药瓶管理体系建设PPT药品质量风险管理体系的建立和维护.pptx

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1、孙悦平孙悦平 Tel: 13910816611，18901336772 Email: 20201 12 2年年8 8月月 药品质量风险管理体系 的建立和动态维护 2 2012-8-13 自我介绍 n孙悦平 12年药理学和毒理学研究经历 n1978-1979：北京市药检所药理室研究人员 n1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师 n1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者 21年制药企业和医药咨询经历 n1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理 n1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理 n1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WH

2、O外聘专家 药品质量风险管理体系的建立和维护 1. 药品质量风险管理的程序和方法 1.1 质量风险管理的基本概念 1.2 药品质量风险管理的程序 1.3 以风险为基础的质量保证体系 1.4 验证体系和质量控制战略 1.5 质量源于设计（QbD） 1.6 建立以风险为基础的GMP文件体系 2. 药品质量保证体系的动态维护 2.1 组织结构和人员培训 2.2 偏差处理 2.3 变更控制 2.4 产品质量回顾分析 2.5 自检和审计 1. 药品质量风险管理的程序和方法 nGMP基本理念的演变： 1963年美国FDA首次颁布药品生产质量管理规范，要求对药 品生产过程进行规范的管理“好的产品是控制/检验

3、出来的”。 问题：即使有了管理体系，但产品的不合格率仍然很高。 1978年6月，FDA GMP发布的药品工艺检查验收标准，提出 验证的要求。标志着质量管理从“质量检验”提升至“质量保证” 提出“好的产品是生产出来的”。 问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于 僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。 因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新和质 量体系的不断完善。 4 2012-8-13 5 2012-8-13 1. 药品质量风险管理的程序和方法 n“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑： 2002年8月，美国FDA提出“Pharma

4、ceutical CGMPs for the 21st Century”，2004年9月发布最终文稿，并将其称为 Risk-based approach 该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证 体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术” （Process analysis technology，PAT）、实时放行（real- time release）等新的概念。 首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念“build quality into product”。 好的产品质量首先是设计出来的，其次是生产（ 验证）出来的，最后是检验出来的。 6 2012-8

5、-13 1. 药品质量风险管理的程序和方法 n“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架 FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。 在ICH Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升 为“以风险为基础”的法规框架： nQ8 药品研发：从已有的经验数据到 QbD、PAT 和设计空 间。 nQ9 质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理 念、程序和评估工具。 nQ10 质量体系：从条款 的符合性（GMP审核表） 到质量保证体系符合性， 并通过持续的研发和知识 管理促进产品在生命周期 中的不断完善。 1. 药品质量风险管理的程序和方法 nICH Q9与GMP

6、和其他医药法规、指导文件的关系 目的是为质量风险管理提供一个系统的方法，而在本世纪之前制 药行业虽然也在考虑风险，但缺少风险评估的公认的方式方法， 风险评估在执行上通常是无意识的。 为质量风险管理制定原则、规范的程序和工具，提高企业内部决 策的透明度，建立起与药监机构的互信机制，也使法规机构的灵 活性提高。 属于基础文件，独立于、且又支持于其它的 ICH 质量指导文件的 基础和方法文件，是制药行业和法规环境内对现有的质量规范、 要求、标准、指南的补充。 并不试图制定超过现行法规要求的任何新的要求。 7 2012-8-13 1. 药品质量风险管理的程序和方法 n中国新版GMP采纳了ICH Q9的

7、基本原则： 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾 的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证 产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的 文件应当与存在风险的级别相适应。 通则部分23次提到“风险”，37次提到“评估”，大部分评估属于风险 评估。 8 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 风险 n风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合 nICH Q9将“可监测性”加入到因素组合之中 n可根据评估对象设计其他必要的评价要素 n应权衡各个评价要素在风险评估中

8、权重 9 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 风险决策和决策人 n重要的决策需要咨询各方的意见，然而最终的风险决策由 风险决策人做出。 n重要的风险决策人包括质量受权人、质量负责人、QC负 责人、企业负责人等。 n每个人对同一风险事件的评估结果可能是不同的，决策人 的知识、文化、性格以致性别都会对决策产生影响。因此 ，风险决策人的任命非常重要。 10 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 风险防范强调主动、积极、预先（Proactive）评估 n对生命攸关的潜在风险如果不制定防范措施，事后补救为 时已晚！实例：温州的动车撞车事故 对信号灯失效导致的风险没有做预先评

