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1、2 0 1 0 年1 月 第2 0 卷第1 期 中国比较医学杂志 C H I N E S EJ O U R N A LO FC O M P A B A T EM E D I C I N E J a n u a r y ，2 0 1 0 V 0 1 2 0N O 1 小檗碱对2 型糖尿病I C R 小鼠模型的治疗作用 张玲玲，黄澜，徐艳峰，李加美，肖冲，刘颖，秦川 ( 中国医学科学院实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，北京1 0 0 0 2 1 ) 【摘要】目的 比较小檗碱及小檗碱与添加剂对2 型糖尿病I C R 小鼠模型的降糖、降脂效果。方法1 0 0 只 三周龄雄性I C R 小鼠随
2、机分为正常组、模型组、小檗碱组、小檗碱加低剂量添加剂组、小檗碱加高剂量添加剂组及 二甲双胍组，以高糖高脂加尿链佐菌素诱导小鼠2 型糖尿病模型，并分别以小檗碱、小檗碱加低剂量添加剂、小檗 碱加高剂量每天灌胃干预治疗6 周。检测血糖、血清血脂、肾功指标的变化情况；给药前后做糖耐量胰岛素耐量实 验。每周量小鼠体重，动态观察小鼠体重变化。代谢笼中测量小鼠饮食水量变化。结果模型组血糖较普食组显 著上升( P 1 1 ，较普食组显著上升( P 0 0 1 ) 且维持较好；血脂指标C H O ，H D L C ，L D L c 均 较普食组升高( P 0 0 5 ) ；其他各检测生化指标差 别无统计意义(
3、表1 ) ；糖耐量实验中峰值较普食组 上升( P 0 0 1 ) ，峰期后延表明糖耐量异常( 图1 ) ； 胰岛素耐量实验中谷值较普食组增高( P 0 0 1 ) ， 上升陡峭，表明产生胰岛素耐受( 图1 ) 。 时间( T i m e ) m i n b 图1 造模组( 高糖高脂饮食+ S T Z ) S T Z 注射5 周后葡萄糖耐量实验( a ) 胰岛素耐量实验( b ) F i g 1 M o d e lg r o u p ( H i g hg l u c o s eh i g hf a t + S T Z ) 5w e e k sa f t e rS T Zi n j e c t i
4、 o ng l u c o s et o l e r a n c e ( a ) i n s u l i nt o l e r a n c e ( b ) 表1 高糖高脂饮食和S T Z 注射5 周时对I C R 小鼠血清生化指标的影响 T a b 1T h ee f f e c to fh i g hf a ta n de n e r g yd i e ta n di n j e c t i o no fS T Zo nt h eb l o o d - s e r u mb i o c h e m i c a li n d i c a t o r 注：P 0 0 5 与晋遁饮食对照组比较。”
5、J P 0 0 1 与晋通饮食对照组比较。 N o t e ：P 0 0 5V Bn o r m a ld i e tc o n t r o lg r o u p P 0 O lv sn o r m a ld i e tc o n t r o lg r o u p 2 2 治疗组血糖血脂及病理改变 碱组总体下降趋势明显且维持较好( P 0 0 1 ) ( 图 空腹血糖动态观测结果显示二甲双胍组，小檗2 ) ；给药6 周血清生化指标显示，模型组较普通饮 碱组，小檗碱加高剂量添加剂组空腹血糖较模型组食对照组血糖上升显著( P 0 0 1 ) ，血脂上升显著 均有下降趋势，但二甲双胍组随时间波动较大
6、，小檗 ( 总胆固醇( P 0 0 1 ) 、高密度脂蛋白( P 一1，lolv熬8三M 万方数据 中国比较医学杂志2 0 1 0 年1 月第2 0 卷第1 期C h i nJC o m pM e d ，J a n u a r y2 0 1 0 ，V 0 1 2 0 N o 1 0 0 1 ) 、低密度脂蛋白( P 0 0 5 ) ；小檗碱组、小檗 碱加高剂量添加剂组血清血糖较模型组显著降低。 小檗碱组、小檗碱加高剂量添加剂组血脂指标总胆 固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白均较模型组有下 降趋势( 表2 ) ，糖耐量胰岛素耐量实验显示小檗碱 组、小檗碱加高剂量添加剂组较模型组有明显改善 ( 图3
