新药长毒试验动物血液生化测定规范化研究系列之五--SPF级SD大鼠血液生化参考值的建立.pdf

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1、2 0 0 6 年 4月 第 1 6 卷第4 期 中国比较医学杂志 C H I N E S E J O U R N A L O F C O M P A R A T I V E M E D I C I N E A p ri l Vo l . I t 2 0 0 6 No. 4 SS 都 冬夕 新药长毒试验动物血液生化测定 规范化研究系列之五 S P F 级S D大鼠血液生化参考值的建立 齐云 ， 蔡润兰 ， 刘彬 ， 宋杨 ， 王敏， ， 李永超， ， 赵德明 2 ( I . 中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所， 北京1 0 0 0 9 4 ; 2 . 中国农业大学实验动物研究所)

2、摘要】 目的 建立新药慢性毒性试验S D大鼠血液生化正常参考值。方法采用全自动生化测定仪对不同 年龄、 不同性别 S P F 级 S D大鼠的血液生化值进行了测定。结果取得不同年龄、 性别 S D大鼠血液生化值平均值 及正常参考值范围。多数生化指标受年龄及性别因素影响。其中， 不同性别总胆红素( T B i l ) 、 碱性磷酸酶( A L P ) 、 甘 油三酷( T G ) ， 不同年龄碱性磷酸酶( A L P ) 、 肌酸激酶( C K ) 、 甘油三醋( T G ) 、 总胆固醇( C H O ) 变化最具规律性。结论 在新药慢性毒性试验中， 雌、 雄 S D大鼠血液生化指标不宜合并统

3、计， 在比对正常参考值时应考虑到性别与年龄的 因素。 【 关键词】 大鼠， S p r a g u e - D a w l e y ; 生物化学， 血液; 参考值; 毒性试验， 慢性 【 中图分类号】 R - 3 3 1【 文献标识QJ A【 文章编号】 1 6 7 1 - 7 8 5 6 ( 2 0 0 6 ) 0 4 - 0 1 9 3 - 0 4 E s t a b l i s h me n t o f t h e R a n g e o f N o r m a l V a l u e s o f B l o o d Bi o c h e mi c a l Me a s u r e me

4、 n t s i n S P F S D Ra t s Q I Y u n ， C A I R u n - I a n ，L I U B in ， S O N G Y a n g ， W A N G M i n ，S U N H o n g ， L I Y o n g - c h a o , Z H A O D e - m i n g 2 ( 1 . I n s t it u t e o f M e d i c i n a l P l a n t D e v e l o p m e n t , C h in e s e A c a d e m y o f M e d ic a l S c ie

5、 n c e s a n d P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g e , B e ij i n g 1 0 0 0 9 4 , C h i n a ; 2 . I n s t it u t e o f L a b o r a t o ry A n im a l s , C h in a A g r ic u lt u r e U n iv e r s it y , B e ij in g ) ( A b s t r a c t 0 讨 e c t i v e T o e s ta b li s h n o r m a l r a n

6、g e a n d m e a n v a l u e s o f b lo o d b io c h e m i c a l m e a s u r e m e n t s in S P I T S D r a t s u s e d i n l o n g - t e r m t o x i c i t y t e s t . Me t h o d s B l o o d s a m p l e s w e r e t a k e n fr o m S P F S D r a t s i n d i ff e r e n t a g e a n d s e x . A n u m b e

7、r o f b l o o d b i o c h e m i c a l p a r a m e t e r s w e r e m e a s u r e d u s i n g a n a u t o m a t i c b io c h e m i c a l a n a l y z e r . R e s u l t s N o r m a l r a n g e a n d m e a n v a l u e s o f a ll d a t a w e r e o b t a i n e d . M o s t b i o c h e m i c a l v a l u e s

