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1、前 沿 与 进 展F ront a n dA d v a n c e 1 3 6 新型干扰素一下N 一 入5 的研究概况 冯丽光 刘维藩 2 ， 广东医学院( 广东 湛江5 2 4 0 2 3 ) 2 深圳市西乡人民医院 普外科 ( 广东 深圳 51810 2) ! 摘要】 1 型干扰素即IF N 一 人 5 是一种新型千扰素， 家族包括IF N 一 人 1 ， IF N 一 人 2 和! F N 一 入 3 ( 也可分别 称作I L 一 2 9 ， IL 一 28A和 I L 一 2 8 B); IF N 一 入 5 的功能性受体复合物是由C R FZ一 12 ( IF N 一 人 一 Rl
2、/l L 一 2 8 R a ) 和C R FZ一 4O LIO 一 R 一 p )链组成的异二聚体， 1 N 一 入 5 结合到受体上诱导受体异二聚体化， 导致 J a k 一 St at信号转导途径的激活， 从而发挥与1 型干扰素相似的生物学效应， I F N 一 人 5 的生物学效应包括 抗病毒沽性， 抗肿瘤增殖， 调节下 h l 、 ThZ 及人类细胞因子反应， 调节免疫活性， 疾病治疗等方面。 IF N 一 入 5 抗 增 殖 功 能 不 如 . 1 型 干 扰 素 强 烈 ， 提 示 在 骨 髓 抑 制 方 面 可 能 比1 型 干 扰 素 低 ， 这 为IF N 一 入 5 的
3、临床应用研究提供新思路。 【 关键词1 干扰素 入 。 干扰素1 型 受体， 干扰素 1 中图分类号 R 3 9 2 【 文献标识码】 A 二 文章编号 1 0 0 9 一 9 9 0 5 ( 2 0 0 8 卜 0 2 一 0 1 3 6 一 0 4 根据干扰素(I F N s ) 氨基酸序列和特异性受体识 别的不同， 可分为1 型、 n 型和新发现的班 型。 1 型干 扰素包括I F N 一 a 、 I F N 一 p 、 I F N 一 8 、 I F N 一 K 、 I F N 一 。和 I F N 一 : 。 I F N 一 a 有1 3 种亚型; I F N 一 p 只有1 种亚型
4、， n 型干扰素只有1 种类型: IF N 一 叭 111型干扰素即 I F N 一 入 5 是一种新型干扰素， 包括I F N 一 入 1 、 I F N 一 入 2 和I F N 一 入 3 ， 也可分别叫做白 介素2 9( I L 一 2 9 ) 、 I L - 2 8 A和IL 一 2 8 B ， 。 入 干扰素在人体的各种组织中广 泛存在， 包括肝脏、 胰腺、 结肠、 肺和胎盘等， 近年来 发现其具有抗 H B V 、 H C V以及抗肝肿瘤和肺肿瘤 等生物学功能。 1 ! F N 一 入家族 与1 卜2 2 受体的a 一 链有同源性的C R F2一 12分 子的发现以 及与。干扰素
5、( zcyt o21 ) 有关的孤儿 配体的成功描绘， 最终使IF N 一 入 家族成员及其受体 得以发现和鉴定。通过计算机人类基因组序列分 析， I F N 一 入 2 是一种新型n 型细胞因子家族，包含3 种四螺旋维管束细胞因子。干扰素和细胞因子研究 国际协会命名委员会将其命名为ul型干扰素” 。 编 码这3 种干扰素的基因位于19号染色体上，由内 含子和外显子组成。 K ot enko等141 报道IFN 一 入 家族基 因 有5 个外显子， 而S h eP p ard 等川 报道了IF N 一 入 刀 入 3 的编码序列中有6 个外显子。 IFN 一 入 1 和IF N 一 入 2 间
