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1、细 胞 因 子,武汉大学基础医学院免疫系 熊 洁,概念,细胞因子（cytokine，CK）由活化的细胞分泌的具有高活性，多功能的小分子物质，主要介导和调节免疫应答及炎症反应。 细胞因子包括由淋巴细胞分泌的淋巴因子，单核吞噬细胞分泌的单核因子以及其他细胞分泌的各种因子等。,刺激,Cytokine-producing cell,Cytokine,Gene activation,Receptor,signal,生物学 效应,细胞因子的产生,Cytokine gene,细胞因子的研究历史,1957年，干扰素（Interferon）是首个被发现的细胞因子 1969年，命名为淋巴因子 （lymphokin
2、e） 1974年，正式命名为细胞因子（cytokine） 成立细胞因子学（Cytokinology ） 成立国际细胞因子协会（International cytokine society ） 以细胞因子命名的杂志创建 Cytokine ,第一节 细胞因子的共同特性,理化特性,绝大多数是相对低分子量的小分子可溶性蛋白，大多以单体形式存在 刺激物可以是Ag、丝裂原或其他被活化的CK 其作用大多是非特异性的，对靶细胞作用无Ag 特异性，不受MHC限制 必须与相应受体结合后才能发挥作用（pmol/L） 分泌是一个短时自限过程，具有即刻性 有分泌型和跨膜型,作用方式 自分泌（autocrine） 某种C
3、K的靶细胞也是其产生细胞 旁分泌（paracrine） 某种CK的产生细胞和靶细胞并非同一细胞，但两者邻近 内分泌（endocrine） 少数CK如TGF-、IL -1等在高剂量时也作用于远处的靶细胞,作用方式,多源性 由活化的免疫细胞和基质细胞产生，一种CK可由多种细胞产生，一种细胞也可以产生多种CK 高效性 以较高的亲和力与受体结合，生物活性极强, pg级的浓度就可发挥作用 多效性 一种CK可对多种靶细胞发生作用，产生多种生物学效应,网络性 重叠性：几种不同的CK可对同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应 拮抗性：一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能 协同性：一种细胞因子强化另一种
4、细胞因子的功能,第二节 细胞因子的生物学活性,介导和调节固有免疫 主要由单核-巨噬细胞分泌，表现为抗病毒和细菌感染作用。 介导和调节适应性免疫 主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。 刺激造血 参与炎症反应,第三节 细胞因子的主要种类及功能,分类,1. 白细胞介素( Interleukin, IL) 2. 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF) 3. 干扰素( Interferon, IFN) 4. 集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 5. 转化生长因子(Transforming Gro
5、wth factor, TGF) 6. 趋化因子( Chemokine ),一组由多种细胞产生的 、主要介导白细胞或其他细胞间相互作用、发挥免疫调节功能的细胞因子,白细胞介素( Interleukin, IL),IL-1,多种细胞合成，具有广泛的生物学效应，可在局部或全身发挥作用，如发热，参与炎症反应，促进伤口愈合、刺激造血功能等 主要有两型： IL-1，IL-1 IL-1R也分为两型，其中I型可与受体辅佐蛋白结合启动信号传导 IL-1 受体拮抗剂IL-1Ra,IL-2:,主要由CD4+和CD8+T细胞产生 主要以自分泌和旁分泌的方式发挥作用 参与免疫应答重要的细胞因子。并参与炎症反应、抗肿瘤
6、效应和移植排斥反应。 功能：促进T细胞、NK细胞增殖并产生细胞因子 促进B细胞增殖并产生抗体 激活单核巨噬细胞增强其杀瘤活性 受体主要分布于活化的T、B细胞及NK细胞表面,IL-4:,主要由Th2细胞产生 促进B细胞表达MHC II分子及抗原提呈作用 促进静止的B细胞表达Fc受体，并促进活化的B细胞分泌IgE及 IgG 促进IgG 向IgE的类别转化 自分泌方式促进Th2细胞分化，并抑制Th1细胞增殖及应答,IL-10:,主要由Th2细胞及Treg细胞产生 一类重要的抑制性细胞因子 抑制巨噬细胞的抗原提呈功能 抑制多种促炎细胞因子的产生 抑制Th1细胞应答 促进B细胞增殖分化及抗体产生 协同促