8、w e re i n fl u e n c e d 师a g e a n d s e x o f t h e r a t s . T h e v a r i a t i o n s o f T B i l , A L P , T G i n r a t s o f d iff e r e n t s e x a n d A L P , C K , T G , C H O i n r a t s i n d i ff e r e n t a g e s h o w e d a c l e a r r e g u l a r i t y . C o n c l u s i o n I t i s

9、i n a p p r o p ri a t e t o c o m b i n e t h e b i o c h e m i c a l d a t a o b t a i n e d f r o m f e m a l e a n d m a l e r a t s t o g e t h e r f o r s t a t i s t i c a l a n a l y s i s i n l o n g - t e r n t o x i c i t y t e s t A t t e n t i o n s h o u l d b e p a i d t o t h e i n f

10、l u e n c e o f a g e a n d s e x o f r a t s w h e n b i o c h e m i c a l d a t a c o ll e c t e d i n a n e x p e ri m e n t a r e c o m p a re d w i t h n o r m a l v a l u e s a n d r a n g e s . K e y w o r d s R a t s , S p r a g u e - D a w l a y ; B i o c h e m i s t ry , b lo o d ; R e f e

11、 r e n c e r a n g e s ; T o x i c it y t e s t , c h r o n i c 实验动物血液生化参考值已有不少参考标 准 一 ， 但由于其生化检测结果受到诸多因素的影 响， 而血液生化的测定又缺乏统一的操作规范， 因 此， 在我国迄今尚无参考价值很强的新药慢性毒性 试验动物血液生化参考值范围， 这严重影响了药物 安全性评价的客观性与准确性。本课题组在全面系 蕃金项目 国家科技部科技基础性工作和社会公益研究专项“ 长毒试验动物血液生化测定规范化研究” ( 2 0 0 3 D I B 7 J 0 7 5 ) o 作者简介 齐云( 1 9 6 4 一)

12、 ， 男， 研究员， 博士。主要研究方向: 中药复方药理及中药新药药效毒理研究。 电 话: 0 1 0 - 6 2 8 2 9 2 0 7 , E - m a i l : y u n g i c h a i s o h u . c o m a 1 9 4 中国比 较医学杂志2 0 0 6 年4 月第1 6 卷第4 期 C h i n J C o m p M e d , A p r il 2 0 0 6 , V o l . 1 6 . N o . 4 统考查影响血液生化测定因素的背景下， 依据国家 食品 药 祝监 督 管 理 局 颁 布的 中 药 新药 毒 理 学 研究 指南 及 中药、 天然药

13、物长期毒性研究技术指导原 则 的要求， 制定了一个合理可行的标准操作规程 ( S O P ) 。即: ( 1 ) 动物采血前 1 2 h 禁食( 不禁水) ; ( 2 ) 大鼠乙醚浅麻醉后于颈外静脉， B e a g l e 犬从前肢皮 下头副静脉采血。每批次试验采血时间应控制在2 一 3 h内; ( 3 ) 采血后室温( 2 0 一 2 2 C ) 放置4 一 5 h ( 已 有足量血清析出) 后离心分离血清; ( 4 ) 血样4 条 件常规离心力( 1 0 0 0 一 4 0 0 0 x g ) 离心1 5 m i n ; ( 5 ) 分 离的血清不宜冷冻保存， 可临时 4 冷藏待测。 B

14、 e a g l e 犬血清宜当日 测定。大鼠血清4 冷藏时间 不宜超过2 d ; ( 6 ) 应采用可靠性高的测定仪器( 全自 动生化测定仪及电解质测定仪) 进行血液生化测定， 测定前应采用定值质控血清对仪器进行检查， 必要 时应采用标准( 校正血清) 先定标， 然后进行测定。 本文即在此 S O P 条件下， 对不同年龄、 不同性 别S P F 级S D大鼠血液生化参考值进行了测定， 希 望为新药慢性毒性试验安全性评价工作提供全面、 科学、 可比的S D 大鼠 血液生化参考值。 1 材料和方法 1 . 1 动物来源与饲养环境 实验用S P IT 级S D 大鼠由维通利华实验动物中 心提供