9、估，缺少风险防范的预案 主动、积极、预先（Proactive）的风险管理：应当对的动车运行 监控体系做出全面的风险评估，提出可能导致系统失效的各种假 设，识别潜在危害（hazard）和关键控制点（HACCP） 。 n关键词：Proactive，主动的、抢先的、提前行动以对付 预期的困难的。 11 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 风险决策不能违反法律和法定标准 n例如：酒后驾驶并不必然会导致事故，但属于违法行为。 n违反GMP规范属于违反药品管理法的行为： 药品管理法第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督 管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。 药品管理法第

10、七十九条 药品的生产企业未按照规定实 施药品生产质量管理规范的，给予警告，责令限期改正 ；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元 以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证 n因此，风险评估的最终决策必须考虑法规符合性。 n然而，法规条款的制定也应以对患者的风险为基础，如果 一味提高质量控制标准，只能提高患者的用药负担。 12 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 药品质量风险管理的要点 n建立有效的质量风险管理体系，包括： 明确决策人和组织方式 制定风险管理程序、计划和决策程序 制定残余风险的可接受标准，同时要论证决策的风险 建立风险审查机制，评估风险降低的有效

11、性 建立风险决策人与利益相关方之间的沟通机制 n制定风险管理计划，预先、主动地（proactive）识别和 控制潜在的质量风险。 n灵活掌握风险评估工具和方法，提高风险决策的可靠性。 13 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 药品质量风险决策的利益相关方 n利益相关方 企业员工 医院/医生 药监机构 经销商 患者（最终的风险承担者） n药品风险直接伤害的对象是患者，因此通过管理质量风险 首先要保护的是病人和公众的利益。 14 2012-8-13 1.1 质量风险管理的基本概念 风险管理的组织和职责 n企业应当有一个由多学科专家组成的质量风险管理团队。 团队中除了具有丰富质量风险

12、管理程序知识的人士之外， 还要有来自相关领域的专家（如质量部门、企业研发、工 程、政府事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和 临床医学等）。 n风险决策人的协调和策划职责： 负责协调质量风险管理，能够跨越企业的各种职能部门 保证质量风险管理程序被确定、开展及审核，并保证足够的可用 资源 15 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 药品质量风险管理基本程序 n质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不 断的评估、控制、沟通、审核的系统过程。 有计划的预先对质量体系的风险进行评估：评估应在与细节上积 极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素 因投诉、偏差、不合格产品、审

13、计缺陷等事件触发的风险评估： 评估应针对不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措 施及预防措施的有效性 n具体管理模式如ICH Q9的风险管理程序图所示，也可以 使用其他的模式。 16 2012-8-13 启动质量风险管理程序 风险评估 风险识别 风险分析 风险评定 风险控制 风险降低 风险接受 质量风险管理流程的结果/ 输出 风险审核 审核事件 风 险 沟 通 风 险 管 理 工 具 不可 接受 1.2 药品质量风险管理的程序 n风险管理程序不是强制性的和一成不变的： 正式的风险管理程序：按照规定的程序，如SOPs 非正式的风险管理程序：有时可根据经验作出决策 并不强制使用正式的风险管

14、理程序 nGMP体系是否基于风险管理，关键是看主要的管理程序 是否与风险管理程序相互融合将ICH Q9的风险管理 程序尽可能广泛地运用到GMP管理程序中。 18 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第一阶段：风险评估（risk assessment） n风险识别（risk identification）： 通过根本原因调查，明确出现的质量问题和/或风险疑问，是风险管理程 序后续步骤的基础。 还包括识别潜在的风险，即“什么可能会出错”的问题，以及识别可能的 后果，此时要评估用于识别潜在风险的假设的可信度。 系统地利用收集的信息，包括历史数据，理论分析，多方意见，利害相 关方的关切

