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1、常州工程职业技术学院毕业设计报告（论文）（ 2012届） 系 别： 制药与生物工程技术系 课题名称： 环丙基萘啶羧酸的合成研究 指导教师： 班 级： 化学制药0911 学生姓名： 常州工程职业技术学院毕业设计（论文）摘 要本课题综述了吉米沙星母核环丙基萘啶羧酸的合成方法，其合成主要有五种方法合成方法。 经过比较决定使用分子内核取代合成环丙基萘啶羧酸，其合成工艺：以氟氯烟酸为原料，在甲苯作溶剂，DMF催化作用下与亚硫酰氯热回流6小时，得到2,6二氯5氟吡啶3酰氯（收率为：88.7%）；然后与丙二酸二乙酯反应，在50时反应2小时得到（2,6二氯5氟吡啶3羰基）丙二酸二乙酯（收率82.1%）；再在对
2、甲苯磺酸的催化和水做溶剂下，热回流10小时得到（2,6二氯5氟吡啶3羰基）乙酸乙酯（收率：57.1%）；再与乙酸酐在原甲酸三乙酯中，在130反应2小时得到（2,6二氯5氟吡啶3羰基）3乙氧基丙烯酸乙酯（收率：93.1%）；然后在与环丙胺在乙醇在0反应2小时，反洗涤，并重结晶得到 2（2.，6二氯5氟吡啶3羰基）3环丙胺丙烯酸乙酯（收率;82.08%）； 再在DMF溶剂下与碳酸钾反应，在125反应1小时，抽滤，洗涤7氯1环丙基6氟1，4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸乙酯(收率：95.1%)；最后与乙酸，盐酸混合下调PH，在140反应2小时，静止结晶，洗涤，得到目标化合物环丙基萘啶羧酸（收率：96.1
3、%），总收率为：29.75%。关键词 吉米沙星 环丙基萘啶羧酸 抗菌剂 喹诺酮 AbstractThis paper reviews the Jimmy husky mother nucleus cyclopropyl nalidixic acid synthesis method of its synthesis, there are five main methods of synthesis method.After comparing the determined using molecular kernel synthesis of substituted cyclopropyl n
4、alidixic acid, its synthesis process: by fluorine chlorine nicotinic acid as raw material, in toluene as solvent, under the catalysis of DMF with thionyl chloride hot reflux for 6 hours, from 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - acyl chloride ( yield: 88.7%); then with malonic acid two ethy
5、l ester reaction, at 50 degrees C reaction for 2 hours to get ( 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - carbonyl ) - propanedioic acid two ethyl ester ( yield 82.1%); then in toluene sulfonic acid catalyst and water as solvent, heat reflux for 10 hours to get ( 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - p
6、yridine - 3 - carbonyl ) - ethyl acetate ( yield: 57.1%); then with acetic anhydride in three of the original acid ethyl ester, at 130 degrees C reaction for 2 hours to get ( 2, 6 - dichloro - 5 - fluoro - pyridine - 3 - - 3 - ethoxy carbonyl ) ethyl acrylate ( yield: 93.1%); then the cyclopropyl am