6、氨基酸同源性为81%， IF N 一 入 2 和IF N 一 入 3 间为 9 6 % 。 IF N 一 M在A sn 4 3 中 有一个N 一 糖基化位点， 而 在入 2 或入 3 是不存在的。入 干扰素家族与1 型干扰 素及IL 一 ro家族间有进化上的联系 训。 在蛋白 质水 平上， 其与1 型干扰素的 关系比IL 一 10密切， 在基因 组结构上却与1 卜ro家族成员相似。 Z I F N 一 入的表达 入 干扰素广泛存在于人体组织中， 包括脑、 甲 状 腺、 肺、 肝脏、 胰腺、 结肠、 血液和胎盘等。 m 型干扰素 能在病毒感染、 免疫复合物刺激或者用脂多糖处理 时表达增高s 。脑
7、心肌炎病毒、 辛德比斯病毒、 登革 作者简介】 冯丽光( 1950一) ， 男 Tel : l 3 8 248 2 7 6() 8 ， 广东肇庆人， 硕士研究生， 研究方向: 肝癌的基础与临床研究。 E 一 m a i l : Fen 妙 i gua n 2 ( 阅 K) 12 6. com 万方数据 冯丽光， 刘维藩. 新型干扰素一I F N 一 入5 的研究概况 病毒2 型、 水泡性口膜炎病毒、 甲型流感病毒和副流 感病毒1 型感染后， IF N 一 入 m R N A可在各种细胞系以 及原代细胞中表达增高tl ，4-7 。 若在小鼠静脉内注射巨 细胞病毒， 可在结肠中看到IF N 一 入
8、 2 的表达8J 。 由此推 测R N A 病毒是IF N 一 入 表达的 诱导物， 而D N A病毒 也可以刺激m 型干扰素的表达。 感染H C V患者的肝 脏活组织检查样本中能发现IF N 一 入 1 泳2 六 3 m R N A s 的 存在， 未见I F N 一m R N A s 和I F N 一 p m R N A s 9 。 目 前的研究表明， IF N 一 入 m R N A主要在抗原递呈细胞 ( A p C s ) 中 表达， 如M D 一 D C s 和p D C s 5.7 ， 许多来源于 非粒性白细胞的癌细胞系中亦有表达4，l 0 。缺失/ 获 得功能试验显示出RIG 一
9、 1 、 I PS一 1 、 几K I 和干扰素调 节因子一 3 均参与由病毒感染诱导的IF N 一 入 基因表 达l1j。 st ol t z M等121 研究发现汉坦病毒感染及普马拉 病毒感染的出血热肾病综合征( H F R S)患者血清中 IF N 一 入 的水平都是降低的。 3 I F N 一 入的受体 入干扰素家族的功能性受体复合物是由C R F Z 一 1 2( I F N 一 入 一 R l ll L 一 2 8 R 。 ) 和C R F Z 一( I L 1 0 一 R 一 日 ) 链 组成的异二聚体。迄今为止， 还没有发现其他已知 配体通过这种受体起作用2 。1 卜2 8 R
10、 a 链是IFN 一 入 5 特有的， 而I L 一 1 0 R p 链也是I L 一 1 0 、 I L 一 2 2 和I L 一 2 6 三者受体的一部分lA 。 1 卜28R a基因定位在 1 号染 色体上( l p 36. 1 1 ) ， 邻近编码I uZ 一 R的 基因， 而IL - 10 R p 位于21号染色体上。 4 lFN 一 入的信号转导机制 入 干扰素与受体结合， 诱导受体异二聚体化， 激 活J ak一 St at信号转导途径， 包括St at Z 的磷酸化以及 IS G F 3 转录复合物的激活4，l 3 。与1 型干扰素信号转 导功能相似。 另外， I F N 一 入
11、 也可诱导S t a t l 、 S t a t 3 、 S t a t s 和St at 4 磷酸化4， 6， ” ， 提示IF N 一 入 家族有更复杂的特 性。I L-28R 。在残基3 4 3 和5 17的酪氨酸磷酸化对 应答 I F N 一 入 1 时S t a t l 、 S t a t Z 、 S t a t 3和S t a t s的最佳激 活以及抗病毒、 抗增殖活性的诱导至关重要6j ， 因此 推测， IFN 一 入 所表现出来的经典干扰素样活性是由 st at s 介导的。 近来有研究表明IF N A R ( 1 型干扰素受 体) 能触发非J a k 一 S tat途径，4