7、 ，4 ) 。二甲双胍组血糖较模型组有下降趋势， 其他生化指标较模型组无显著差别( 表2 ) 。 图2 给药实验各组小鼠空腹血糖动态观察 F i g 2F a s t i n gb l o o do fa d m i n i s t r a t i o ng r o u p s 2 3 病理改变 模型组肝脏均有脂肪变性，部分出现炎细胞浸 润、血管扩张、点状坏死；二甲双胍治疗组肝脏脂肪 变性且均有点状坏死病变；小檗碱治疗组肝脏脂肪 变性，部分出现炎细胞浸润，点状坏死；小檗碱加低 剂量添加剂治疗组仅部分可见脂肪变，少量炎细胞 浸润；小檗碱加高剂量添加剂治疗组可见空泡变性 ( 图5 见彩插6 ) 。
8、肝脏H E 染色结果表明对脂肪肝 的改善作用小檗碱及添加剂组优于二甲组，小檗碱 加低剂量 添加剂组对脂肪肝有明显改善作用效果最好，这也 与生化指标中其高密度脂蛋白较模型组有显著改善 的结果一致。胰腺A 细胞免疫组化结果可见模型 组胰岛内间质细胞明显增多，呈中度增生；二甲双胍 治疗组间质细胞轻度增生；，J 、檗碱治疗组间质细胞 轻度增生；小檗碱加低剂量添加剂治疗组间质增生 显著，呈重度增生。免疫组化结果显示小檗碱组及 小檗碱加高剂量治疗组明显对受损胰腺有改善作用 且优于二甲双胍治疗组，小檗碱组效果最好，这也与 生化血糖检测结果一致( 图6 见彩插7 ) 。 圈3 给药1 5 周各组糖耐量实验 型
9、f f 2 D M ) 甲( M e t ) 檗碱( B e r ) 加低( B e r y L ) 加高( B e r + H ) 照( C o n t r 0 1 ) 图4 给药1 5 周各组胰岛素耐量实验 n g 4 I n s u l i nt o l e r a n c ea f t e r1 5 - w e e ka d m i n i s t r a t i o n 表2 给药6 周后各组生化指标 T a b 2T h eb l o o d s e r u mb i o c h e m i c a li n d i c a t o ri ns i xg r o u p sa f
10、t e rs i x w e e ka d m i n i s t r a t i o n 注：P 0 0 5 与模型组比较。”P 0 0 1 与模型组比较。 N o t e ：P 0 0 5V 8m o d e lg r o u p ”P 0 O l v sm o d e lg r o u p 8 7 6 5 4 3 2 l O 9 8 1，10II目u)_营f1罩丹 万方数据 中国比较医学杂志2 0 1 0 年1 月第2 0 卷第1 期C h i nJC o m pM e d ，J a n u a r y2 0 1 0 ，V 0 1 2 0 N o 12 7 3 讨论 小檗碱作为抗生素使用
11、已有悠久历史，为毛茛 科黄连属植物黄连、黄柏的根茎中提取的主要成分， 属异喹啉类生物碱。也称黄连素，常用其盐酸盐。 研究生人员又发现其有抗心室纤颤，防治心律失 常”o ；抗血小板聚集一。的作用。其降糖降脂作用早 在1 9 8 6 年就有报道0 1 ，作为中药，由于其价格低 廉，副作用小，近年来又受到中外学者的广泛关注， 其降糖作用机制研究主要集在糖脂代谢过程中的几 个通路直接降糖或通过调节脂细胞代谢间接降糖几 个方面L 心J 。本实验中模型组血糖血脂均明显高 于对照组，高糖高脂毒性损伤肝脏胰腺，二者互为因 果造成脏器损伤，糖脂代谢紊乱。治疗组中，小檗碱 组，小檗碱加高剂量添加剂组降糖效果明显且
12、对高 糖及S T Z 造成的受损胰腺有明显的改善作用，且效 果优于二甲双胍组。但对高脂及其造成的肝脏病变 改善并不明显。这表明小檗碱本身具有独立的降糖 修复损伤胰腺效果。本实验支持了小檗碱直接降糖 而不是通过降脂间接降糖的作用机制。 参考文献： 2 史轶蘩内分泌和代谢学 M 北京：科学出版社，1 9 9 9 ： 1 3 0 4 孙晓风，王海燕，李琳琳等高糖高脂饮食诱导的2 型糖尿 病模型大鼠血脂特点 J 新疆医科大学学报，2 0 0 5 ，2 8 ( 2 ) ： 3 】 4 5 6 7 】 8 9 1 0 】 1 2 1 0 4 一l 郭啸华。刘志红，李恒，等高糖高脂饮食诱导的2 型糖尿病 大
13、鼠模型及其肾病特点 J 中国糖尿病杂志，2 0 0 2 ，1 0 ( 5 ) ： 2 9 0 一2 9 3 沈亚非，徐焱成高糖高脂膳食和链脲佐菌素诱导2 型糖尿 病模型的建立 J 实用诊断与治疗杂志。2 0 0 6 。2 0 ( 9 ) ：6 4 9 6 5 0 L u oJ ，Q u a r tJ 。T s a iJ ，e t8 1 N o n g e n e t i em o u s em o d e l so fn o n i n s u f i n - d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u s J M e t a b o l i s