15、合格证号: S C X K ( 京) 2 0 0 2 一 0 0 0 3 ， 动物饲养 于本所屏障环境( S P F 级) 动物房 合格证号: S Y X K ( 京) 2 0 0 3 - 0 0 0 9 内， 日 常喂以 6 0 C o 照射消毒饲料。 1 . 2 仪器与试剂 7 0 6 0 型全自 动生化测定仪， 由日 本日 立公司生 产， D - II 型超纯水机， 由沈阳惠思纯水设备有限公司 生产， S L D电解质分析仪， 由北京医疗器械研究所生 产， T G I r 1 6 G - A型高速冷冻离心机， 由上海安亭科学 仪器厂生产。定值质控血清及校正血清， 由英国 R a n d

16、o x 公司生产， K , N a , C 1 测定试剂盒由北京医疗 器械研究所生产。其余试剂盒均为北京中生北控生 物科技股份有限公司产品。 1 . 3 方法 1 . 3 . 1 样品的制备: 按上述 S O P 制备血清并即时进 行测定， 测定于采血当日 完成。 1 . 3 . 2 测定方法: 丙氨酸转氨酶( A L T ) 、 天冬氨酸转 氨酶( A S T ) 、 碱性磷酸酶( A L P ) 、 肌酸激酶( C K ) 均为 I F C C 推荐法， 总蛋白( T P ) 为双缩脉法， 白蛋白( A L B ) 为嗅甲酚绿法， 尿素 ( U r e a ) 为酶法， 肌ff f ( C

17、 re ) 为苦 味 酸法， 葡萄糖( G lu ) 、 甘油三醋( T G ) 为 G O D - P A P 法， 总胆固醇( C H O ) 为 C H O D - P A P法， 总胆红素 M i l ) 为重氮法。K , N a , C I 采用电极法测定。 1 . 4 统计学方法 用S P S S ( 1 0 . 0 ) 统计软件对各项指标数据进行正 态性检验， 符合正态布者用 无 土 1 . 9 6 s 计算正常参考 值范围， 不符合者， 用百分位数法求P z .s 一 P v 7 .5 分布 范围闭。组间显著性检验用t 检验。 2 结果 2 . 1 1 1 周龄S D大鼠血液生

18、化值测定 由表1 可见， 1 1 周龄S D大鼠血液生化指标平均值 及其9 5 % 参考值范围。除C K外， 其余 1 6 项生化指标 雌 雄差异均有显著性( P 0 .0 5 或P 0 .0 1 ) . 表1 1 1 周龄S D 大鼠( S P F 级) 血液生化值( 无 土 : ) T a b. 1 S e r u m b i o e b a mi , a l me a s u reme n t s o f 1 1 w e e k - o l d S P F S D r a t s 组别 G r o u p 丙氨酸转氨酶 A L T ( U / L ) 3 6 . 0 t 5 . 7 总蛋

19、白T P ( g / L ) 白蛋白/ 球蛋白 A/ G 1 3 8 ) 7 3. 5 t 31 . 4 0 t 0. 0 8 ( 2 4 . 8 4 7 . 2 ) 天冬氨酸转氨酶 A S T ( U / L ) 2 0 2士2 8 ( 1 5 5 . 3 一 2 6 1 . 9 ) 2 2 1 士2 8 - ( 1 6 6 . 6 一 2 7 5 . 2 ) ( 6 6 . 8 4 、 . 2 ) 白蛋白A L B ( g / L ) 4 2 . 8士1 . 7 ( 3 9 . 5 一 4 6 . 1 ) 1 4 1 )4 4 . 7士7 . 9 份 苦6 7 . 0 t 2 . 8 “

