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1、甘草片的制备方法摘要：为了探究其工业生产的最佳、最可行的生产工艺，保证产品质量、提高疗效，按预定的生产实验方案，连续试验生产3个批次的甘草片，并对这3个批次的甘草片成品按照中国药典2005版质量标准进行全面检验，确认甘草片工业生产的工艺条件。关键词：甘草片，生产工艺，质量标准1、 概述（一）甘草概述 甘草是一种补益中草药。药用部位是根及根茎，药材性状根呈圆柱形，长25lOOcm，直径0.63.5cm。外皮松紧不一，表面红棕色或灰棕色。根茎呈圆柱形，表面有芽痕，断面中部有髓。气微，味甜而特殊。功能主治清热解毒，祛痰止咳、脘腹等。喜阳光充沛，日照长气温低的干燥气候。甘草多生长在干旱、半干旱的荒漠草
2、原、沙漠边缘和黄土丘陵地带。 甘草性状：表面红棕色或灰棕色，具显著的纵皱纹、沟纹、皮孔及稀疏的细根痕。质坚实，断面略显纤维性，黄白色，粉性，形成层环明显，射线放射状，有的有裂隙。根茎呈圆柱形，表面有芽痕，断面中部有髓。栽培要点：喜阳光充沛，日照长，气温低的干燥气候。宜选土层深厚，排水良好的砂质壤土栽培。用种子或根茎繁殖，但以根茎繁殖生长快。 药材特性：甘草，系豆科多年生草本植物。深秋，荚果裂开，籽粒随风散步大地上，天然繁殖。茎挺拔直立；根如圆柱，直径三四厘米，大的五六厘米，长一米多，最长者达三四米。生长条件：甘草多生长在干旱、半干旱的荒漠草原、沙漠边缘和黄土丘陵地带，在引黄灌区的田野和河滩地里
3、也易于繁殖。它适应性强，抗逆性强。在我国，甘草生长在西北、华北和东北等地。喜干燥气候，耐寒，野生在干旱的钙质上，排水良好的、地下水位低的砂质壤土栽培。忌地下水位高和涝洼地酸性土壤。土壤中性或微碱性为好。 甘草用处：甘草是临床最常应用的药品。生甘草能清热解毒，润肺止咳，调和诸药性；炙甘草能补脾益气，临床用量特大，出口量大。除药用之外，食品上也大量用甘草做糕点添加剂，它的甜度是蔗糖的百倍。西方国家大量进口甘草，从中提取甘草次酸，治艾滋病。甘草退耕还林，水土保持作用更强。陕北农民和西部人们反映，把甘草种子随便撤到地上即可出苗，抗旱性特强。 甘草植物特性：直立属，叶互生，奇数现状复叶，小叶717枚，椭
4、圆形卵状，总状花序腋生，淡紫红色，蝶形花。长圆形夹果，有时呈镰刀状或环状弯曲，密被棕色刺毛状腺毛。扁圆形种子。花期67月，果期79月。 甘草主要成分：甘草酸，又称甘草甜素，一种三萜衍生物，分子式C42H62O16。为甘草次酸的二葡萄糖醛苷（见苷），是甘草的甜味成份，存在于甘草属植物中，在乙酸中结成片状或棱柱状晶体。在220分解。溶于水。甘草次酸分子式C30H46O4。有两种同质异晶体。熔点分别为300304和287293，比旋光D+163。溶于乙醇。 甘草药理性质：具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝
5、炎、支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。甘草酸具有降血脂与抗动脉粥样硬化作用，阻止动脉粥样硬化的形成。盐池甘草：宁夏盐池 盐池甘草县是是“西正甘草”的主产区，盐池甘草在宁夏分布面积大、储量多、品质好，并且其本身色红皮细、骨重粉足、条干顺直，甘草酸和甘草黄酮含量都非常高，1995年被评为“中国甘草之乡”。 甘草繁殖方法：有性繁殖和无性繁殖均可（生长快），秋天地深翻3045厘米，施基肥每公顷37500千克，翻后耙平，种子繁殖。第二年春天4月份播种，磨破种皮，或者用温水浸泡，沙藏两月播种。再者用60温水浸泡46小时，捞出种子放在温暖的地方，上盖湿布，每天用清水淋2次