14、 m ，1 9 9 8 4 7 ( 6 ) ：6 6 3 6 6 8 王彤，汤秀群赵泳谊，等链脲佐菌素和高脂肪饲料诱导的 实验性2 型糖尿病小鼠模型 J 中国糖尿病杂志，2 0 0 0 ，8 ( 2 ) ：1 1 1 1 1 2 李国生，刘栩晗，朱华等小檗碱对2 型糖尿病中国地鼠的 治疗作用 J 中国比较医学杂志，2 0 0 7 ，1 0 ( 1 7 ) ：5 5 9 5 6 7 黄伟民，干以庆，任建英，等黄连素治疗室性快速心律失常 J 中华心血管杂志1 9 9 0 。1 8 ( 3 ) ：1 5 5 1 5 7 储钟禄，姜云飞，王智慧，等黄连素对m n J , 板聚集和释放的 抑制作用 J
15、第二军医大学学报，1 9 8 9 1 0 ( 4 ) ：3 2 3 3 2 4 陈其明谢明智黄连及小檗碱降血糖作用的研究 J 药学 学报，1 9 8 6 ，2 1 ( 6 ) ：4 0 1 4 0 3 L e eY S ，K i mW S ，K i mK H ，e ta 1 B e r b e r i n e ，an a t u r a lp l a n t p r o d u c t ，a c t i v a t e sA M P a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s ew i t hb e n e f i e i a l m e t a b o l
16、 i ce f f e c t si nd i a b e t i ca n di n s u l i n r e s i s t a n t s t a t e s J 】 D i a b e t e s ，2 0 0 6 ，8 ( 5 5 ) ：2 2 5 6 2 2 6 4 K i mS H ，S h i nE J ，K i mE D 。e ta 1 B e r b e r i n eI t C t l v a t G L U T I - m e d i a t e dg l u e o 目, u p t a k ei n3 T 3 - L 1a d i p o e y t e s J
17、】B i o lP h a r m B u l l ，2 0 0 7 ，3 0 ( 1 1 ) ：2 1 2 0 2 1 2 5 ( 修回日期】2 0 0 9 - 0 9 - 1 5 万方数据 黧烹纛小檗碱? ：紫尿病I C 叫、鼠模型的治疗作用 ( 正文见第2 3 页 ”“g - L i n “ “1 “P e u n cE f f e c t o f B m e R c c RM 0 u M 0 d “f T 毒美葛盂t ：“ ( F u l lt e x to np a g e2 3 目5 * 圩自肝n 府月口拒x j 0 0 1 翟竺篇；c = F i g 一B ：T 2 D M ；C
18、 ：童垫n n eD 燕B 。：h 黧i g hd d 黧鋈囊篓墨警，。 “h 1 - ，- c | b c r i n m m h P 万方数据 张玲培等小肇碱对2 型糖屎龠l C R 小鼠模型的治疗作用l 正文见第2 3 页l Z H A N GL i n g - l i n g , c ta l T h c r a p c u l i cE f f c c lo f B e r b e r i n eR e c i p eo n I C R M o u s e M o d e lo f T y p e2D i a b e t e s f F u l l ”x Io np a g e2 3
19、 1 q 威、叩 。 1 冀 目6 箭”m 胰睬Am 咆茕州t ( x 2 0 0 ) F 噼6 p 一晰“ A 1 | i m m u n o h i s t o c h c m i s t r y m s u n o l a d m i n i s l m t i o ng T | o u p s ( x 2 0 0 l ： ：“ m m H ：目c ：十* * 4 ID ：十* m 自I M m ：E ：m m M * $ H n lF 二十H K m k ：A ：C t m l ；B ：T 2 D M ：C ；L t c r b c c ；n c ：l I 挑h i g ha d d 州l ：I h 晰l m + l o wa d d i l i w ：F ：n 少。 万方数据