20、“ ( 3 1 . 0 6 1 . 5 )( 6 1 . 5 7 2 . 5 ) 3 7 . 8土1 . 1 ( 3 5 . 6 一 4 0 .0 ) 球蛋白G L O ( g / L ) 3 0 . 7土2 . 2 ( 2 6 . 4 一 3 5 . 0 ) 2 9 . 2 士2 . 0 “ ( 2 5 . 3 一 3 3 . 1 ) 雌雄 总胆红素 T B i l ( p m o l / L ) 碱性磷酸酶 A L P ( U / L ) ( 1 . 3 0 一1 . 5 6 ) 1 . 3 0 士0 . 0 8 “ “ ( 1 . 2 0 一1 . 5 0 ) 肌酸激酶 C K ( U

21、/ L ) 雌( n = 1 3 8 ) F - AP 雄( n 二1 4 1 ) Ma l e 组别 G r o u p 3. 0 8土0. 8 81 2 1士2 9 尿素 U re a ( n u n o l / L ) 7. 1 9士1 . 0 7 肌醉 C r e ( p m o l / L ) 6 8. 9士4. 4 葡萄糖 G l u ( m m o l / L ) 5. 6 3 t 0. 7 8 ，扮心，J 气70少 门了-0 ( 1 . 6 7 4 . 9 7 )( 6 4 . 5 21 9 一1 7 6 . 6 )( 5 . 7 8 一 9 . 6 3 ) 5 . 0 8 t

22、 1 . 0 0 “ ( 3 . 5 6 一 7 . 1 6 ) ( 4 . 4 0一 2 1 8 、 1 0 0 1 ) 2 . 3 5土0 . 5 4 “ 土4 6 - “ ( 6 2 . 4 一 7 8 . 1 ) 6 5 . 6 士5 . 0 “ “ ( 5 5 . 8 一 7 5 . 4 ) 5 3 8士 ( 2 3 9 一 6. 8 5土15 5 2土2 0 2 ( 1 . 4 8 一 3 . 5 6 ) ( 1 4 7 . 0 一 3 1 5 . 0 )( 3 0 5 1 1 1 2 ) 总胆固醇C H O ( m m o l / L ) 甘油三醋T G ( m m o l /

23、L ) 0. 3 0士0. 0 7 ( 0 . 2 0 一 0 . 4 8 ) 0 . 6 5 t 0 . 3 0 “ 钾 K ( m m o l / L ) ( 3 . 7 7 钠 N a氯 C l ( m m o l / L )( m m o l / L ) 雌( n1 3 8 ) 1 . 驯t 0. 3 61 4 2. 7士 1 . 21 0 5. 1土 1 . 1 ( 1 . 2 4 2 . 6 8 )( 1 4 0 . 3 一1 4 5 . 0 ) 雄( n1 4 1 ) 1 . 7 0士0 . 2 8 “ ( 1 0 2 . 9 一1 0 7 . 2 ) 1 0 3 . 3 t 0

24、 . 8 8 “ ( 1 . 1 5 一 2 . 2 5 ) ( 0 . 2 6 一1 . 2 7 ) 3 . 9 6士0 . 3 4 ( 3 . 2 9 一 4 . 6 3 ) 4 . 2 8 士0 . 3 1 “ ( 3 . 6 7 一 4 . 8 9 ) 1 4 3 1 1 4 02 一1 4 5 . 7 ) ( 1 0 1 . 5 一1 0 5 . 1 ) 注: 与雌性比较， P 0 . 0 5 , “ “ P 0 . 0 1 。括号内为9 5 %参考值范围。 N o t e : c o m p a r e d w it h fe m a le ra t s , “尸 0 . 0 5

25、, “ P 0 . 0 1 . 9 5 % n o r m a l v a l u e r a n g e s in p a r e n t h e s e s . T h e s a m e n o t e s a s i n th e f o l l o w in g t a b l e s 中国比 较医 学杂志2 0 0 6 年4 月第1 6 卷第4 期 C h in J C o m p M e d , A p ri l 2 0 0 6 , V o l . 1 6 . N o . 4 1 9 5 2 . 2 1 9 周龄S D大鼠血液生化值测定 1 9 周龄S D大鼠血液生化指标平均值及