7、进肥大细胞和胸腺细胞生长,IL-17:,主要由Th17细胞产生 一类重要的促炎细胞因子，可诱导人表皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌IL-6，IL-8，GM-CSF；促进人成纤维细胞表达粘附分子ICAM-1；募集中性粒细胞；促进血管形成 家族成员包括多种亚型，其中IL-17A作用最强 在自身免疫性疾病及炎症反应中发挥重要作用,一类能使肿瘤细胞发生出血坏死的细胞因子,肿瘤坏死因子家族 (Tumor Necrosis Factor, TNF),根据其结构和来源不同，主要分为两类： TNF- 主要由激活的单核-巨噬细胞产生。参与炎症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。 TNF
8、- 又称淋巴毒素（lymphotoxin, LT），主要由激活的淋巴细胞产生。其生物学作用与TNF-极为相似，最大不同在于LT在局部发挥作用。,宿主细胞受干扰素诱生剂（如：病毒、聚集胞苷酸和丝裂原）作用后合成的一组糖蛋白，具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节作用，可干扰病毒感染和复制,干扰素 (Interferon, IFN),主要包括IFN-, IFN-等。其中IFN-主要由单核巨噬细胞产生； IFN-主要由成纤维细胞产生 I型干扰素成员结合相同的受体IFN-/R 主要生物学作用： 抑制病毒复制 抑制多种细胞增殖 刺激免疫细胞杀伤活性 参与免疫调节,I型干扰素,The anti-virus mech
9、anism of IFN- ,virus,viral replication,Inhibition of viral replication,Signal-transduction,IFN-,IFN-induced protein,stimulating,nuclear,nuclear,即IFN- ，主要由活化的T细胞和NK细胞产生 其受体由IFN- R1 和IFN- R2组成，分布于除成熟红细胞之外的所有细胞表面 主要生物学作用： 高度种属特异性 抑制病毒复制 抑制多种细胞增殖 参与免疫调节,II型干扰素,刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖、分化，使之在半固体培养基中形
10、成集落的一类细胞因子,集落刺激因子 (Colony stimulating factors, CSF),主要包括： 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 红细胞生成素（EPO） 干细胞生长因子（SCF） 血小板生成素（TPO）,一类结构类似，分子量约8-10KD，由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞趋化、激活作用的细胞因子。,趋化因子 (Chemokines),根据其氨基端半胱氨酸（Cys）的数目以及排列方式，可分为4个家
11、族：,具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 包括： 转化生长因子-（TGF-） 表皮生长因子（EGF） 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 成纤维细胞生长因子（FGF） 神经生长因子（NGF） 血小板衍生的生长因子（PDGF）,生长因子 (Growth Factor),第四节 细胞因子的受体,G 蛋白,免疫球蛋白超家族受体,I类细胞因子受体,II类细胞因子受体,TNF-R,趋化因子受体,IL-1 M-CSF C-kit,IFN-a IFN-b IFN-g,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF） FAS,IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,WSXWS,第
12、五节 细胞因子与临床,细胞因子含量改变导致疾病 细胞因子及其受体减少 高表达细胞因子 高表达可溶性的细胞因子受体 治疗 补充/添加：外源性CK注射、CK基因疗法联合应用，诱导内源性CK的产生 阻断/拮抗：抗细胞因子抗体中和，阻断CK与CK受体的结合,临床应用存在的问题 体内效果远不如在体外理想 应用毒性反应相当严重 细胞因子半衰期过短 改进方案 诱导机体持续产生内源性细胞因子 细胞因子的局部应用-导向疗法 联合应用细胞因子,掌握细胞因子的概念 掌握细胞因子的共同特性 掌握细胞因子主要生物学活性 熟悉重要的细胞因子的主要功能，如 IFN, TNF, IL 和CSF 了解细胞因子受体的分子结构 了解细胞因子的临床应用,小 结,