6、，出芽即可播种。78月份播种，不催芽，可条播和穴播，行距30厘米开1.5厘米沟，种子均匀撒人沟内，覆23厘米土。穴播：株距5厘米，每穴播5粒，覆土后一定要注意种子和土壤密接，土干要浇水，每公顷用种子3037.5千克。根状茎繁殖：结合春秋采挖甘荔时进行，粗的根药用，细的根茎截成4-5厘米的小段，上面有23个芽，头一年秋天地整好的畦内，行距30厘米开10厘米深的沟，株距15厘米把根平放，覆土正平、浇水。出苗前后，保持土壤湿润，干要浇水，苗长出23片真叶按株距1012厘米间苗，此期地无草。根状茎露出地面后培土，拔除杂草，防止草丛生，第一、二年和粮食等作物间套种，合理利用土地。封冻前，追施农家肥料20
7、002500千克。 甘草采收加工方法：种子繁殖34年，根状茎繁殖23年即可采收。在秋季9月下旬至10月初，地上茎叶枯萎时采挖。甘草根深，必须深挖，不可刨断或伤根皮，挖出后去掉残茎。泥土，忌用水洗，趁鲜分出主根和侧根，去掉芦头、毛须、支杈，晒至半干，捆成小把，再晒至全干；也可在春季甘草茎叶出土前采挖，但秋季采挖质量较好。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。加工时做到皮净身干，单条顺直，两头见刀，口径整新，根茎分拢，按类归等。 甘草贮藏方法：置通风干燥处，防蛀。 甘草主要成分：甘草含有多种化学成分，主要成分有甘草酸、甘草甙等。甘草的化学组成极为复杂，目前为止从甘草中分离出的化合物有甘草甜素、甘草次酸、
8、甘草甙、异甘草甙、新甘草甙、新异甘草甙、甘草素、异甘草素以及甘草西定、甘草醇、异甘草醇、7-甲基香豆精、伞形花内酯等数十种化合物，但这些成分和数量通常会随甘草的种类、种植区域、采收时间等因素的不同而异。大量的研究表明，甘草甜素和黄酮类物质是甘草中最重要的生理活性物质，主要存在于甘草根表皮以内的部分。 甘草药理作用：对消化系统的作用：除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。肾上腺皮质激素样作用：甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素（每只100ug ）能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加，产生糖皮质激素可的松样作用。大剂量时则糖皮
9、质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。解毒作用甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都 有一定的解毒能力。解毒作用的有效成份为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。止咳平喘作用 甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用，大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制。此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒（甘草甜素）作用。调节机体免疫功能，抗心律失常。（二）甘草片的概述 成分：每片含甘草流浸膏粉112.5mg、阿片粉4mg、
10、樟脑2mg、八角茴香油2mg、苯甲酸钠2mg甘草流浸膏，可以覆盖在发炎的咽喉黏膜上，掩盖局部的感觉神经末梢，从而减少刺激，发挥止咳效应。阿片的作用机制为中枢镇咳。 樟脑则有局部麻醉、祛痰的作用。八角茴香油具有挥发性，进入呼吸道后能刺激腺体分泌，稀释痰液，使之容易咯出。苯甲酸钠是该药品中的防腐成分，具有一定的抑菌作用。这些成分共同协作，使甘草片的镇咳祛痰作用非常显着。 性状：中药使用的甘草药材是豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎。中医认为甘草有益气补中、缓急止痛、润肺止咳、泻火解毒、调和诸药的功效，是中药中的|“国老”，是最常用的中药药材之一，大部分中药药方都搭配了甘草，所谓“十方九