26、其9 5 % 参考值范围见表2 。除C K , N a 两项外， 其余 1 5 项生 化指标雌雄差异均有显著性( P 0 . 0 5或 P 0 . 0 1 ) 。 表2 1 9 周龄S D大鼠( S P F 级) 血液生化值( n = 1 3 6 , x 士: ) T a b. 2 S e r u m b i o c h e mi - a l me a w r r e ma n t s o f 1 9 w e e k - o l d S P F S D r a t s 组别 G r o u p 丙氨酸转氨酶 A L T ( U / L ) 天冬氨酸转氨酶 A S T ( U / L ) 总蛋白

27、T P ( g / L ) 白蛋白A L B ( g / L ) 球蛋白G L O ( g / L ) 白蛋白/ 球蛋白 A/ G 3 4 . 9:t 2 . 0 ( 3 1 . 0 一 3 8 . 8 ) 1 . 2 4土0. 0 8 ( 1 . 1 0 一1 . 4 0 ) o.3 雌 F e m a l e 3 6 . 6士7 . 5 ( 2 8 . 0 一 5 6 . 0 ) 1 7 0士2 3 ( 1 3 8 . 3 一 2 2 3 . 4 ) 7 8 . 3 t 3 . 4 ( 7 1 . 6 一 8 5 . 0 ) 4 3 . 4 t 2 . ( 3 9 . 5 一 4 7 雄

28、Ma l e 4 2 . 1 士6 . 8 * * ( 3 1 . 3 一 5 8 . 4 ) 1 7 9士2 5 “ ( 1 3 1 . 1 一 2 2 7 . 5 ) 7 2 . 4士3 . 0 “ ( 6 6 . 5 一 7 8 . 3 ) . 2t 1 . 1 “ 0、 4 0 . 4 ) 3 4 . 3 t 2 . 3 ( 2 9 . 8 3 8 . 8 ) 1 . 1 2 t 0 . 0 7 “ “ ( 1 . 0 0 一1 . 2 6 ) 组别 G r o u p A胆红素 T B i l ( p i n o l/ L ) 碱性磷酸酶 A L P ( U / L ) 尿素 U r

29、e a ( m m o l / L ) 肌配 C r e ( F a n o l/ L ) 葡萄糖 G l u ( m m o l / L ) 肌酸激酶 C K ( U / L ) 5. 9 9 t 1. 3 0 5 1土1 3 ( 2 6 . 0 一 7 6 . 6 ) 6. 9 5土1 . 0 8. 2 t 5. 84. 7 7土0. 9 6 雌 F e m a l e ( 3 . 5 6 一 8 . 9 2 )( 5 . 2 7 一8 8 1 ( 6 9. 8 一 9 2 . 6 )( 2 . 8 9 一 6 4 0 8士1 5 6 ( 1 0 2 一7 1 3 ) 雄 M a l e

30、4. 5 9:t 0. ( 3 . 2 6 一 5 1 0 2士2 0 “6. 1 0士0 ( 6 2 . 0 一1 4 1 . 2 )( 4 . 4 0 一 8 . 4 7 ) 7 6 . 0 土4 . 2 “ “ ( 6 7 . 8 一 8 4 . 2 ) 5. 9 4 t 1 ( 3 . 5 1 -8 . 3 7 ) 3 8 0tI l l ( 1 6 2 一 5 9 8 ) 组别总胆固醇C H O甘油三醋T G钾 K钠 N a氛 C 1 G ro u p ( m m o l / L ) ( m m o l / L ) ( m m o l / L ) ( m m o l / L ) (