7、ine in ethanol at 0 degrees C reaction for 2 hours, reverse washing, and crystallizing to obtain 2 - ( 2, 6 - dichloro - 5 - Fluoro - pyridine - 3 - carbonyl ) - 3 - cyclopropyl amine ethyl acrylate ( yield; 82.08%); and the DMF solvent with potassium carbonate reaction, at 125 degrees C reaction fo
8、r 1 hours, Suction filtering, washing 7 - chloro - 1 - allyl - 6 - of - 1, 4 - two H - 4 - oxygen generation - 1, 8 - naphthalene Ding - 3 - carboxylic acid ethyl ester ( yield: 95.1%); end with acetic acid, hydrochloric acid mixed downregulation of PH, at 140 degrees C reaction for 2 hours, static
9、crystallization, washing, the target compound cyclopropyl nalidixic acid ( yield: 96.1%), the overall yield is: 29.75%.Keywords gemifloxacin cyclopropyl nalidixic acid antibacterial agents quinolone目 录第一章 前言41.1 环丙基萘啶羧酸简介41.1.1 环丙基萘啶羧酸名称及结构式41.1.2环丙基萘啶羧酸的性质41.2环丙基萘啶羧酸的应用41.2.1环丙基萘啶羧酸的应用4第二章 环丙基萘啶羧酸的
10、合成方法52.1环丙基萘啶羧酸的合成52.1 合成路线及比较52.2确定合成路线及其操作步骤8 2.3 实验原料及设备. .10 2.4 小结11第三章 总结12致谢13参考文献141.1 环丙基萘啶羧酸的简介1.1.1 名称及结构式环丙基萘啶羧酸化学名为：6氟7氯1环丙基1,4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸，其俗名为：环丙基萘啶羧酸。英文名：7-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid。CAS:100361180，分子式：C12H8FClN2O3，分子量：282.66其结
11、构式为： （图1. 环丙基萘啶羧酸的试样）1.1.2 环丙基萘啶羧酸的性质 微黄色，至类白色结晶性粉末，沸点：485.969，闪点：247.675，蒸汽压：0mmHg，25。密度：1.727g/cm3，熔点：222-226。药品含量：99%，干燥失重：0.5%。1.2 环丙基萘啶羧酸的应用1.2.1 环丙基萘啶羧酸的应用 环丙基萘啶羧酸作为化工医药中间体，其主要用于合成诺氟沙星（氟哌酸），依诺沙星，环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星，司帕沙星和吉米沙星等喹诺酮类药物。环丙基萘啶羧酸作为新一代的喹诺酮类药物的母核，得到了越来越广泛的应用，并大量投入市场中。已经有公司生产销售环丙基你萘啶羧酸或环丙甲萘啶
12、羧酸乙酯，我国主要生产的厂家是在上海，江苏，武汉等地。随着抗感染药物的发展，环丙基萘啶羧酸的需求量将增加，还有其高的抗菌活性，少的副作用使得它在我国发展有很好的前景。第二章 环丙基萘啶羧酸的合成方法 喹诺酮类抗感染药物母核的有很多种（喹啉，萘啶，噌啉和吡啶并嘧啶结构）。环丙基萘啶羧酸作为一种新的喹诺酮母核，其合成方法主要有一下几种：以2,6二氯5氟烟腈为原料与环丙胺衍生物反应，再环化；分子内亲核取代法；经GouldJacobs环化形成母核；经Dieckmann环化反应生产母核；经苯并恶嗪二酮与羟基丙烯酸酯的钠盐反应形成母核。2.1.合成路线及比较现有文献都记载了它们的的合成方法，环丙基萘啶羧酸
13、的合成方法有以下几种： 1 . 以2,6二氯5氟烟腈为原料4，5，6 图.2 环丙基萘啶羧酸的合成路线一路线一以2,6二氯5氟烟腈为原料，先与环丙胺衍生物反应，经环化得到母核。此合成路线的方法，所使用的原料比较昂贵，不适用于工业生产。 2 . 经分子内亲核取代反应形成母核3，4，6 图.3 环丙基萘啶羧酸的合成路线二路线二采用的环合反应一般在碱性溶液中进行，碱性强弱的判断主要是根据离去基团对亲核试剂的敏感性及试剂所处的化学环境。此法的优点是反应起始物易得，反应副产物较少，起始物是药物中间体，在市场上十分便宜，适宜于工业生产，是制备母核的一种好的方法。目前国内所生产的母核均采用这种方法。 3 .