11、草”，特别是由于其甜味能盖过其他药材的苦辛味，在中医儿科处方中用得更多。中医之所以认为甘草有这些功效，是因为甘草味甘，根据阴阳五行理论，甘属土，土居中，所以甘草能“温中”，而由于中医认为凡毒遇土即化，甘草是“九土之精”，所以甘草能解所有的毒（本草经疏、本草纲目）。甘草是生长在干旱荒漠区的一种耐旱、寒、热和盐碱性的良好的固沙草本植物。近年来由于对甘草的市场需求量大，我国出现采挖甘草的狂潮，使我国西北的生态环境遭到严重的破坏，沙化日益严重。 药品性状：甘草片为棕色片或棕褐色片；有特臭，味甜；易吸潮。 药性：甘草性平、味甜，是一味补气益脾的中药，在中药里面，甘草的作用很多，除具有补气、益脾之外，还具
12、有清热解毒、通淋利尿的功能。甘草能缓急，还能起到对诸药的调和作用。如治疗脘腹拘紧作痛时使用甘草，能使疼痛缓解或减轻。用麻黄发汗时加入甘草，可以去除附子的燥烈之危害。用大黄、葶苈子、二丑时加入甘草，可以使之攻而不烈、不损阴伤阳。除此之外，甘草还具有良好的润肺、止咳、祛痰功能。无论是属寒、属热，或是外感内伤，配甘草及其它止咳祛痰药均可达到止咳祛痰的作用。 服药方法：甘草片口服或舌下含化都可以，但舌下含服的效果更好，可以充分发挥甘草硫浸膏、樟脑、八角茴香油的局部作用。如果口服的话，就要大打折扣了。可能出现药物依赖症状甘草片虽好，但主要是对症治疗，不宜长期使用。尤其是其中的阿片成分具有成瘾性，持续大量
13、服用可能导致患者对药物产生渴望和依赖。停药后会出现打哈欠、出冷汗、流鼻涕，甚至焦躁不安等症状。一般推荐每日3次，每次34片。 配伍禁忌：甘草片还有一些配伍禁忌，在使用时要加以注意。甘草有类似糖皮质激素的作用，会导致水钠潴留、排钾、升高血糖，因此和下列药物合用时要注意。首先是强心甙（如地高辛），甘草可引起低钾血症，增加机体对强心甙的敏感性，易诱发强心甙中毒。其次，不宜与利尿剂合用，因为水钠潴留可减弱利尿剂的效果。同时速尿及噻嗪类利尿剂也有促进钾排泄的作用，合用可引起或加重低钾血症。另外，甘草和其他损害胃黏膜的药物，如阿司匹林、水杨酸合用还可能增加溃疡发生的危险。 慎用人群：还有某些疾病也要注意，
14、甘草片有水钠潴留作用，会使血压升高，所以高血压患者要慎用。因为还有升血糖作用，所以糖尿病患者应禁用。另外，阿片可引起平滑肌松弛，造成排便、排尿困难，便秘和前列腺肥大的患者也要慎用。 不良反应：甘草片宜含服，吞服可出现恶心、口干、便秘等不良反应。怀孕和哺乳期妇女、前列腺肥大排尿有困难的老年人、长期嗜酒且有酒瘾者、平日情绪很不稳定者，最好不用甘草片。 注意事项：甘草片不宜长期服用，如服用37天症状未缓解，请即时咨询医师。 对甘草片成份过敏者禁用。胃炎及胃溃疡患者慎用。当甘草片性状发生改变时禁用。 如服用过量或发生严重不良反应时应立即就医。将此药品放在儿童不能接触的地方。 其他功效：甘草的美白功效很
15、好的，拿1-2片，用干净的纸包好,然后用擀面杖之类的工具把它碾碎。（没有擀面杖也可以用酒瓶，玻璃瓶子应该都可以），很容易就碾成粉末了。把甘草片的粉末到入干净的小喷瓶内,再倒入约30cm矿泉水。摇匀。这样做出来的水水，还可以泡纸膜，因为甘草片里的甘草成分很高，所以美白效果很不错。但要一个多月才能看到效果，因为它很温和，不会伤皮肤的。(3) 甘草片的市场需求 二、甘草片的制备工艺技术及制备过程（一）生产工艺技术 生产工艺过程主要包括原辅料预处理配料、混合制粒、干燥、整粒总混、压片、瓶装和外包装2。生产过程中要求环境温度1826、湿度45%65%、照度300 LX3】。工业实验中，主要原辅料处方为：