31、m m o l / L ) 0内j4，1 10n0 了、了石、 2 . 0 3士0 . 3 7 ( 1 . 4 1 一 2 . 7 6 ) 2 . 1 3 t 0 . 4 0 “ ( 1 . 3 5 一 2 . 9 1 ) 0 . 6 8士0. 3 9 4 . 0 0土0 . 3 5 ( 3 . 3 7 4 . 8 8 ) 4 . 5 8 t 0 . 3 1 “ ( 3 . 9 75 . 1 9 ) 1 4 4. 3士1 . 6. 6士 1 . 1 雌 F e m a l e ( 0 . 3 3 一1 . 8 6 ) 0 . 9 4土0 . 4 4 . . ( 0 . 4 1 一 2 . 1

32、2 ) ( 1 4 1 . 1 4 4 2 、1 4 7 . 4 )4 一1 0 7 . 8 ) 雄 M a l e ( 1 4 0 . 5 0士1 . 8 一1 4 7 . 5 ) 0 士1 . 1 . . 9 1 0 6 . 5 ) 2 . 3 3 1 周龄 S D大鼠血液生化值测定其余 1 3 项生化指标雌雄差异均有显著性( P 0 . 0 5 3 1 周龄S D大鼠血液生化指标平均值及其9 5 %或 P 0 . 0 1 ) . 参考值范围见表3 。除 A S T , G L O , G l u , C H O 4 项外， 表3 3 1 周龄S D ( S P F 级) 大鼠血液生化值(

33、 无 土， ) T a b. 3 S e r u m b i o c h e mi c a l me a s u r e me n t s o f 3 1 - w e e k - o l d S P F S D r a t s 组别丙氨酸转氨酶天冬氨酸转氨酶总蛋白T P白蛋白A L B球蛋白G L O白蛋白 / 球蛋白 G r o u p A L T ( U / L ) A S T ( U / L ) ( g / L ) ( g / L ) ( g / L ) A / G 雌( n =1 3 1 ) 3 6 . 6 土1 1 . 6 1 6 6 土 3 8 7 9 . 1 土 4 . 1 4

34、5 . 6 士 2 . 2 3 3 . 7 士 3 . 6 1 . 3 7 土 0 . 1 0 F e m a l e ( 2 3 . 0 一 7 0 . 4 ) ( 1 1 8 . 3 一 2 6 1 . 6 ) ( 7 1 . 1 一 8 7 . 1 ) ( 4 1 . 3 一 4 9 . 9 ) ( 2 9 . 0 一 3 8 . 6 ) ( 1 . 1 2 一 1 . 5 0 ) 雄( n =1 3 6 ) 4 0 . 5 士1 0 . 3 “ 1 6 1 土 3 2 7 0 . 7 士 3 . 2 “ 3 7 . 6 士1 . 3 “ “ 3 2 . 9 士 3 . 5 1 . 1

35、5 士 0 . 0 8 “ - 一一 M a l e一一一一( 2 9 . 0 - 6 6 . 8 )一 ( 1 1 8 . 3 - 2 3 9 . 0 ) 一一 ( 6 4 . 4 - 7 7 . 0 ) 一一达3 5 . 3 - 3 9 8 )业8 . 4 - 3 7 . 8 ) 一一一( 1 . 0 0 - 1 . 3 0 ) 组别总胆红素碱性磷酸酶尿素U r e a肌醉C re葡萄糖G lu肌酸激酶C K G r o u p T B i l ( P m o l / L ) A L P ( U / L ) ( m m o l/ L ) ( p m o l / L ) ( m m o l

36、/ L ) ( U / L ) 雌( n 二1 3 1 ) 4 . 8 3 士1 . 1 0 3 3 . 5 士 9 . 4 6 . 4 4 士1 . 2 6 7 1 . 8 士 5 . 1 6 . 6 1 士 0 . 9 8 3 8 9 士1 7 1 F e m a l e ( 2 . 6 7 一 6 . 9 9 ) ( 2 1 . 0 一 5 6 . 0 ) ( 3 . 9 7 一 8 . 9 1 ) ( 6 3 . 4 一 8 5 . 4 ) ( 4 . 6 9 一 8 . 5 3 ) ( 1 6 8 一 8 0 8 ) 雄( n 二1 3 6 ) 2 . 8 9 土 0 . 5 9 “