14、 经GouldJacobs环化形成母核3，4 图.4 环丙基萘啶羧酸的合成路线三 路线三是将取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）反应，再在一定条件下发生环合。若用乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯代替EMME，则环化产物的3为不是羧基，而是乙酰基，再氧化就可以得到环萘啶羧酸。此法缺点是不能将环丙基，苯基，特丁基这样的二级碳或三级碳取代基引入N1位，卤代环丙烷或卤代苯不活泼，且特丁基卤代物在碱性条件下容易发生消除反应，同时对温度要求较高，易形成有异构体。 4. 经Dieckmann环化反应形成母核 3，4 图.5 环丙基萘啶羧酸的合成路线四路线四采用的是将二酸酯类在金属钠，醇钠，氢化钠或氢氧化钠等强
15、碱作用下发生分子内缩合，生成酮酸酯。Dieckmann环化反应通常在强碱条件下进行，如tBuOK，NaH，生成的产物均为二氢喹诺酮，需脱氢才能得到喹诺酮类衍生物，脱氢试剂通常使用四氯苯醌，增加了成本，而且收率不高。 5. 经苯并恶嗪二酮与羟基丙烯酸酯的钠盐反应形成母核3，4 图.6 环丙基萘啶羧酸的合成路线五路线五是先由苯甲酸的钠盐反应生成取代邻胺基苯甲酸的衍生物，再与碳酸酯反应制得苯并恶嗪二酮，然后与羟基丙烯酸酯的钠盐在DMF溶剂中反应得到环萘啶羧酸。此法步骤少，但反应底物苯并恶嗪二酮的制备通常需取靛红氧化，也增加了步骤和成本。2.2 确定合成路线和操作步骤2.2.1 确定的合成路线4，6
16、经过比较，最终确定采用国内最常用的分子内亲核取代反应合成环丙基萘啶羧酸，并在原有的合成路线上作出了一些改进：其中用丙二酸二乙酯和乙醇镁代替了乙腈和氢化钠，用无水碳酸钾和DMF代替了氢化钠做脱酸剂。，提高反应收率降低成本，其合成路线如下： 图.7 环丙基萘啶羧酸的最终确定合成路线2.2.2 合成的操作步骤数据及内容参考陈磊吉米沙星中间体的合成及改进的研究 D，河北工业大学，2006.3 4。(用流程图表示)2.2.1 2,6二氯5氟吡啶3酰氯的合成16.8g (0.08mol) 2,6二氯5氟吡啶3羧酸加入到17.2g 亚硫酰氯，6ml二甲基甲酰胺和256ml甲苯混合液中，加热回流6h。浓缩混合
17、物，减压蒸馏（130Pa）蒸馏取沸点在9699的馏分，得到产物16.2g。（收率88.7%）。2.2.2 （2,6二氯5氟吡啶3羰基）丙二酸二乙酯的合成8 0.9g四氯化碳加入到12.4ml乙醇和5.0g（0.21 mol）镁屑中，当氢气产生时，在50时，逐渐滴加31.8g（0.20mol）丙二酸二乙酯，24.6ml乙醇和72ml甲苯的混合溶液中。然后，混合物在此温度，搅拌反应1.5h，冷却至5至3 将19.5ml甲苯溶于41.5g(0.19 mol )2,6二氯5氟吡啶3酰氯溶液慢慢滴加到上述冷却液中，然后将混合物与0搅拌1h，静置3h，于50加热2h。将65ml水和12m浓盐酸的混合液加入
18、到反应混合物中，用冰水冷却，分离有机相。水相用甲苯萃取，合并有机相萃取液，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸钠干燥，并除去溶剂，得到66.8g（2,6二氯5氟吡啶3羰基）丙二酸二乙酯粗品（收率89%）。2.2.3 （2,6二氯5氟吡啶3羰基）乙酸乙酯的合成 将30ml水和0.1g对甲苯磺酸加入上述产物15.0g，加热回流1h，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸钠干燥并浓缩，残余液倒入少量乙醇和谁的混合液搅拌，析出结晶。得到6.8g（2,6二氯5氟吡啶3羰基）乙酸乙酯（收率57.1%）。测得熔点：6768（文献值：6972）。2.2.4 2（2,6二氯5氟吡啶3羰基）3乙氧基丙烯酸乙酯的合成将7.0g（25m