12、， I L 一 2 8 R a 一 I L 一 1 0 R 日 复合物是否活化其它的信号转导途径还有待研究。 IFN 一 入 1 和IF N 一 入 2 均能活化激酶A kt及促分裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 J N K 、 E R K I尼 so 在 诱 导 抗 病 毒 状 态 、 / 促进固有性和适应性抗病毒免疫应答等方面与 IFN 一 留p 相似。 5 与1 型干扰素生物学活性的比较 Meag erA等15) 通 过研 究23种 人类细 胞系， 包 括2 种正常二倍体成纤维细胞系和21种肿瘤衍生 系对抗脑心肌炎病毒的效应来评估各细胞系IF N - 入 2 、 I F N 一 入 1 、
13、 I F N 、Z b 和I F N 一 p 的应答性。 结果发现， IFN 一 入 2 和IF N 一 入 1 在少数细胞系中表现出抗病毒活 性， 而 且抗病毒的 能力比1 型弱， IF N 一 入 2 比IF N 一 入 1 更弱。另外， IF N 一 入 2 和IFN 一 入 1 诱导报道基因一 蛋白 M x A启动子连接到荧光素酶上， 或者Is R E连接到 S E A P 上，比1 型干扰素弱得多。总之， IF N 一 入 2 和 IF N 一 入 1 有类似于1 型干扰素的生物效应， 但只在有 限的细胞系中表现出来且效应较低。 Jo记 an等3 用剂 量反应曲线显示出需要高剂量的I
14、FN 一 入 1 才能发挥 效应， 这种剂量反应关系跟IFN 一 入 家族成员其他已 知的功能， 如: 抗病毒和抗增殖效应相一致阳 5 。 6 IFN 一 入的生物功能 6 . 1 抗病毒活 性 机体抗病毒状态建立后， 能产生 大量干扰素反应基因，包括双链R N A活化的丝氨 酸/ 苏氨酸蛋白激酶( P K R ) ， 2 一 5 寡腺昔酸合成酶 ( O A S)基因家族和M x 蛋白。 P K R有控制基因转录、 翻译等功能， 对细胞的生长和凋亡也具有深刻的影， 响。O A S 系统可以导致单链R N A的分裂。M x 蛋白 通过削弱胞内病毒运输而阻碍病毒的复制。IFN 一 入 5 能诱导以
15、上抗病毒组分的产生4， 6.8 ， 从而发挥抗病 毒效能。I F N 一 入 5 能加速S t at l 和S t a t Z 磷酸化， 诱导 Is R E 3 复合物的产生， 提高O A S 和M x A的表达， 在 体外也有抗病毒效能2J 。 经IF N 爪 处理， 对干扰素高度敏感的脑心肌炎 病毒和水泡性口膜炎病毒所诱导的细胞死亡数目明 显减少 1 肠 。 IFN 爪2 作用于转导H B V的细胞后能强烈 地抑制H B V ， 而包含亚基因组或者全长基因 组H C V的 H uh7 肝细胞癌细胞经IFN 爪1 众 2 处理后也能明显减 少H C V正链R N A数目1司 。 在体外用IF
16、N 爪5 处理感染 了巨细胞病毒的肠上皮细胞株， 能减少病毒早期快反 应基因表达的阳 性细胞数8 。 R obek等lM 发现IF N se 入 在 体外有抗H B V的 效能， 但通过给鼠 静脉注射IF N 从2 2 4 h 后并不能抑制H B V转基因小鼠体内H B V的复 制。 H on g 等 l 堆两 种 能 稳 定 转 染H B v 基因 组的 人 类肝 癌细胞系中发现， 对W T 1 0 细胞系IF N 爪不能抑制 H B V的复制， 但可抑制P E B S 细胞系的H B V复制。 6. 2 抗肿瘤增殖 IF N 一 入的过度表达能抑制皮下肿 瘤和转移性肿瘤的 形成， 流体注射