37、 6 6 . 4 土1 3 . 5 “ 5 . 4 4 士 0 . 7 0 “ 6 6 . 4 土 4 . 4 “ 6 . 7 5 士 1 . 1 6 3 3 7 土1 4 7 “ * M a l e ( 1 . 7 3 - 4 . 0 5 ) ( 4 5 . 6 竺 9 6 . 7 ) ( 4 . 3 3 二 6 . 8 5 )一一( 5 7 . 8 - 7 5 . 0 )一一( 4 . 4 8 - 9 . 0 2 ;匕一一( 1 3 6 - 7 4 5 ) 组别总胆固醇C H O甘油三醋T G钾 K钠N a氯C 1 G ro u p ( mmo l / L ) ( mmo l / L )

38、( mmo l / L ) ( mmo l / L ) ( mmo l/ L ) 雌( n =1 3 1 ) 2 . 2 0 士0 . 4 1 1 . 1 6 士0 . 8 7 3 . 8 9 土 0 . 3 2 1 4 5 . 0 士1 . 4 1 0 1 . 7 士1 . 0 F e m a l e ( 1 . 4 0 一 3 . 0 0 ) ( 0 . 3 8 一 2 . 9 7 ) ( 3 . 3 0 一 4 . 6 0 ) ( 1 4 2 . 2 一 1 4 7 . 7 ) ( 9 9 . 6 一 1 0 3 . 3 ) 雄( n =1 3 6 ) 2 . 1 0 士 0 . 5 0

39、 1 . 4 2 土 0 . 6 2 “ 4 . 3 5 士 0 . 3 9 “ 1 4 6 . 3 士1 . 6 “ 1 0 1 . 4 士 0 . 9 “ M a l e ( 1 . 3 4 - 3 . 1 6 ) ( 0 . 6 1 一 2 . 8 2 ) ( 3 . 5 8 一 5 . 1 1 ) ( 1 4 3 . 2 一 1 4 9 . 4 ) ( 9 9 . 6 一 1 0 3 . 2 ) 1 9 6中国比较医学杂志2 0 0 6 年4 月第 1 6 卷第4 期C h i n J C o m p M e d , A p r i l 2 0 0 6 , V o l . 1 6 .

40、N o . 4 3 讨论 建立慢性毒性试验动物血液生化参考值的重要 性是毋庸置疑的。但如果不对测定前影响血液生化 值的诸多因素进行有效控制， 即便建立了参考值范 围也是没有参考价值的。本课题建立的慢性毒性试 验动物参考值范围也仅适用于在相同条件下进行试 验的数据比对。 1 1 , 1 9 及3 1 周龄 S D大鼠血液生化值， 实际上 是分别对应目前新药慢性毒性试验研究中最常见的 3 个周期: 即1 , 3 及6 月慢性毒性试验( 啮齿类动物 最长周期为6 个月) 。从表 1 , 2 , 3中不难发现， 部分 生化指标如A L P , C K , T G , C H O等随年龄变化而呈现 规律

41、性变化。A L P , C K随年龄增长而逐步降低， 尤 其以1 1 周龄到 1 9 周龄变化最为明显; 而 T G , C H O 则随年龄的增长而升高， 这亦与文献报道一致 5 0 因此， 建立 S D大鼠慢性毒性试验血液生化参考值 范围， 年龄因素是必须考虑的。 性别对 S D大鼠血液生化值的影响也是明显 的。在所测定项目中， 大多数指标雌雄间差异显著 ( P 0 . 0 1 ) ， 其中部分生化指标如T B i l , A L P , T G等， 差异更是明显。具体地说， 雄性 S D大鼠T h i l 明显 低于雌性; 而雌性 S D大鼠A L P , T G值则明显低于雄 性。因此