15、。 风险初步分级，以便确定进一步评价所需动用的资源。 n有助于风险识别的工具：流程图、审核表、工艺图、原因和影响图 （鱼骨 图） 19 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第一阶段：风险评估 n风险分析（risk analysis）： 对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？”和“后果（严 重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。 定量评价：概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系 的风险评估。 半定量评价（风险测量）：将严重性、可能性及可监测性等多重等级的 因数相乘，形成对相对风险的整体评价，评分程序的中间步骤有时可以 采用定量的风险评价。 n常用工

16、具/方法：统计学计算、失效模式影响分析（FMEA）、危害分 析和关键控制点（HACCP）等 20 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第一阶段：风险评估 n风险评定（risk evaluation)： 风险评定会整体考虑所有三个基本问题的证据强度，即： (1) 什么可能会出错？ (2) 出错的可能性有多大？ (3) 后果（严重性）是什么？ 将已被识别和分析的风险与给定的风险标准进行比较，确定其是 否被接受（风险决策）。 21 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第二阶段：风险控制 n风险控制的目的：将风险降到可接受水平。风险控制的投 入应该与风险的重要性成正比。

17、决策者可以使用不同的程 序，例如效益成本分析，实现风险控制的最佳水平。 n风险控制需关注以下方面问题： 风险是否超出了可接受的水平？ 如何降低或消除风险？ 什么是利益、风险和资源之间的恰当平衡？ 在某一特定的风险被控制后是否会产生新的风险？ 22 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第二阶段：风险控制 n风险降低：纠正措施与预防措施（CAPA）的制定和实施 纠正措施与预防措施实际上是不同的概念，纠正措施是为了防止 重现，而预防措施是为了防止出现。前者是救火，后者是防火。 因此，关键是预防措施的制定。 风险降低的前提是风险识别。如果不清楚病因，就无法制定预防 措施。因此，对根本原

18、因的彻底调查是必不可少的。 举例：计算机病毒感染的处理和防范 n纠正措施针对的是如何使计算机从感染病毒后的瘫痪中恢复 n预防措施是如何制定病毒预防程序让计算机不再受病毒感染 n预防措施的不断完善：从制定简单的病毒监控程序，到病毒侵 入的实时报警、实时更新、实时维护 23 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第二阶段：风险控制 n风险降低： 质量风险超过可接受水平时缓解或避免风险的措施有时需要额外 的研究开发工作，包括： n降低损害的严重性（如降低起始原料中的杂质） n降低风险发生的可能性（如提高空气净化级别） n提高对危害或风险的可监测性（如实时监控和报警） 有时风险降低措施的

19、实施可能给系统引入新的风险或提高其它现 有（潜在的、残余的）风险的严重性。所以应当进行风险审核， 确定并评价在执行降低风险的程序后产生的任何变化。 24 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第二阶段：风险控制 n风险的“接受”或“不可接受”标准： 可预先制定风险接受标准，如采用FMEA的风险测量方法，低于 可接受标准的风险称为“残余风险”。 重要的决策不能完全信赖风险接受标准，还需要综合已有的知识 和经验，并重新考察风险评估的程序。 n残余风险是指以下损害 已经得到评估且风险已被接受 已经识别但该风险尚未被正确的评估 还没有被识别 还没有与对患者的风险相关联 25 2012-8

20、-13 零风险是不可能实现的愿望 1.2 药品质量风险管理的程序 第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核 n当根据风险管理程序做出决策后，包括接受某种程度的残 留风险，就可以关闭这一特定风险的评估程序 依据正式风险管理程序作出决策之后必须将输出和结果与利益相 关方进行交流沟通 n适当的文件归档： 依具体情况可选择简短的总结或详细报告 应包含根本原因和总结 残留风险应单独归档 26 2012-8-13 1.2 药品质量风险管理的程序 第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核 n风险审核： 风险管理应当是质量管理过程的一个并行部分，应在质量保证体 系框架内建立风险管理的审查或风险事件监督的机制。 应

