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1、书书书 !“#$%?66，?/* ?+)* （? 22A） ， 胆固醇可取为 9: ?5 22+7 B （59 2A7 C+） ， 白细胞可取为 9: ? D49E7 B （?99 个7 228） 。若是对变化量之间的比较， 相应 的界值 （指变化量之间的差值） 应更小， 例如血压变 化值的等效界值可取为 9: 6 =* （8 22A） ， 胆固醇 变化值可取为 9: 5; 22+7 B （49 2A7 C+） ， 白细胞变 化量可取为 9: 5 D49E7 B （599 个7 228） 。当难以确 定时， 可酌取47 ? F47 5 个标准差或参比组均数的47 49 F47 ? 等。对两组率
2、而言， 建议取 4?G 以下的值， 通常最大不超过对照组样本率的 47 ?。当然， 界值 也不能过小。 例如， 为了显示新药血管紧张素$拮抗剂 （H$ *,(*A,* （为 % 的 47 5） 。 再如， 在设计一种新的抗肿瘤化疗药与标准化 疗 （高毒性） 相比的等效性试验中， 若新药比标准化 疗可显著地减少毒副作用、 缓解病人痛苦、 提高病人 生存质量， 病人或医生可能会愿意接受增加 ?G 或 49G 的死亡率风险。但是， 对于抗高血压治疗， 如此 高的死亡率增加则可能不会被接受。 #“ 确认疗效的假设检验方法 3 3 假设检验时， 检验假设通常为两组相等的零假 设， 其统计推断往往仅限于两
3、者的差别有无统计学 意义， 若 ! P， 意味着统计上 “不能拒绝零假设” ， 但 并非说明零假设成立， 更没有理由说两组相等； 如 ! !， 虽然可 “拒绝零假设” ， 但也只能推断两者在统 计上有差别， 而不能评价差别的大小。这难以满足 临床实际中需要评价疗效差别的要求。为了能对优 效性、 非劣性和等效性进行推断， 需要建立有别于传 统的检验假设 8。为方便叙述， 假定所选指标为正 向指标， 即数值越大， 表示疗效越好， 统一用如下符 号作为组别或参数： %“%和 =.表示。以 “ 作为总 的检验水准。表 ? 列举了几种不同情形下的检验假 设和检验统计量计算公式。 7 7 本表所示的检验统
4、计量假设数据来自大样本， 附表$ 不同试验类型的检验假设 %： 4 6! 6!=?.： 4 6! C 6!D?5（* E!） F .;#&;#+.2 %&;） ， 若 !“， 则 = 被拒绝， 可推论 4 非劣效于 !； 若 M C“， 则还不能下非劣效的结论。 这里的 “ 含义是， 当 4 比 ! 疗效差， 其效应差值实 际上超过 ! 时， 错误地下 4 非劣效于 ! 结论的 概率。 KL HL H7 等效性试验7 由于需要在两个方向上同时 进行两次单侧检验， 故亦需分别推断。若 M?!“F H 和 MH!“F H 同时成立 （注意每次检验的水准只用总 的检验水准 “ 的一半） ， 则两个无
5、效假设均被拒绝， 前者推论 4 不比 ! 差， 后者推论 4 不比 ! 好， 因此， 综合的推断是 4 和 ! 具有等效性； 若 M?和 MH中的 任何一个 C“F H， 则不可下等效的结论。这里的 “ 含 义是， 当 4 与 ! 的疗效差值实际超过 ! （包括差 6! 以下或 ! 以上两种情况） 时， 错误地下 4 和 ! 等效 结论的概率。 KL HL K7 优效性试验有两种不同的情形7一种是从 统计学角度考虑的优效性， 其假设为零假设， 用单侧 检验。如果能拒绝无效假设， 可下统计学意义上优 效的结论。当然这种优效性较弱， 有时可看作是边 缘优效性。另一种是从临床意义上提出的优出一定 量
6、的优效性。此时若拒绝无效假设， 可下临床优效 性的结论， 笔者认为疗效的确认应基于临床意义 之上。 8$ 确认疗效的可信区间方法 7 7 可信区间方法亦可用于优效性、 非劣性和等效 性的判定， 该方法通过构建有关参数差别的可信区 间 （+1$B#*%$+% #$;% （? 6“） O ， 以 !P表示可 信区间的下限， 以 !Q表示可信区间的上限。 8“ #$ 非劣性试验 7 7 按单侧 ? （? 6“） O 可信度， 计算 4 6! 可信 区间， 若 !P， R ） 完全在 6!， R ） 范围内， 或者 !P C 6!， 可下非劣性结论。 8“ 7$ 等效性试验 7 7 按双侧 ? （?
