氟精细调研计划定制合成.pdf

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1、氟精细调研计划- - - - - 定制合成 1、 国内外含氟精细品的发展趋势 含氟精细化学品主要有含氟中间体、含氟医药、含氟农药、含氟 表面活性剂等。目前研制开发出来的芳香族氟化物有十几大类，近千 个品种。这些氟化物绝大多数在欧、美、日有工业化生产，在我国仅 氟苯类、三氟甲苯类、氟氯苯类、氟苯胺类化合物等有批量生产。 近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，含氟有 机中间体正逐渐显示出巨大的增长潜力。在制药领域，各种医药化合 物在合成过程中都需要利用含氟有机中间体，因此，含氟有机中间体 变得越来越重要，研发活动也日益活跃。 根据预测，在全球制药业正处于快速增长时期的推动下，含氟中 间

2、体的需求量也在膨胀，其发展前景令人瞩目。事实上，行业专家和 咨询顾问们都持有这样一种观点：今后若干年里，三分之一的新原料 药将建立在氟化学基础之上。 在现阶段，中国和欧洲国家都在积极参与含氟中间体的生产， 印度也不甘人后，正在紧紧跟上。有一点值得注意，尽管目前印度生 产含氟中间体的公司为数并不多， 但是有机氟中间体市场的发展正在 吸引着印度其他大型有机中间体生产商趋之若鹜。 有趋势已经在印度 出现- - 印度一些染料中间体生产商通过整合，开始介入有机氟中间体 的生产。 印度在技术层面上拥有强大的优势， 在有机氟中间体领域已培 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建

3、养了一批训练有素的科学家， 这些有利条件将使印度成为中国和欧洲 国家的强劲对手， 并将帮助印度开发出创新性的定制含氟中间体和原 料药，以供应给国内和国际市场。 目前在全球市场上，中国厂家正积极参与芳香族含氟中间体的 生产，比如氟苯、氟苯胺、氟甲苯等。除了供应国内庞大的原料药市 场以外，中国还将这些中间体大量出口到世界其他国家。行业分析人 士预测， 考虑到中国的生产水平以及具备了大规模生产这些中间体的 能力， 今后若干年里， 中国在这些产品上占有的统治地位将不可动摇。 国内在发展含氟有机中间体上有着得天独厚的原料优势，如今 也形成了一定的产业规模。 全国有机氟化工产品的年度总销售收入估 计已超过

4、 100 亿元，其中年销售收入达到或超过 15 亿元的企业已有 4 家，含氟芳香族和芳杂环系列农药和医药中间体产品已超过 100 多 种，年总产量共 60000 多吨。 国内开发含氟医药中间体的起始原料大部分属于基础化工原 料如对硝基氯苯、二氯苯等，而这些基础化工原料在国内的供应丰富 且品质优良；此外，我国萤石储量丰富，基础氟原料实力较强。 可以说，我国发展有机氟工业是具有非常有利的原料优势的。 借助着优势，我国自上世纪 70 年代开始研发有机氟中间体及其精细 化学品，到了 90 年代，我国含氟化合物更是以强劲的速度发展，目 前我国已经成为含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有 80以 上的含

5、氟中间体供应出口。 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2、 国内外定制化学品市场及发展趋势 定制化学品，就是指定制厂商按客户定单要求而专门生产的化学 品，可以是初级品、中间体或成品，数量从几克至几吨不等，产品除 专供外不得上市。具体可分为以下几种形式：合同加工，合同研究、 全职等效服务等。 定制合成发展的主要动力来自于西方的大型制药企 业，进入 21 世纪以来，西方药品研制投入逐年攀升，但是因此带来 的新药品种却逐年下降，而且随着环境保护等方面的要求日趋严格， 这些先进制药企业有了将非核心业务外包出去，以降低成本，从而得 以专注于核心竞争力建设的需要， 而亚洲

6、低成本生产优势更是吸引了 欧美精细化学品生产商纷纷拓展亚洲业务， 使全球定制合成化学品市 场重心由传统的西方市场开始向东转移， 纷纷拓展低劳动力成本的亚 洲生产地，如中国和印度等发展中国家。 由于精细化学品行业具有品种多，产量小，更新快等特殊特点， 特别是在医药、农药、电子材料行业，大多品种需通过订单方式来生 产。 世界各大公司如 BASF、 DOW、 DuPont、 Degussa、 Slovay、 Rohdia、 Daikin、东曹等除从事主要业务外，都利用自己的专有技术进行定制 化学生产服务。 目前，定制化学的主要服务领域是活性医药组分市场。据意大利 化学医药协会(CPI)统计， 世界