21、结合最新的知识和经验对风险管理程序的输出/结果进行跟踪和 审核。 风险的审核频率应基于风险的水平。 风险审核还应包含对风险接受决定（残留风险）的再审议。 27 2012-8-13 1.3 以风险为基础的质量保证体系 nQA体系的建立应以风险为基础： QA保证的是产品质量，所以建立QA体系要从产品质量标准入手。 质量保证就是要保证所有影响产品质量的因素 都得到控制，才能保 证生产出的产品是合格的。 影响产品质量的因素即“关键的”影响因素，哪些是关键的影响因素 ，要基于已有的知识和经验，通过风险评估来确定（ICH Q9)。 所有关键的影响因素都应得到控制，必须基于科学制定控制限度或 可接受标准 （

22、ICH Q8），并对能否实现这些控制限度进行验证。 知识和经验的欠缺可能导致无法识别所有的关键因素，因此质量体 系要在产品生命周期内不断完善，而且研发管理 和知识管理 必须 要纳入质量保证体系的范畴（ICH Q10）。 28 2012-8-13 1.3 以风险为基础的质量保证体系 29 2012-8-13 n “以风险为基础的QA体系”的制定程序 产品注册批准 关键质量特性（CQAs） 基于风险（Risk base） 基于产品 关键影响因素 （product base） 基于科技（Scientific base） 控制限度和技术解决方案 验证主计划（VMP） GMP要求* 基于法规（Regul

23、atory base） 验证 文件化 HVAC/水系统/ 质量保证体系 * 按照Q10的理念，GMP应与产品的质量特性相 关联，从过去的条款符合提升为体系符合。 保证产品 持续符合 注册批准 1.3 以风险为基础的质量保证体系 找出产 品 CQAs 的所有 潜在影 响因素 及其失 效模式 影响因素 的危害性 的分析 确定需要 控制的关 键影响因 素 制定控 制范围 并验证 评估产品 质量是否 得到保证 建立产品生 产的GMP 文件体系跟踪调 查质量 控制的 稳定性 30 2012-8-13 风险评估 风险降低 回顾跟踪 不接受 沟通： 信息收集、评估、管理、调查、报告等 工具： 问卷表、流程图

24、、鱼骨图、FMEA等 程序的启动：产品质量保证体系的建立（工艺/ 物料/厂房设备/环境/人员操作/监控方法等） 接受 1.4 验证体系和质量控制战略 31 2012-8-13 结论：工艺不稳定 验证 生产 工艺验证和稳定性 情形 1： 设计的控制参数通过 验证，但在实际生产 中经常出现不明原因 的不合格情况 风险评估：对患者的风 险极大 原因：存在未识别的关 键影响因素 措施：加强偏差的根本 原因调查，研究制定新 的产品控制战略，建立 关键参数的“设计空间” 1.4 验证体系和质量控制战略 32 2012-8-13 结论：工艺比较稳定，但能力不足 验证 生产 工艺验证和稳定性 情形 2： 设计

25、的关键控制参数 通过验证，但在实际 生产中偶然出现微小 的偏差 风险评估：对患者的有 一定的风险 原因：对关键影响因素 的控制不足 措施：调查根本原因， 研究进一步降低风险的 方法 1.4 验证体系和质量控制战略 33 2012-8-13 验证 生产 工艺验证和稳定性 情形 3： 设计的关键参数控制 范围通过了验证，并 在实际生产中不断减 小常见原因引起的变 异 风险评估：产品风险随 着经验积累而不断降低 原因：贯彻Q8/Q9/Q10 产品生命周期内质量体 系不断完善的理念 结论：工艺稳定性和工艺能力不断提升 34 2012-8-13 1.4 验证体系和质量控制战略 n关键质量特性（CQAs）

26、及其潜在影响因素的确定： 关键质量特性关键影响因素可接受标准验证QA体系 上图中每一方面均有可能影响产品的CQAs，应找出所有关键要素，可采用适用于 风险识别的工具，如流程图、工艺图、鱼骨图等，并结合已有的知识和经验。 1.5 质量源于设计（QbD） R&D应纳入QA管理范围 n新版GMP条款： 第九条 质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二） 研发过程要体现出“质量源于设计”，因此必须与生产密切结合 研发过程的监控非常重要： n文件、记录的管理 n变更控制 研发和注册人员要了解生产和检测的条件，注册批准的工艺和标 准要能够反映出生产的实际情况 1.5 质量源于