19、ol）（2,6二氯5氟吡啶3羰基）乙酸乙酯与6.5g乙酸酐一起溶于5.6g（75mmol）原甲酸三乙酯中，与130加热2h，减压蒸馏混合物，得到7.9g2（2,6二氯5氟吡啶3羰基）3乙氧基丙烯酸乙酯，测得其熔点是150160。2.2.5 2（2,6二氯5氟吡啶3羰基）3环丙胺丙烯酸乙酯的合成将2g（35mmol）环丙胺滴加到23ml乙醇，10g（31mmol）上一步产物中，混合物在0搅拌反应2h，沉淀的产物用吸滤法过滤，反应物固体用乙醇充分洗涤，得到8.8g2（2,6二氯5氟吡啶3羰基）3环丙胺丙烯酸乙酯粗品，用乙醇乙酸乙酯（8:1）重结晶，的白色固体，测得其熔点是130133。2.2.6
20、7氯1环丙基6氟1,4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸乙酯的合成6.2g（18mmol） 2（2,6二氯5氟吡啶3羰基）3环丙胺丙烯酸乙酯和3.2g碳酸钾溶于38ml的二甲基甲酰胺溶液中，于125加热1h，反应后将混合物到入冰水中，沉淀产物用抽滤法抽滤，用乙醇洗涤并干燥。得到5.3g（17mmol）7氯1环丙基6氟1,4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸乙酯，测得其熔点是178180。2.2.7 7氯1环丙基6氟1,4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸的合成 将5.3g（17mmol）7氯1环丙基6氟1,4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸乙酯与50ml乙酸，12ml浓盐酸混合，控制Ph12。于140反应2h，静止过夜，析
21、出白色晶体。用乙醇洗涤并干燥得到4.0g 7氯1环丙基6氟1,4二氢4氧代1，8萘啶3羧酸测得其熔点是230233。2.3 实验原料及设备 表一：实验原料试剂 试剂名称 规格 备注氟氯烟酸分析纯天津大茂化学试剂厂亚硫酰氯分析纯 天津化学试剂有限公司 二甲基甲酰胺分析纯 天津化学试剂厂 甲苯分析纯 天津大茂化学试剂厂 四氯化碳分析纯 天津大茂化学试剂厂 乙醇分析纯 天津大茂化学试剂厂 镁屑分析纯 天津大茂化学试剂厂 丙二酸二乙酯分析纯 天津瑞金特化学品有限公司 浓盐酸分析纯 天津瑞金特化学品有限公司 氯化钠分析纯 天津化学试剂有限公司 硫酸钠分析纯 天津化学试剂有限公司 对甲苯磺酸分析纯 天津化
22、学试剂有限公司 蒸馏水分析纯 天津化学试剂有限公司二氯甲烷分析纯 天津瑞金特化学品有限公司 乙酸酐分析纯 天津化学试剂厂 原甲酸三乙酯分析纯天津大茂化学试剂厂环丙胺分析纯天津化学试剂有限公司碳酸钾分析纯天津大茂化学试剂厂乙酸分析纯天津大茂化学试剂厂 表二：实验仪器仪器名称规格生产厂家分析天平TG328A上海天平仪器厂量筒250ml天津玻璃仪器厂电加热套2501000ml黄骅市中性一起有限公司搅拌器WH8401，WH7401长城科工贸有限公司水银温度计0200天津玻璃仪器厂四口烧瓶2501000ml天津玻璃仪器厂球形冷凝管B19/26mm天津玻璃仪器厂循环水式真空泵SHB型天津玻璃仪器厂电热真空
23、烘箱403型天津实验仪器厂分液漏斗250500 ml天津玻璃仪器厂布氏漏斗=100 mm天津玻璃仪器厂直管冷凝管B19/26 mm天津玻璃仪器厂熔点测定仪XDC型四川大学科仪厂PH试纸PH114天津塘沽化学试剂厂2.4 小结随着喹诺酮抗感染药物的发展，其母核也在不断的改变着。在第三代喹诺酮药物的结构特征就是喹诺酮母核6位有氟，使得药物的抗菌活性明显增强。喹诺酮类药物中间体环丙基萘啶羧酸子啊1位引入了环丙基，抗菌作用进一步提高，并增强了对衣原体，支原体及分杆菌的活性。近几年来，经过对喹诺酮类药物的合成方法，构效关系，抗菌活性的优缺点等方面的分析，发现研究热点大都集中在喹诺酮母核结构上，尤其是集中
