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1、TSLC1 与星形细胞肿瘤生物学行为及预后关系研究胡泉，张建生，李强，杨初蔚 兰州大学第二医院神经外科,兰州（730030） E-mail: 摘要：目的：探讨 TSLC1 与星形细胞肿瘤生物学行为及与患者预后的关系，同时研究其与其它因子（N-钙粘素和 Ki67）的关系。方法应用免疫组化 SP 法检测 71 例星形细胞肿 瘤组织中 TSLC1、N-cd 和 Ki67 的表达。结果：、级星形细胞肿瘤较-级，TSLC1 和 N-cd 的平均光密度小，差异有统计学(P0.01)；而 Ki67 平均光密度相反，差异有统计学 (P0.01)。在级与级之间比较 Ki67 的表达有统计学意义(P0.05)。T
2、SLC1 与 N-cd 二者 之间的表达呈正相关(rs=0.601,P0.01)，与 Ki67 呈负相关(rs=-0.460,P0.05)。在级、级 星形细胞肿瘤中，TSLC1 阳性表达较阴性表达患者中位生存期长，差异有统计学意义（P=0.0093）。结论：TSLC1,N-cd 和 Ki67 在星形细胞肿瘤的进展过程中起重要作用，对评 估星形细胞肿瘤的恶性度及预后有重要意义。关键词：TSLC1; N-钙粘素; Ki67; 星形细胞肿瘤; 免疫组化星形细胞肿瘤是颅内最常见的肿瘤1，对于其发生发展机理以及治疗的研究仍然是当前 研究的一个热点。本试验采用免疫组化检测不同肿瘤学分级星形细胞肿瘤中肺癌肿
3、瘤阻抑基 因（tumor suppressor in lung cancer-1，TSLC1）、N-钙粘素（Neural-cadherin，N-cd）和 Ki67 的表达，探讨三者和人脑星形细胞肿瘤恶性度及预后的关系，以期为星形细胞肿瘤的诊断及 预后提供理论基础。1 材料与方法1.1临床资料收集 2002 年 3 月至 2007 年 2 月 71 例手术切除标本。其中男性 40 例，女性 31 例，年 龄 1868 岁，所有患者术前均未行放疗或化疗。根据 2000 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类 和分级标准2:级毛细胞型星形细胞瘤 3 例；级弥漫型星形细胞瘤 25 例；级间变型星 形细胞瘤
4、15 例；级胶质母细胞瘤 28 例。1.2方法标本经中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，连续切片，采用免疫组化 SP 法，检测 TSLC1、 N-钙粘素和 Ki67 的表达。TSLC1 定位于胞质、胞浆或胞膜；N-cd 定位在细胞膜；Ki67 阳 性定位在细胞核，出现棕黄色颗粒为阳性。每张切片在放大 400 倍镜下随机读取 1000 个细 胞，阳性细胞5% 为阳性表达。采用 HPIAS-1000 多功能真彩色病理图像分析系统对 TSLC-1、N-cd 和 Ki67 蛋白染色结果进行定量观察。每张切片随机挑选不相重叠的 5 个视野（400），描绘出目标细胞，获得平均光密度值，以反映 TSLC1、N-
5、cd 和 Ki67 表达相对含 量。1.3统计学方法选用 SPSS13.0 软件进行单因素方差分析、Spearman 等级相关分析，应用 Kaplan-Meier法进行生存分析。2 结果2.1TSLC1、N-cd、Ki67 的表达- 4 -TSLC1、N-cd 表达的平均光密度（MOD）值随病理学分级升高而递减，而 Ki67 相反。级、级星形细胞肿瘤与-级比较，差异有统计学(P0.01)；TSLC1、N-cd 的表达在 级与级之间比较无统计学意义，而 Ki67 的表达有统计学意义(P0.05)。TSLC1 与 N-cd 二者之间的表达呈正相关(rs=0.601,P0.01)，与 Ki67 呈负
6、相关(rs=0.460,P0.05)(见表)。表 1 TSLC1、N-cd 和 Ki67 在星形细胞肿瘤组织中表达（ x s ）组别例数TSLC1N-cdKi67-280.27060.0130.31820.0160.36070.072150.23160.010*0.26550.007*0.47320.073*280.21850.018*0.23670.006*0.53080.022* 与组-比较，P0.01； 与组比较，P0.052.2 生存分析结果TSLC1 在级、级星形细胞肿瘤中阳性表达患者中位生存期为 20（8.6,21.5）月，阴 性表达患者中位生存期为 10(3.25,11.75)月
7、，两者比较，差异有统计学意义（P=0.0093）。(见 图)1.0.8生存.率6.4 TSLC1(-).2TSLC1(+)0.0010 2030 40 50 60生存时间（月）星形细胞肿瘤-级中TSLC1阳性与阴性表达的生存率比较图 1 星形细胞肿瘤-级中 TSLC1 阳性与阴性表达的生存率比较3 讨论星形细胞肿瘤来源于神经上皮的肿瘤，是颅内最常见的肿瘤。其多呈浸润或侵袭性生长， 其侵袭性生长的特点给临床治疗带来了很大困难，同时它也是临床难以治疗的最根本原因之一1。在星形细胞肿瘤发生发展过程中大多数含有粘附分子或其培基的变化,粘附分子可以介 导瘤细胞和内皮细胞相互识别和粘附，以促进瘤细胞离散和
8、游走,并在肿瘤的浸润和转移中发挥重要作用3。TSLC1 是新近证实的一种新肿瘤抑制基因4，属于免疫球蛋白超家族5，主要存在于脑 组织中。研究认为 TSLC1 与细胞粘附有关5, 6，是一种细胞粘附分子，参与细胞与细胞之间 的相互作用，TSLC1 基因的表达可维持上皮细胞之间的紧密连接，抑制肿瘤的浸润及转移7。 本研究发现：随着星形细胞肿瘤恶性程度增加，TSLC1 表达的平均光密度值降低，这提示 在星形细胞肿瘤的恶性进展过程中，TSLC1 发挥着重要作用，可能与星形细胞肿瘤的侵袭 浸润行为有关。在级、级星形细胞肿瘤中，TSLC1 阳性表达强度比阴性表达患者中位 生存期长，两者比较，差异有统计学意
9、义（P=0.0093）。因此，在星形细胞肿瘤组织中检测 TSLC1，对于分析和判断其瘤组织生长及评估预后有重要意义。N-cd 是另一种跨膜粘附分子，主要见于成人肌肉和神经组织中，其在星形细胞肿瘤细 胞间的粘附过程中也起重要作用8。本实验结果显示，随着肿瘤病理学分级的增高 N-cd 表 达降低，-级与-级肿瘤相比差异显著(P0.01)，而级与级比较无统计学意义， 且其与 TSLC1 之间的表达呈正相关(rs=0.601,P0.01)。这提示 TSLC1 与 N-cd 在细胞与细胞 粘附过程中可能起协同作用，共同维持细胞与细胞之间的紧密连接，抑制肿瘤的浸润。Ki-67 抗原是与细胞增殖相关的核抗原