27、设计（QbD） nQbD与传统研发方法的差别 Traditional R&D：传统的研发方案一般只能得出一个实验室认为 适合的一系列参数控制范围，这些参数控制范围再经过工艺放大 ，不断对设计进行变更，找到商业化生产的控制参数范围。由于 前期的研发数据不能覆盖“设计空间”（“edge of failure”），导 致后续的过程中产生的设计变更越来越多。 Excellent R&D (QbD)：优秀的研发方案采用好的实验设计方案 ，优化实验组和，用最少的试验次数得到多个参数的设计空间， 在后续的工艺放大和商业生产中，如果控制范围落在设计空间之 中，最大限度地减少了设计变更。 1.5 质量源于设计（

28、QbD） nPAT和实时放行 对工艺中的关键控制参数进行实时监控，保证每一个最小剂量单 元药品的质量，虽然有可能违反现有的GMP管理规定，但由于在 风险控制上具有明显的优势，因此在经过严格审查之后，可以得 到批准。目前美国和欧洲已批准了几十项PAT申请。 n实例： 灭菌工艺 压片工艺 37 2012-8-13 1.5 质量源于设计（QbD） n如何确定生产工艺的关键参数：工艺控制范围需要通过实验取得科学 依据，例如制粒的干燥有三个关键参数：初始的水份含量、温度和平 均粒度，下图显示三者之间的相互作用对降解产物Y产生的影响。 38 2012-8-13 实验表明：初始的湿 度和温度存在相互作 用；

29、但是初始的湿度 和平均粒度之间没有 相互作用，在温度和 平均粒度之间也不存 在相互作用。这个实 验成为制定关键工艺 参数的依据。 来源：ICH Q8 1.5 质量源于设计（QbD） n双参数设计空间的确定方法：设计空间的描述需要得到相 应面图或轮廓图（左图）和工艺参数范围的非线性定义（ 右图）或线性的组合。 39 2012-8-13 1.5 质量源于设计（QbD） n多参数设计空间的制定： 在涉及多参数的情形下，设计空间可以表达两个参数，然后在第 三、四种参数的变化范围内取不同的数值（如，高、中、低）。 或考虑作出这些设计空间的堆栈图。 质量分析报告可以作为评价的数据，考察两种工艺参数的变化对

30、 质量的影响（要有统计学分析）。 例如制粒的生产工艺中松散度和解离度是两个重要的控制指标， 对于片剂的质量来说两者都有合格范围，如影响这两种指标的工 艺控制参数有两种以上，如何考察这些参数的控制范围改变对松 散度和解离度这两个指标的影响呢？ 实验设计：应分别研究两种参数的变化对单一指标的影响，得出 变化曲线，而两个指标变化曲线的重叠部分可以成为备选的设计 空间，然后再与其它两种参数影响的空间进行重合比较，制定最 后的多参数控制的设计空间。 2012-8-1340 2012-8-1341 1.5 质量源于设计（QbD） n图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定 2012-8-1342 1.5 质

31、量源于设计（QbD） n图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定 2012-8-1343 1.5 质量源于设计（QbD） 实例：原料药合成中影响因素的控制范围 一种化学原料药在合成中可同时出现主产物和副产物 2012-8-1344 1.5 质量源于设计（QbD） n因子设计（Factorial Design）：箱线图（Box-Behnken） 三因素各两个水平的实验设计，立方图中每个顶角代表一组实验条件 ，结果可以用四维作图来显示（如下图） 2012-8-1345 1.5 质量源于设计（QbD） n主产物收率、杂质D和杂质E的检测数据： 2012-8-1346 1.5 质量源于设计（QbD） n

32、将数据处理得出任意两种因素相互作用的平均值 2012-8-1347 1.5 质量源于设计（QbD） 2012-8-1348 1.5 质量源于设计（QbD） n确定的设计空间：三个控制目标重叠的区域 需要追究的问题：（1）控制目标的制定依据，杂质是否能够 低于规定的限度；（2）质量控制整体战略 1.6 建立以风险为基础的GMP文件体系 49 2012-8-13 n以风险为基础的GMP文件体系： 2. 药品质量保证体系的动态维护 n知识和经验是风险分析和体系不断完善的基础： 知识的来源： n持续研发获得的知识 n生产中积累的运行数据 n生产监控的数据 n科学文献 知识的文件化和档案化 n报告系统的