24、在6，7，8位的改造和3位羧基的拼合方面，环丙基萘啶羧酸是喹诺酮类药物研究中占基础地位，是喹诺酮类哟啊物的必需部分，是影响药效的重要部分。环丙基萘啶羧酸是吉米沙星的母核。它是一种新的萘啶结构，1,8位的N和生物体内的嘌呤和嘧啶有相似的结构没有更加好的药代动力学特征，也增加了抗菌谱范围。还有就是它与以往沙星母核的喹啉和吡啶结构，区别在于1位用N代替了C，1位的环丙基代替了乙基，扩大了其抗菌谱，增强了抗菌活性，对肺炎球菌，流感杆菌和卡他莫拉汉氏菌不论是否产生内酰胺酶的菌株均有极好的活性，非典型呼吸道病因菌，如支原体和衣原体也都有很高的敏感度。环丙基萘啶羧酸的生产在中国专利局申请了专利，如韩国株式L
25、G生命科学，2006和常州市勇毅生物药业有限公司，2010等。目前在我国只有少数几家公司生产环丙基萘啶羧酸，但抗菌药又是一个很大市场，需要大量的环丙基萘啶羧酸。此课题提出了环丙基萘啶羧酸的合成方法是一种适宜于工业大生产，随着抗感染药物的发展，环丙基萘啶羧酸将在中国有很好的前景。第三章 总结本文主要对环丙基萘啶羧酸的合成方法做了综述，并对每一步反应做了对比。综合比较，第一种方法，原料比较贵，不适宜工业生产。GouldJacobs环化反应不能将环丙基，苯基，特丁基这样的二级碳或三级碳取代基引入N1位，卤代环丙烷或卤代苯不活泼，且特丁基卤代物在碱性条件下容易发生消除反应，同时对温度要求较高，易形成有
26、异构体。Dieckmann环化反应通常在强碱条件下进行，如tBuOK，NaH，生成的产物均为二氢喹诺酮，需脱氢才能得到喹诺酮类衍生物，脱氢试剂通常使用四氯苯醌，增加了成本，而且收率不高。苯并恶嗪二酮与羟基丙烯酸酯的钠盐反应反应步骤少，但反应底物苯并恶嗪二酮的制备通常需取代丁红氧化，也增加了步骤和成本。研究环丙基萘啶羧酸的合成只有几年时间，一些探索还在继续。路线二反应起始物易得，副产物少，起始原料便宜易得，适宜于工业生产。本文所选择是在路线五上进行了改进，但操作步骤过长，总的收率不高，但市场可以便宜的买到其生产的中间体氟氯烟酸酯，这样就可以直接进行下面的生产，收率提高了不少。其中使用的甲苯可以回
27、收利用，生产用后的废酸，废碱可以相互处理减少污水处理的费用。共 14页 第 15 页致谢本论文是在导师刘巧云老师的精心指导和亲切关怀下完成的。在一年中的学习中，老师传授了无价的知识；论文工作中，老师倾注了大量心血。老师渊博的知识、严谨的治学态度和深厚的专业功底给我留下了深刻的印象，时时鞭策我、激励我，使我在求知的道路上不断前进。老师在学业上严格要求，在工作中也给予了无微不至的关怀与帮助，使我在获得知识的同时开阔了视野，得到了多方面的锻炼。在此，谨向导师表示诚挚的感谢和敬意！师恩难忘，老师的关怀，帮助和教诲，学生将铭记在心。谨在此论文完稿之际，向老师致以学生最真挚的敬礼！感谢颜庭龙，谭淑，丛智利
28、，夏兰兰四位同学在实验上的帮助，是他们给我营造了融洽的学习气氛和愉悦的环境！感谢所有帮助过我的老师与同学！感谢所有朋友对我的支持与鼓励！最后，我还要深深感谢为我的成长呕心沥血的父母亲，是他们无私的爱，使我满怀信心地完成了学业。家人的全力支持、鼓励和关怀永远是我前进的最大动力！参考文献1韩国株式会社LG生命科学，中华人民共和国国家知识产权局51 Int.Cl.C07D 471/04 (2006.01)2相会明. 吉米沙星合成工艺改进 D, 河北工业大学，2008.53杨林.吉米沙星中间体的合成研究 D，河北工业大学，2005.3 方开泰，均匀设计与均匀设计表明科学出版社4陈磊，吉米沙星中间体的合
29、成及改进的研究 D，河北工业大学，2006.35刘巧云，陈文华，郭亮。2，6氯5氟烟酰乙酸乙酯的合成，常州工程职业技术学院制药与生物工程技术系，中国医药工业杂志，2010. 41（8）第571页6常州是勇毅生物药业有限公司，中国人民共和国国家产权局Int.Cl.C07D 471/04，2010.12.01 7楼良弟，蒋剑松，高可，钟光祥，（依诺沙星合成工艺评述），化工生产与技术，2009年第16卷第2期27页。浙江工业大学药学院，巨化集团制药厂。8陈胜昔,郭慧元.新的广谱、高效喹诺酮类抗菌药吉米沙星J.国外医药:抗生素分册,2002,23(6):279-283 9拜尔公司，中华人民共和国国家知识产权局51 Int.Cl.C07D 471/04 (1985.01)