10、，与细胞增殖核抗原(PCNA)相比，半衰期短，细 胞脱离增殖周期后迅速降解，更能反映肿瘤的恶性程度及患者预后9。本研究结果显示， Ki-67 在星形细胞肿瘤组织中的表达呈现非均一性表现，在同样条件下，Ki-67 的平均光密 度值随星形细胞肿瘤病理级别升高而升高，各组之间差异有统计学意义(P0.05)，且与 TSLC1 表达呈负相关(rs=-0.460,P0.05)，这说明 TSLC1 的缺失与星形细胞肿瘤细胞周期调 节的异常有关，从而进一步证实了 TSLC1 抑制瘤细胞增殖之作用。TSLC1 作为一种新的抑癌基因参与细胞间粘附、抑制瘤细胞增殖。它在星形细胞肿瘤 中表达异常，主要表现为抑制瘤细胞
11、增殖。但其发挥肿瘤抑制作用的分子机制尚不清楚，故 而，TSLC1 在脑部生长调节机制是目前研究之重点。TSLC1 与 N-cd、Ki67 关系密切，提示 在星形细胞肿瘤发展过程中，三者都发挥着重要作用。随着临床和病理研究的进一步深入， 对星形细胞肿瘤进行 TSLC1、N-cd、Ki67 的联合检测，在判定其恶性度和预后可能有更重 要的意义。参考文献1 赵继宗 主编.颅脑肿瘤外科学M.北京：人民卫生出版社，2004：208-237.2 Biernat W. 2000 World Health Organization classification of tumors of the nervous
12、 systemJ. Pol J Pathol. 2000,51(3):107-14.3 Biederer T, Sara Y, Mozhayeva M et al. SynCAM,a synaptic adhesion molecule that drives synapse assemblyJ.Science,2002,297:525-531.4 Kuramochi M, Fukuhara H, Nobukuni T,et al.TSLC1 is a tumor suppressor gene in humannon-small cell lung cancerJ. Nat Genet,20
13、01,27: 427-430.5 Shingai T,Ikeda W,Kakunaga S,et a1.Implications of nectin-like molecule-2/IGSF4/RA175/ SgIGSF/TSLC1/SynCAM1 in cell-cell adhesion and transmembrane protein localization in epithelial cellsJ.BiolChem,2003,278(3):3541-3542.6 Pletcher MT,Nobukuni T,Fukuhara H,et al.Identification of tu
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15、s,2003,287:57-66.8 Asano K, Duntsch CD, Zhou Q,et al. Correlation of N-cadherin expression in high grade gliomas with tissue invasion. J Neurooncol. 2004,70(1):3-15.9 Mekeever PE,Ross DA,Strawderman MS,et a1.A comparison of the predictive power forsurvival in gliomas provide by MIBl, bromodeoxyuridi
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17、ry,Second Hospital of Lanzhou University,Lanzhou(730030)AbstractObjectives:To explore expression of TSLC1 in astrocytic tumors: relationships with clinical behaviors and prognoses. Furthermore，we compared expression of TSLC1 with other parameters,such asN-cadherin and Ki67. Methods:Expressions of TS
18、LC1,N-cd and Ki67 were examined in 71 cases of astrocytic tumours by immunohistochemistry. Results:the mean optical density of TSLC1 and N-cd expressions in astrocytic tumours consistently correlated with the histopathological grades, but Ki67didinversely.Theirexpressioningrade-andgrade-weresignific
19、antlydifference(P0.05).The expression of TSLC1 was positively correlated with the expression ofN-cd(rs=0.601, P0.01)，but it was negative correlated with Ki67 expression(rs=0.460,P0.05). Themedian of TSLC1 positive expression was longer than that of TSLC1 negative expression,they were significantly difference(P=0.0093).Conclusion:The expression of TSLC1, N-cd and Ki67 suggestedthat they might be involved in development of astrocytic tumors.Keywords：TSLC1; Neural-cadherin; Ki67; astrocytic tumors; immunohistochemistry通讯作者：张建生，教授，主任医师，硕士研究生导师。