33、常态化和文件化 n评估、分析和论证的常态化和文件化 n将重要的质量和技术讨论会议结果形成文件 通过知识管理提高对产品和工艺的认知水平 50 2012-8-13 2. 药品质量保证体系的动态维护 n动态维护是一个循环： 如发现体系失效信号（偏差、不良趋势、GMP缺陷等），应进行 根本原因调查，以试图找出未受控因素。 制定新影响因素的控制方法和可接受的控制范围。 进行验证或确认，并纳入质量文件体系（变更控制） 质量体系得到完善，且丰富了产品知识。 51 2012-8-13 52 2012-8-13 2. 药品质量保证体系的动态维护 变更控制 / 完善 质量保证体系 风险评估 根本原因调查 制定纠正

34、/预防措施 （CAPA） 措施执行的跟踪 和有效性评估 （风险再评估） 经验证/确认的质 量保证体系：可 稳定地生产出符 合质量标准和注 册要求的产品 发现体系失效或不 良趋势，来自： - 偏差报告 - QA监控 - 自检、审计 - 投诉 - 产品质量回顾 质量保证体系的动态维护应形成环路，任何一个环节都不能缺少，所有相关 的质量活动都应是质量保证部（QA）的职责。 知识管理：生命周期的知识积累和管理 质量体系的 不断完善 2. 药品质量保证体系的动态维护 n动态维护的循环与ICH Q9风险管理程序是一致的： 当发现发生体系失效/不良趋势时，启动风险管理程序 风险识别：体系失效信号的详细描述，

35、危害性的风险分级 风险分析：基于科学和经验，根本原因调查是关键 风险评估：首先考虑对患者的风险，其次考虑对企业的风险 风险降低：制定纠正与预防措施，监督执行 风险接受：重新对危害性进行评估，如果接受残留风险，进行结 果输出（报告、文件修订、体系完善） 风险审核：定期对措施有效性和残留风险的可接受性进行再评估 53 2012-8-13 2. 药品质量保证体系的动态维护 失效/ 不良 趋势 原因 调查 危害性的 分析和评 估 确定是否 需要采取 风险降低 措施制定和 实施纠 正/预防 措施 风险再评 估 记录/报告/ 文件变更/体 系完善措施执 行有效 性的跟 踪调查 54 2012-8-13 风

36、险评估 风险降低 回顾跟踪 不接受 沟通： 信息收集、评估、管理、调查、报告等 工具： 问卷表、流程图、鱼骨图、FMEA等 程序的启动：发现体系失效或不良趋势 - 来自偏 差报告/QA监控/自检/审计/投诉/产品质量回顾 接受 2. 药品质量保证体系的动态维护 n动态维护中常用的质量风险管理方法： 运用风险管理程序处理每一个出现的质量风险，如：根本原因分 析、统计学、风险工具； 选择动态评估工具（如：FTA、FMEA等）找出哪些是需要优先 解决的最明显的风险； 可以运用六西格玛（6 ）项目管理方式针处理优先风险，组建无 部门界限的问题解决小组，有时需要配备负责人或协调员； 55 2012-8-

37、13 2. 药品质量保证体系的动态维护 n风险评估的程序和原则应在以下活动中得到执行： 偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施 投诉和召回 变更控制和设施设备变更 新产品和新工艺的引入 抽样和检测方法 供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性 验证和确认 返工、再加工和工艺监控 产品、工艺和程序的定期回顾 - 详见PIC/S组织2012年3月26日发布的 “QRM执行情况评估”的检查员备忘录 2.1 组织结构和人员培训 n质量保证体系的组织结构设计应加入风险思考： 质量责任人和产品放行人的责任与权力 生产操作与质量监控相互独立 避免职责的空缺和重叠 各种质量信息的报告、收集和处理 跨部门的各种质