7、6“） O 可信度， 计算 4 6! 可信 区间， 若 !P，!Q 完全在 6!，! 范围内， 或者 6! I !PI!QI!， 可下等效性结论。 不难理解， 如果保持相同的可信度， 非劣性结论 更容易获得。从另一意义上理解， 如果保持相同的 下限值， 等效性试验则要牺牲一些可信度， 例如， 非 劣性试验若计算 STO 可信区间， 其下限值和等效性 试验 SO 可信区间下限值等同。 8“ !$ 优效性试验 7 7 按单侧 ? （? 6“） O 可信度， 计算 4 6! 可信 区间。若 !P， R ） 不包括 ， 或 !PC， 可下统计学 优效性的结论； 若 !P， R 完全超出 （ 6R， !
8、） 范围， 或者 !PC!， 可下临床优效性的结论。 9$ 确认疗效的指标选择 7 7 临床试验中， 对药物产生效应的指标多数情况 下不止一个， 例如血压有收缩压和舒张压， 甲状腺功 能检查有 4K、 4U和 4J= 等， 肺功能测量指标甚至多 达十几个。应选择能够为疗效评价提供证据的指 %! 万方数据 中国循证医学杂志! “#$ 年第 $ 卷第 % 期 标， 最好是易于量化、 客观性强， 并在专业领域已得 到公认的指标。单个指标能概括疗效最好。 实际情况下， 用单项指标确认疗效有时存在片 面性。如果有一组反映疗效的指标， 临床专家常常 精选少数几个指标作为主要指标以确认疗效， 其它 作为次要
9、指标。从统计学上考虑， 这样做会带来几 个问题， 一是进行多次检验将使总体 ! 型错误概率 发生溢出， 导致试验药本无效而宣布其有效的概率 增大； 二是若检验结果不一致甚至相反时结果将难 以解释； 三是不能兼顾到多个终点指标之间的关系 及其对疗效评价的影响。 为了权衡这一问题， 需要临床专家与统计专家 紧密协作 “， 通常的建议是： 将多个指标组合起来构 成一个复合变量， 例如量表评分值、 综合疗效判定 等， 该做法在临床上容易接受， 也便于进行统计推 断。例如， 在急性冠脉综合征的治疗试验中， 疗效终 点可使用一个联合变量， 即只要出现任何原因的死 亡、 心肌梗死、 有证据的需再次住院的不稳
10、定性心绞 痛、 血管重建术和中风， 均视为发生了终点事件。如 果必须保持多个变量来确认疗效， 则需要采取保护 总体 ! 型错误概率的措施， 例如调整单次检验的显 著性水准， 常用 #$% ; 传统假设检验差别无显著性 （! 。 从实际的结果看， 若试验药和阳性药样本效应 值的差值 ?“ 且 。 参; 考; 文; 献 /; !BJ JE(4$%)9I A()8E(7)7 K5)I6)%L M7E7)97)NE6 8()%N)869 JFE%: !U，C$()DEFE AL V9):% )9959 )% %$%)% BH5E%:ZM7)% BL B6)%)NE6 X5)SE6%N E N6E()
11、I4$%I BU，B$67$% A，I9L #)$97E7)97)N9 )% B6)%)NE6 A()E69 C L BH)NH97(：Y$H% )6W M$%9 Q7I； -+/L 8L /0/1.， 2+.2+“L “; E%: Y_，Q5 GL RISE%NI CI)NE6 M7E7)97)N9 C L /97 IL #)%:： a$86b9 CI)NE6 a5T6)9H)%: J$59， -+-L 8L .“.1“L 方积乾，陆盈，主编L 现代医学统计方法 C L 第/ 版L 北京：人 民卫生出版社， -+-L 8L .“ c.1“L（下转第 -“0 页） $: 8?;AE $，$FAN;ON;=: ;OOBAO ;:A:O T M !“#$ % !B CD，CE $，$FAUV:A O;WA ANAQU;3 :RO;O PEQ :A:O T M !“#$-.- %,/)$(ZX ,，CEOF; YM 6 BOAPB: NAON;NAR ;OA “ NQ;:O： $EU;:A=A T M % 4#,5“()* 32(2， *!“， “ （2） ： 0!)2: ;PPA） &“ 万方数据