7、API 生产量的大多数， 2005 年约达 410 亿美元。 20002005 年，全球商品活性医药组分(API)销售额年增长 率为 5%7%。在 2006 年，一项对参加旧金山美国国际定制化学展 览会（Informex）年度会议的人员所作的调查发现，精细化工和定制 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 化学行业有 63%的人认为，这一行业的销售将以 5%10%的速度增 长，另有 7%的人预计增长速度约达到 20%。在接受调查的人中，有 59%认为经营环境良好，70%相信经营环境在 2007 年将得到改善。 如今，制药公司具备生产原料药的专业能力不再被视为一种核心

8、 竞争力， 而将这种业务外包出去正在从一种非常规操作逐渐发展成为 一种标准作法。在整个定制化学行业，外包业务前景显然看好。根据 SOCMA 的调查，80%的受访者预计将看到更多的业务，而一年前的 这一比例为 70%。 与此同时，根据 SOCMA 对定制化学品公司的调查，只有 16%的 受访者指出， 它们有可能将减少产能，而 50%多的受访者确实有可能 会投资建设更多的设备。 对生产成本比较介意的制药公司也许还会更加关注亚洲那些低成 本供应商。不过，虽然 SOCMA 的调查显示，制药公司已经看到来自 亚洲和世界其他地区的供应商在市场上所占的比例日益增大， 但 75% 的受访者表示， 它们的产品质

9、量还不如成熟市场上供应商提供的产品 那么好，而一年前的这一比例为 60%。 不管怎么说，越来越多的亚洲公司正在成为定制化学品市场上的 重要力量。这些企业包括印度的 Nicholas Piramal 公司、帝斯曼药品 化学公司以及沙森化学药品公司以及中国的药明康德、 上海睿智化学 等以及发展短短 7 年时间便发展成为美国上市公司的药明康德就是 一个很好的佐证， 足见定制化学市场的巨大利润空间和良好的发展态 势。 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 据不完全统计，2004 年，全世界制药工业合约加工和研究的市场 规模为 1000 亿美元，而且将以每年 10.8%的速

10、度增长，到 2009 年将 达到 1680 亿美元； 而我国合约加工和研究的市场规模已经达到 40 亿 元人民币，并以年均 100的速度迅速增长。目前，北京、上海、天 津等多个城市都把医药研发外包服务列入当地发展生产性服务业的 重要内容，将其确定为新的经济增长点。 目前国内定制化学市场服务业存在的问题： 业内人士指出，尽管我国定制化学（医药研发外包服务）市场 前景看好，但当前依然面临一些发展障碍。 首先，具有实战经验的高端人才缺乏。国内药品生产以仿制药 为主，因此真正接触过新药研发工作和方案的技术人员很少，导致国 内人才与市场需求不匹配。 其次，仪器设备投入高，企业面临巨大的资金压力。定制化学

11、 是资本和知识密集型产业， 依赖大量精密昂贵的仪器设备。 粗略估计， 承接年订单 500 万美元的研发规模至少需要 500 万美元的设备投入。 第三，知识产权保护意识淡薄。知识产权是医药企业的生命， 国外企业在将研发外包时，十分注重技术的安全保障。目前，国内 CRO 公司在这方面的工作还不到位，员工的知识产权保护意识还需 要培养，企业制度还需要完善。 “研发外包是大势所趋。 ” 中国医药国际交流中心科技成果转化中 心芮国忠主任在第 55 届全国药品交易会上曾指出，政府对新药研发 及外包服务产业越来越重视，知识产权保护力度在未来会加强。我们 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试

12、用版本创建 一方面要掌握国际游戏规则，另一方面要提升自己的研发能力，在参 与全球的新药研发外包行业当中， 把我国建成新药研发外包和技术应 用的研究地。 3、国内外含氟精细品定制厂 3.1 国内 国内主要的含氟精细化学品定制生产商主要有浙江永太、上海康 鹏、Shanghai Sinofluoro等。 表 1 国内各主要氟化学定制厂商比较 公司 技术专长 服务领域 主要产品 生 产 能 力 备注 浙江永太 氟化反应、 溴化反应、 氯化反应、 格氏化反应、 化反应、 氮化反应、 还原反应、 氨化反应、 环化反应、 N- 烷基化反应、偶合反应、酰化 反应、 磺化反应、 最高反应温度： 350、最低反