17、IF N 一 入 c D N A能 成功地导向C ol on26细胞的肝内 转移灶， 显著抑制其 生长 ， 也降 低了 携瘤 小鼠 的 死 亡 率1刹 热 H 叩 Z c 喉 癌、 A 5 4 9肺癌、 L N 3 1 9恶性胶质瘤、 S W 4 8 0膀胧癌和 犯4 1 8 3 膀胧癌细胞系对IFN 一 入 1 和I F N 一 入 2 是高度敏 感的， 但在D audi 、 M E G 刁1 5 以及吓一 1 细胞系中没 有检查出它们的抗瘤活性阴。 1 卜2 8 也能有效地抑制 1 3 7 万方数据 中国现代普通外科进展 2 0 08年4月第11卷第2 期 1 3 8 能外， IF N 一
18、 入 在病原体先天性免疫识别后的 适应性 免疫应答中也可能起重要作用。 6. 4 疾病治疗IFN 一 主要用于治疗病毒性疾病 ( 肝炎) 及肿瘤( 黑素瘤和毛样细胞白 血病等) ， 但有 较多副作用， 能够引起流感样症状、 疲劳、 秃头、 骨髓 抑制、 易患情绪性疾病和自 身免疫性疾病的出现或者 恶化。 IFN 一 M可能成为一种有效的抗病毒药物， 而且 IF N 一 入 5 的 抗增殖功能较1 型干扰素弱l5， 提示在骨 髓抑 制方面可能比1 型干扰素低侧 。 Sa toA等l91发 现接受小鼠IF N 一 ac D N A治疗后， 5 7 %的携瘤小鼠 在2 4 h 内就死亡， 而接受IF
19、 N 一 入 C D N A治疗的 小鼠 在24h 内的死亡率只有 13 %，由此推测IF N 一 入 较 I F N 一 a 毒性低。 7 前景展望 IFN 一 入 5 的鉴定表明生物体抵御病毒人侵的第一 道防线由 两个系统组成， 即1 型和1 型干扰素。 目 前已 经明 确IF N 一 入 ， 在体内和体外都具有抗病毒效能。 但 仍有很多问 题需进一步研究， 如: IF N-入 5 抗H B V的长 期疗效是否优于IFN 一; 如何提高IFN 一 入 5 的抗病毒、 抗肿瘤效能; IF N 爪在宿主应答病毒感染时的 作用机 制; IF N 爪除了 活 化J ak 书t at转导途 径， 是
20、否 还激 活 其 他的 旁路途径; IF N 峨5 是否具有与IF N 州 邓 一样的 免疫调节功能，以及如何影响包括固有性免疫系统 ( N K 细胞和D C ， ) 和适应性免疫系统( B 细 胞和C D S T 细胞) 的细胞。 随着研究不断深人， IF N 爪研究必将为 揭示生命科学展现出更加广阔的前景。 愧疚窿、诩 参 . 考文献 I L ee 2 8 分泌型M C A 到 万肺内转移灶的形成网 。 肠 N 衣1 在转染人类几 - 2 8 阮 的小鼠B W 引 47胸腺瘤细胞系 克隆中 具有抗瘤活性6J ， 而肠 N 爪1 和1 1 ，N we 心对人类 神经内分泌B O N I 肿瘤
21、细胞均表现出抗瘤活性团。1 型干 扰素能 减 少多数 肿瘤血 管源 性生长因 子的 数量， 从而抑制肿瘤的形成。由于肠 N 峨的信号转导途径与 1 型干扰素的信号转导途径类似6 ， 所以I I N 爪 在活 体内可能拥有抗血管生成从而抑制肿瘤生长的效能。 6. 3 免疫调节 6. 3 . 1 调节仆1 瓜2 反应 使用I L10 一 R 一 p 链和磷 酸化S t a t 3 、 S t at4、 S t at s ， 提示I F N 一 入 可能具有免疫调 节的活性，这种活性可能是指向仆1 汀 h Z 系统的。 Jo记 an W J 等z 用刀豆球蛋白A刺激测定法观察到 I F N 一 入
22、1 总能导致IL 一 13分泌减少，同时， IF N 一 ， 的 分泌水平亦有升高， 用同 种M L R 双向 法也观察到 以上结果。当幼稚T细胞受到在IFN 一 入 1 存在下发 育成熟的同种m D C刺激时， IL一 13分泌量明显减 少， 而IF N 一 ， 分泌量却无明显改变， IF N 一 入 1 介导的 I L 一 13分泌量的减少不依赖于IL一 10。表明IF N 一 入 1 的主要作用是下调IL一 13分泌水平( 这是ThZ 反应 的一个标志) ， 可伴随IF N 喇分泌 水平的升高( 这是 Thl 反应的一个标志) 。 6. 3. 2 调节人类细胞因子反应IFN 一 入 1