38、量任务的执行和协调，为质量体系不断完善而协 同努力 n如果在组织结构中不能实现上述全部功能，就会产生质量 风险。 57 2012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 n谁是关键人员？ 新版GMP规定的关键人员是指质量受权人、质量负责人、生产负 责人和企业负责人。除了GMP规定的关键人员之外，还有谁对药 品质量有重要影响？ 建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？ n影响的后果（严重性）是什么？ n发生的可能性？ n谁来监控，如何监控（可监测性）？ 根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这 些岗位工作的人员属于企业的关键人员。 58 2012-8-13 2.1

39、组织结构和人员培训 nQA应设置专门的岗位负责人员的质量保证： 人员数量 人员质量标准的制定 人员表现的审查和评估 培训计划制定和执行 培训师管理 培训效果评估 人员偏差和培训偏差 相关文件和档案管理 59 2012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 n人员数量对药品质量的影响 新版GMP第18条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学 历、培训和实践经验）的管理和操作人员 人员数量不足会导致质量目标难以实现 人员数量是否足够需要验证或确认 n是否有人员承担偏差调查或OOS调查、产品质量回顾、CAPA评估等 “计划外”的工作 n关键岗位是否有备用人员 60 2012-8-13 2.1 组

40、织结构和人员培训 nQA对人员质量的管理： QA应有专门的人员负责人员的质量和人员培训的监控 对所有关键人员都要制定可接受标准： n学历（知识） n经验（年限） n能力（体能） 在QA组织结构设计和人力资源管理文件中，要制定关键岗位的人 员质量标准和监控机制。 确认初始的和持续的培训计划的适合性： n基于教育、经验和工作习惯 n定期对以前的进行培训效果评估（有效性） 61 2012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 n将培训体系与风险管理程序相结合： 风险识别：人员差距（技能、知识、意识等） 风险分析：差距的危害分析 风险评定：确定培训需求和制定培训计划 风险降低：实施有效的培训（培训师、

41、培训方式方法） 结果输出：培训记录、报告 风险评价和跟踪：培训效果调查和评估 62 2012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 人员 差距 的调 查和 识别 差距 的危 害分 析 确定培 训需求 和培训 方案培训 计划 的实 施 人员 差距 再评 估 培训 记 录、 效果 报告 培训 效果 跟踪 63 2012-8-13 风险评估 风险降低 回顾跟踪 不接受 沟通： 信息收集、评估、培训师管理、调查、报告等 工具： 问卷表、管理结构图、鱼骨图、FMEA等 培训计划制定或修订的启动 接受 2.1 组织结构和人员培训 n通过差距分析和风险评估确定培训需求： 对照岗位说明书和人员标准，定期核查和

42、评估人员质量： n自我评估 n班组负责人评估 nQA评估 列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评估报告，归 纳出培训需求 此外，人员因素导致的偏差，需要通过培训纠正和预防 只有来自于第一线的实际培训需求才能制定有针对性的培训计划 ，并对培训实际效果进行评估 64 2012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 n初级培训： 常规但必须有效，如人员上岗前的培训 n持续培训： 适应最新法规要求的培训 满足实际培训需求的培训 关键人员的特殊培训 n制定程序： 各个部门提交计划，QA汇总，制定全公司的GMP培训计划，质 量负责人审核，总经理批准 n执行程序： 人力资源部执行，QA监督 65 2

43、012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 n影响培训有效性的主要因素： 培训师： n应建立培训师档案：谁是培训师、资质、培训记录和评价信息 n培训师的培训（TTT）：培训的有效期 n培训师的培训效果评价 培训的方式方法： n宣讲灌输式：当前的主流培训方式 n一对一或一对多辅导（Coach）：经验传授 n实际操作培训（OJT）：SOPs n情景培训：问题解决或案例讨论 n自我培训：指定目标自学，e-learning n跟班培训：工厂学校、培训师跟随 n其他方式：参观、研讨会、客户交流等 66 2012-8-13 2.1 组织结构和人员培训 n培训的效果评估： 第一层级：参加培训的人数和当场反