13、应温度：- 70 医药、农药、 液晶材料 以苯环系列为 主： 氟硝基苯 系列、 氟苯胺系 列、氟苯系列、 氟溴苯系列、 氟 苯酚系列、 氟苯 腈系列、 五氟系 列、 氟苯硼酸系 列、 其他含氟系 列 有从事高压 （6.3Mpa） 低温、高真 空、精密精 馏的生产能 力。 研 发 主 要 和 浙 大、 浙工 大 等 高 校合作， 自 主 研 发 能 力 比较弱 上海康鹏 氟化反应、 卤化反应、 氨化反应、 腈化反应、 加氢、 化学还原反应 、 锂化反应、格氏化反应、Suzuki 偶联反应、傅克反应、重氮化反 应、Sandmeyer 反应、硝化反 应、氧化反应、酯化反应 维蒂希反应、氯甲基化反应

14、电子材料和 小分子化学 药物 的外包 配套生产服 务 氟苯系列、 氟苯 硼酸系列、 三氟 甲基苯系列、 含 氟苯甲醛 （酮） 、 含氟苯甲酸 （酯） 、含氟苯 酚系列、 氯甲基 吡啶系列 分别有泰 州、衢州、 上海三个生 产场地， 以 研 发 为 主 同 时 有 生 产 配 套 服务 Shanghai Sinofluoro 以 HF, KF, F2, SF4, CF2=CF2 及 其他氟化剂合成含氟化学品 医药、农药、 液晶材料、 表 面活性剂、 染 料等行业， 服 务规模：100 mg- 5 Kg 氟苯系列、 手性 氟系列、 三氟甲 苯系列、氟吡 啶、 氟苯硼酸系 列、氟喹林系 列、氟吲哚系

15、 列、 氟化试剂等 以实验室合 成为主 研发 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 从上表可以看出，从研发能力和响应速度方面来，国内只有上海 康鹏一家公司具有较强的产品定制能力，而 Shanghai Sinofluoro 没有 生产工厂，只能从事实验室小量合成。 3.2 国外 国外提供含氟精细化学品的定制的公司主要由德国朗盛子公司 Saltigo、 意大利 Miteni 公司、 罗地亚公司、 Solvias、 日本 F2 chemicals、 东曹 F- Tech、中央硝子、大金公司等、俄罗斯 P&M- Invest 等。 表 2 国外主要的含氟精细化学品定制厂家

16、 公司 技术专长及服务 运作模式 Saltigo 氟化技术： SF4、 F2、 HF、 KF、 重氮氟化、 CF2Br， CF3COOK、 PBSF、XeF2、DAST、 BAST，拥有氟化学品- 4500 多种 Miteni 氟氯交换技术、重氮氟化技术、氟气选择氟化技术、氟化 钴氟化技术、 电解氟化技术， 主要服务领域： 三氟甲基苯、 三氟甲氧基苯系列、五氟化硫基苯系列 罗地亚 三氟醋酸下游产品及三氟甲烷磺酸下游产品 Solvias SF4、F2、HF、KF、重氮氟化、F- TEDA、NFSi F2 chemical 氟气选择氟化技术，具体包括氟芳香化合物、含氟 Beta- 二羰基化合物、五

17、氟化硫苯类的从克- 吨级合成服务 东曹 F- Tech 气相氟化技术、氟气选择氟化技术、亲核氟化技术 大金公司 提供由四氟乙烯、六氟丙烯、六氟丙烯氧化物等各种单 体构成的建筑结构件。 采用CHF2CI,CHFCl2,CH2BrF,CHBr2F等的氟烷基化反 应。 批量生产规模的氢氧基的氟化反应。 有委托制造实际成果的领域 医药中间体、农药中间体及聚合物桥联剂、表面处理剂、 功能性色素、特殊溶剂等 中央硝子 氟喹啉、醛糖还原酶抑制剂，其他含氟化学品的定制 俄罗斯 P&M- Invest 拥有氟化学品 1600 多种，已科研服务为主，同时可提供 25 g - a few kg 的定制合成 已自有特

18、色技 术或购买科研 单位特长技术 进行研究开发， 多数产品已合 同方式进行研 发。 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 从上表可以看出， 国外主要的含氟定制厂家主要是利用自有的特 色技术和已有的产业链进行定制加工服务来获取高额利润。 4、相关政策影响分析： REACH 法规对我国研发定制化学品出口欧盟做的规定： 按法规第 3 条(22)点的定义，为产品和过程的科研开发(PPORD)是 指任何与产品开发或进一步开发化学物质本身、配制品中的物质、或 物品中的物质相关的科研开发活动，在其中间试验或试生产过程中， 被用于开发生产过程和/或试验该物质的应用范围。(23)点