23、作用于外 周血单个核细胞时，能明显上调IL一 6 、 IL一 8 和IL- ro 的水平，也能上调新型 IL一 10 同系物 IL一 19 m R N A的基础水平，但对TNF 或IL一 1 却没有明显 的影响， 上述反应均能受IL 一 10抑制13 。 IF N 一 入 1 亦 能增强低水平L p S 刺激所诱导的单核细胞反应， 提 高1 卜6 、 IL 一 8 和I L-10的 水平， 也能刺激人类巨噬 细胞产生细胞因子几一 6 、 IL一 8 和IL一 10。对从外周 血单个核细胞中分离纯化出来的细胞群所进行的 实验证明单核细胞是 IFN 一 入 1 应答的主要细胞亚 群。 IFN 一
24、入 1 在病毒感染部位激活先天性免疫应答过 程中起重要作用。 6. 3. 3 调节免疫活性IF N 一 入 受体亚单位 ( IL- 28R 。和IL 一 10 R p ) 存在于许多免疫系统细胞中， I F N 一 入 具有直接调节免疫的潜在可能性。IFN 一 入在 丑1 6中的过度表达能诱导细胞表面 1 型 M H C 、 F as / C D 95的表达， 也能增强细胞周期调节器p 2 1 W af ll Ci p l 以 及去磷酸化R b ( se r7 8 0)的产生， 还能明 显提 高C as p as e 一 3 n活性， 这些变化能增强T 细胞识别 和破坏肿瘤细胞的能力 9 。
25、IFN 一 入活化St a t4的事实 也支持这种细胞因子具有免疫调节功能的观点。受 体的广泛分布， 提示这种新型细胞因子在免疫调节 方面可能具有多效性， 也表明除了公认的抗病毒效 【 11日 城取 词P，苟 址 俪 卿I w ， xu w ， d目 . IL 一 28， IL 一 四田 记公 比 扮山. n尔面拙祀 仪 护 份几 - 28RI刀 . N 成 肠 切 朋 以 ， 五 刃 3 ， 4(l): 曰- 砚. 1 2 1 】 0 记 anWJ， E 业 胡e J ， srini v ass ， etal . H u man in te rfe ro n lal 司 记 a - 1 (
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29、u es肠 咖访 司耐 咖卿石 触 面ve“vi ty IL一 四尹 示 记 ， 扣- 】朋 山 面 卜目 丽 】 面ties 俪 th t ， 声 1访 te 币 州 . 吨 阁 ng 叽J 翻C 触 ” ， 洲 ，279(3l) :3 22 印 一 3 智生 二 _ _ _ 、 ( 下转 弟 1 4 1贝) 万方数据 黄艺雄. 蒙德. glJ腹清洗胃肠道抢救口服毒物严重中毒的研究进展 参考文献 【 1韩志红， 宋田佳. 切开洗胃 抢救急性重症口服毒物中毒3 0 例临床 分 析闭. 山 西医 药 杂 志， 2 仪 ” ，3 3 ( 2): 1 35 一 13 6. 12 朴勇 敢. 有机磷农
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38、 m 曰 当 ate ant i p o l iferati veandanl i v i耐 。 1 ，al s i ni n te stinal ePith el i al。 e lls 即 d mun neC M Vi 刊 re c ti o n i n c 二 . oolonic I L 一 2 8 Ae x P re s o io n J 】 . A 二 J 外ys ioI G 公 饥 元 ” 如t 月 功 叮Ph声 如 1， 2 (X)5 ， 2 8 9 ( 5 ) 心 叭 义 卜 %8. 19 M i h mS ， F r e seM ， M e i erV ， etal . I
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