42、， 我们认为建立 S D大鼠慢性毒性血液生 化参考值范围， 不宜将雌雄动物生化值合并进行统 计。 此外， 按最新 中药、 天然药物长期毒性研究技 术指导原则 要求， 除本文测定的生化指标外， y - G T 也是法规所要求的指标之一。但我们在实际测定 中， 发现正常大鼠根本不能测出 y - G T ， 这与其他文 献 1 ,6 报道一致。因此本文中S D 大鼠( S P F 级) 参考 值范围的建立未设y - G T 项。 参考文献: 1 施新酞， 主编. 现代医学实验动物学【 M . 第1 版. 北京: 人民 军医出版社， 2 0 0 0 . 6 0 一 6 1 . 【 2 赵安莎， 孙于兰

43、， 周蓉， 等. S D大鼠3 0 天喂养试验血液学指标 和血清生化指标参考值探讨 J l .中国比较医学杂志， 2 0 0 3 , 1 3 ( 1 ) : 1 3 一 1 5 . 【 3 王茵， 楼正清， 来伟旗， 等. S D大鼠血液生化指标正常参考值 范围的探讨【 J l . 卫生毒理学杂志， 2 0 0 0 , 1 4 ( 2 ) : 1 1 2 一 1 1 3 . 4 金王焕， 主编. 医用统计方法【 M . 第1 版. 上海: 上海医科大 学出版社， 1 9 9 3 . 2 8 一 2 9 . 5 许兰文， 黄灵红， 杨幼明. 不同月龄 S D大鼠血液生化正常值 探讨【 J 7 .

44、 上海实验动物科学， 1 9 9 8 , 1 8 ( 1 ) : 4 2 一 4 3 . 6 苏定冯， 缪朝玉， 王永铭， 主编. 2 0 0 4 药理学进展 M . 第 1 版. 北京: 人民卫生出版社， 2 0 0 4 . 3 1 8 . 收稿日 期) 2 0 0 5 - 1 2 - 2 0 端 简 ha *尉 ( 中国比较医学杂志 ( 中国实验动物学报) 征订启事 中国实验动物学报 中国科技论文统计源期刊 、 中国比较医学杂志 是由中国实验动物学会主办并发行的国家级学术刊物， 从2 0 0 1 年起已被列人 刊载内容: 刊载有关实验动物和动物实验的理论专著、 科研成果论文、 科学实验新方

45、法、 新材料、 实验动物新资源开发、 新 的动物品系的培育和应用以及与实验动物有关的其他学科的科学论述。 开设栏目: 学报 研究论著和研究快报。 杂志 研究报告、 综述与专论、 研究快报、 研究简讯、 技术与方法、 经验交流、 学 术动态、 国外研究进展、 学术信息等。 读者对象: 农牧渔业、 医学、 药学、 环保、 生物、 体育、 国防等单位的科技工作者、 教育工作者、 管理人员以及有关的生产者、 大专院校学生等 刊期及订价: 学报 杂志 ， 季刊， 大1 6 开本， 8 0 页。季月末出版。每期1 0 元， 全年4 期， 合计4 0 元。邮发代号: 2 - 7 4 8 ， 月刊， 大 1 6 开本， 6 4 页。每逢月末出版。 汇款方式: ( 1 ) 邮局汇款: 北京市朝阳区潘家园南里5 号， 1 0 0 0 2 1 ( 2 ) 银行转帐: 开户银行农行潘家园分理处 帐号1 1 - 2 2 0 2 0 1 0 4 0 0 0 3 7 6 4 银行户名中国实验动物学会 每期 1 0 元， 全年1 2 期， 合计 1 2 0 元。邮发代号: 8 2 - 9 1 7 ， 编辑部收 请注明订刊数量， 并写明刊物寄往地址及收件人。收到汇款后， 我们会及时将发票寄给您。