44、馈 第二层级：考试的分数 第三层级：培训后的实际效果 第四层级：培训所创造的效益 第五层级：培训对企业发展战略和生存的影响 67 2012-8-13 2.2 偏差处理 n什么是偏差？ 偏差是指任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方 法、操作规程等的情况。所有偏差均应报告和调查，包括物料管 理、人员培训等。 偏差不是错误，而是完善质量保证体系的机会。通过偏差调查发 现体系的缺陷和不足，制定适当的预防措施以使体系得到完善要 比偏差产品的放行更为重要。 偏差是检验GMP管理体系的一面镜子。 68 2012-8-13 2.2 偏差处理 n偏差调查与质量风险管理的关联： 偏差调查实际上是风险识

45、别的过程，通过偏差调查有可能找出为 未受控的关键影响因素，残留风险档案有助于识别引起偏差的原 因。 偏差处理的关键是根本原因的调查，不了解根本原因，就无法进 行风险评估，也无法制定预防措施。 偏差调查不能简单地以“操作失误”或“设备故障”作为调查结论， 应继续调查更深层的原因。 应根据偏差对产品质量的影响程度确定偏差的级别。 偏差产品的放行也应符合风险管理的原则。 69 2012-8-13 2.2 偏差处理 n将偏差处理程序与风险管理程序相结合： 启动风险管理程序 n偏差报告：对偏差做详细的描述，报告部门领导、QA n保护现场，准备产品和工艺相关信息和资料 风险识别 n根据对偏差原因做初步评估

46、，对风险进行分级（微小、中等、 严重） n根据风险等级启动不同的风险评估程序 n是否也影响到其他批次的产品 风险分析 n根本原因调查：是否存在以前未识别的关键影响因素 n对失效模式的影响进行分析 70 2012-8-13 2.2 偏差处理 风险决策 n风险是否接受，是否需要采取风险减低措施 n对偏差产品放行的风险进行评估（QP的独立决定） 风险降低： n根据偏差的根本原因，制定预防与纠正措施（CAPA），有时 需要启动新的研发项目 n预防措施是关键，QA体系的完善比偏差产品的放行更为重要 风险审核： n对预防措施的有效性进行跟踪评估（风险再评估） n定期把所有的偏差集中起来进行综合评估 风险沟

47、通： n内部沟通：偏差报告、调查、分析、评估、决策和审核过程中 的沟通，向上级公司报告 n外部沟通：重大偏差考虑向药监机构报告 71 2012-8-13 2.3 变更控制 n变更控制的目的是确定是否需要采取措施来确保系统维持 在已验证状态。应根据对质量体系稳定性的风险确定变更 的级别。 n鼓励通过技术创新提高产品质量，而新的技术和标准的实 施应通过严格的变更管理程序进行控制。 n文件变更和硬件变更应采用相同的程序或相同的原则进行 控制。 n重大变更应制定验证方案，方案中应考虑与该项变更相关 的所有影响因素及变更前后这些影响因素的对比。 n应对通过验证收集到的所有信息进行风险评估和深入分析 ，以

48、证明能够将变更的质量风险降低到可接受的范围。 72 2012-8-13 2.3 变更控制 n是否将QA体系所有改变纳入变更控制的管理范围： 厂房、设备和仪器的改变 质量标准、检验方法和参照物质的改变 物料供应商的改变 工艺控制参数、方法的改变 岗位和人员的改变 GMP文件的改变 预防纠正措施的制定和跟踪 73 2012-8-13 2.3 变更控制 n将变更控制过程与风险管理程序相结合： 启动变更管理程序 n变更申请：对需变更的文件及变更理由做详细描述，向QA提 交变更申请 n对变更做形式审查，决定是否启动变更程序 风险识别 n根据变更的影响范围、是否涉及注册批准、是否需要再验证等 因素对变更进行分级（微小、中等、重大） n根据变更的等级启动不同级别的风险评估程序 风险分析 n变更的影响分析，是否对原有的体系有提升，是否对产品质量 、工艺和对其他因素和文件产生影响，影响的后果是什么 n认真评估某一变更对其他关联因素的影响 n评估所有潜在影响导致QA体系失效的模式和风险 74 2012-8-13 2.3 变更控制 风险评定 n风险是否接受，是否需要采取必要的风险减低措施 风险降低： n对变更可能产生的不确定变化做必要的再确认或再验证 n对人员进行必要的培训 风险