19、的定义，科 研开发是指在有控制的条件下，每年用量1t/a 的任何科学实验、分 析或化学研究。 法规第 9 条规定， 为产品和过程的科研开发(PPORD)， 可豁免一般 注册的义务，具体如下： 1.对用于为产品和过程开发的物质，不论是由制造商、进口商或物 品的生产商本身或与列示的客户合作在欧盟境内制造或进口， 并且其 数量仅限于科研开发，则法规第 5、6、7、17、18 和 21 条在 5 年内 不适用。 2.上述的制造商、 进口商或物品生产商应向欧盟化学品管理局通告 以下信息： 法规附录 Section 1规定的制造商或进口商或物品生产商的身 份鉴别； 法规附录 Section 2 规定的物质

20、的鉴别； 法规附录 Section 4 规定的物质的分类，如果有的话； PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 法规附录 Section 3.1 规定的估计的数量； 上述的客户名单，包括他们的姓名和地址： 通告要按规定缴纳费用，期限按管理局接受通告之日起算。 3.管理局将对提交的信息审查其是否完整，必要时将按第 20 条(2) 要求补充。 如没有要求， 管理局将对此通告授予通告号和通告日期(即 接受通告的日期)，并通知制造商或进口商或物品生产商，还将通知 有关成员国的主管机关。 4.为了确保通告的物质或含有该物质的配制品或物品，仅由上 述列示客户的职员在符合保护工人

21、和环境的法律规定的合理控制的 条件下进行处置，并且在任何时候不会提供给公众。在豁免期限到期 后，剩余的数量将能再收集起来进行处置。为此，管理局可能会要求 通告者提交必要的进一步信息。 5.如没有任何相反的指示，在通告两周后，物质的制造商或进口 商可以制造或进口该物质， 或者物品的生产商或进口商可以生产或进 口该物品。 6.制造商或进口商或物品生产商应遵守管理局按上述 4 点所提出的条 件。 7.管理局可以根据请求， 决定进一步延长豁免期， 至多再延长 5 年； 如该物质是专门用于人类或兽类医药产品，或该物质不被投入市场， 则可再延长至多 10 年，如果制造商或进口商或物品生产商能证明这 种延长

22、是科研开发项目所必须。 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 8.管理局将把任何决定草案通知相关成员国的主管机关， 并在作决 定时考虑他们提出的任何意见。 9.管理局和相关成员国的主管机关将对按上述1至8所提交的信息 保守秘密。 10.根据法规第 91、92、和 93 条可对管理局按照上述 4 和 7 所作的 决定提出上诉。 5、我们现有基础： 已在下列技术方面有一定的积累： 氟化反应（氟盐氟化反应、重氮氟化） 、重氮化反应、酯化反应、 高压氨解反应、金属锂化反应、氯化反应、溴化反应、加氢反应、硝 化反应 6、我们可采用的运作模式： 鉴于含氟精细化学品大多用量比较

23、小，已定制合成的方式较多，故 我们借鉴国内外目前的一些运作模式来开展工作。 （1） 合同加工模式：就是有需求方提供合成技术工艺包，我们进行 加工。这一运作模式主要需要建立一支工程技术能力强的中试 及生产人员，同时需要建立有效的知识产权保护制度以赢得客 户的信赖。国内在这一运作模式做的好的厂家主要有国内的联 化科技，该公司已有十余年的合同加工经验，但其对氟化方面 的合同加工很少，主要集中在氟氯交换反应上。 （2） 合同研究模式：有客户提供产品信息，我们从实验室开始小试 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建 工艺研发，提供客户样品，进而进行放大生产。国内这方面作 的比较好的公司为上海康鹏化学有限公司。 7、我们可采用的服务领域： l 开展以四氟乙烯、六氟丙烯、六氟环氧丙烷等原料下游产品的定 制合成服务 l 开展以氟氯烃类化合物（如 R113，R133 等 ODS 替代品）为原料 的下游产品的定制合成服务 l 开展以含氟芳香族、含氟杂环为主定制合成服务 l 定制合成服务以潜在需求量为公斤级以上的量的合同研究和加工 为主 PDF 文件使用 “pdfFactory Pro“ 试用版本创建