,肝脓疡,男性，50岁，临安人,发热，白细胞高，CRP高 B超，CT报告肝脓疡,头孢曲松和甲硝唑,舒普深,但白细胞，CRP仍高 B超，CT报告肝脓疡基本吸收,如何处理？,如果是腹腔,胆道,泌尿道感染时:,经验性治疗首先要覆盖: 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌,China : 7-Centre survey % resistance(community),Ling et al AAC 2006, 50, 374,Species Distribution of GNB Causing IAIs
24、2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in China),大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,可能产ESBLs的危险因素 反复使用抗菌药物 结石梗阻和结构异常等,SSI：根据手术部位可能病原菌及耐药性选药,65岁，糖尿病，胆石症患者 反复出现败血症（大肠埃希菌ESBLs） 腹腔镜术后发热 CRP：35MG/L，胆囊窝积液 血培养：溶血葡萄球菌 亚胺培能 替考拉宁 亚胺培能,Amp
25、C酶是由染色体介导的 -内酰胺酶，近年也有少数质粒介导的AmpC酶在不同国家被发现 绝大多数革兰氏阴性杆菌都具有产生AmpC酶的能力，但通常情况下产酶量很少，在临床上并不形成耐药，但如果细菌阻遏AmpC酶产生的基因发生突变，细菌就可持续高产AmpC酶， 对绝大多数-内酰胺抗生素产生耐药 临床常见的高产AmpC酶细菌为肠杆菌属细菌及部分不动杆菌，铜绿假单胞菌等,产AmpC酶革兰阴性杆菌感染,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1
26、991; 115:585-590,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（1）,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（2）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（1）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（2）,碳青霉烯类抗生素，如美罗培南 四代头孢菌素 氟喹诺酮类: 环丙沙星，左氧氟沙星 氨基糖苷类: 阿米卡星,#：Inoue K, et al. Chemotherapy 1995，41(4)：257-266,持续高产AmpC酶细菌感染 的治疗对策,避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#,产KPC菌株的
27、快速播散,产KPC菌株的快速播散 2001：美国 2001-2008：美国, 24州 2005：法国(病人曾经在美国住院治疗) 2006：哥伦比亚、以色列 2007：中国 2008： 希腊、古巴、苏格兰、英国 2009：巴西、挪威、 瑞典、爱尔兰、波兰,产KPC菌株全球流行情况,1996年菌株，首先发现KPC,blaKPC-2所处基因环境,2009年11家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,2009年11家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase),有多重的水解活性，如碳青霉烯类、青霉素类、氨曲南、头孢菌素类等，但对头孢他啶、头孢
28、西丁水解力较低 可以被克拉维酸、三唑巴坦部分抑制 不被EDTA抑制，加Zn之后活性不增强,抗菌药物选择,头孢他啶1.0，iv，q6h 安灭菌1.2，iv，q6h 磷霉素4.0，ivgtt，q8h,12.1512.24,最高体温曲线,12.18 血培养阴性 痰培养阴性,2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿,VIM-2,Shijiazhuang VIM-2, Shijiazhuang VIM-2,Hangzhou VIM-2,Tianjin VIM-2,Wuha
29、n VIM-2,Shijiazhuang VIM-2,Shijiazhuang IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou VIM-2,Tianjin IMP-9,Guangzhou VIM-2,Shanghai IMP-1,H
30、angzhou,完成碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 发现金属酶不是主要耐药机制,未检出质粒介导的AmpC酶基因 染色体高产AmpC酶菌株比率仅占5.4,MBLs,完成碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制,碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌,Real-time RT-PCR,外膜孔蛋白OprD2转录水平 与亚胺培南MICs值之间的关系,铜绿假单胞菌的耐药率,201株,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症
31、感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后 再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,不动杆菌耐药性（CHINET数据）,%,year,Factors leading to the emergence and transmission of MDRAB,Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性
32、抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAP,Scand
33、J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,0.785,0.303,0.580,0.568,0.936,p value,病例,患者，男，58岁 右侧肺癌术后一月，发热伴黄疸一周,治疗期间体温变化,7.17化验指标复查,血常规：WBC 8.6109/L，N 76.9% 血培养阴性 肺部CT：右肺癌术后，对照老片，右侧胸腔积液有所吸收，感染性病灶明显吸收,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,舒普深3g，q6h（4g舒巴坦） 亚胺培南或美洛培能0.5 q6h舒巴坦制剂,相当于舒巴坦1g，q6h,High resistance to colistin of MDRAB from Kore
34、a,Considering the increasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance in MDRAB is of great concern.,Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7 Young Kyoung Parka, DMID 2009, 64:43-51,BIG BUG!,Tetracycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military
35、Hospital,Kevin S. Akers, AAC, 2009, accepted,Pharmacodynamic Principles,PK/PD参数,通过增加给药次数可增加TAM 可获得更高的细菌学疗效,根据PK/PD设计给药方法,2次给药,1,2,3次给药,1,3,2,柴 孝也等人监修 ： 抗菌化学疗法的ABC，pp. 31-40, 协和企画，东京 （2002） 戸塚恭一 ： 高龄者诊疗的重点 肺炎（齐藤 厚编），pp. 43-46, 日本医事新报社，东京 (2005),MIC,Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation,0.1,
36、10,100,1000,1,Concentration (g/mL),0,12,24,20,4,8,16,Time (hours),Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Extended Infusions Overcome the Instability of Carbapenems While Still Increasing %TMIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration (m
37、cg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Meropenem 500 mg Administered as a 0.5-Hour or 3-Hour Infusion,Treatment of Multidrug Resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 1
38、6 mcg/mL,TMIC exposure was 40% and 52% of the dosing interval at MICs of 16 and 8 mcg/mL, respectively.,Kuti JL, et al. Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.,MIC = 8 mcg/mL,Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy,Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free dr
39、ug levels exceed MIC1 Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1,1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.,*3 log reduction in colony-forming units.,MIC = minimum inhibitory concentration,MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia,Bhat SV et
40、 al, Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390,Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:862,治疗细菌感染的抗菌药物选择,最可能的病原菌什么？ 培养阴性时？ 多种菌种被培养出来时？ 对阳性结果的正确判定？ 耐药性的评估:是否为耐药菌？ MDR、XDR、PDR机会有多少？ 病情的评估：是否重症感染？ 各种评估指标 CRP、PCT等 合理给药方案：PK/PD参数优化,WHO has called for a global response,Antibiotics Resistance is an urgent glo
41、bal problem,The use of gloves (CDC) MMWR, 2002, 51:RR-16,Fundamentals: “Wearing gloves does not replace the need for handwashing”gloves after caring for a patient. Do not wear the same pair of gloves for the care of more then one patient.” “Failure to change gloves between patient is an infection control hazard”.,Look at the gloves,Photo from SCMP,Thank you for attention!,