16、甘草浸膏粉1 125 g，阿片粉40 g，苯甲酸钠20 g，樟脑20 g，八角茴香油20 g。表1 甘草片中间体质量标准项目名称企业标准性状棕色或棕褐色颗粒或片剂干燥失重（%）7.0含量（%）含无水吗啡应为0.260.29表二 甘草片成品质量标准项目名称合格标准性状棕色或褐色片剂脆碎度（%）1.0片重差异7.5标示差含无水吗啡应为90.0110.0三、中间品与成品分析检测方法（一）产品性状 通过看、闻、尝来确定产品性状，中间品应为棕色或棕褐色颗粒或片剂，成品为棕色或棕褐色片剂，特臭、味甜。（二）片量差异 分析检测时，首先，取空称量瓶精密称定20片供试品的平均片重，分别精密称定已称定总重量的20
17、片供试品的每片重量。每片重量与平均片重相比较，均未超出重量差异限度，或超出重量差异限度的药片2片，且均未超出限度1倍，均判为符合规定。（三）脆碎度 分析实验前应调节脆碎度检查仪的转数为（251）转/min，设定实验时间为4 min，则片剂滚动的总次数为100次。每次实验取供试品若干片，用吹风机吹去脱落粉末，精密称定重量，供试品总量约为6.5 g。将上述称定重量后的供试品置圆筒中，开动电动机进行实验。实验结束后，将供试品取出检查，供试品不得出现断裂、龟裂或粉碎现象。取实验后的供试品，再用吹风机吹去粉末后，精密称定重量。求出减失重量占实验前供试品重量的百分比。（四）无水吗啡含量测定 1.色谱条件与
18、系统适用性实验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液-0.002 5 mol/L庚烷磺酸钠水溶液-乙腈（552）为流动相，检测波长为220 nm。理论板数按吗啡峰计算应不低于1000。 2.固相萃取柱系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物，以测定法中相同的处理条件和洗脱条件实验。精密量取浓度为每 1 mL 中含0.05 mg的吗啡对照品5%醋酸溶液1 mL，置处理后的固相萃取柱上，同法洗脱，用5 mL量瓶收集洗脱液至刻度，摇匀。分别精密量取该洗脱液与含量测定项下的对照品溶液各10 L，依次注入液相色谱仪，记录色谱图。洗脱液与对照品溶液色谱图中吗啡峰面积的比值
19、应在0.971.03之间。 3.测定法 取十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的固相小柱一支，依次用甲醇-水（31）混合溶液冲洗，再用pH值约为9的氨水溶液（取水适量，滴加氨试液至pH为9）冲洗至流出液pH值约为9，待用。取本品 20 片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于10片的重量），置磨口锥形瓶中，精密加水90 mL，超声处理5 min，精密加稀盐酸10 mL，摇匀，超声处理20 min，取出，放冷，滤过；精密量取续滤液1.0 mL，置上述固相小柱上，滴加氨试液适量使柱内溶液的pH值约为9（上样前另取同体积的续滤液预先调试，以确定滴加氨试液的量），摇匀，待溶剂滴尽后，用水约20 mL冲洗至中
20、性，用含2%甲醇的5%醋酸钠溶液洗脱，用5 mL量瓶收集洗脱液至刻度，摇匀，精密量取20 L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取吗啡对照品适量，精密称定，用含2%甲醇的5%醋酸钠溶液制成每1 mL中约含吗啡0.01mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。含无水吗啡应为 90.0%110.0%。标示量=片重含量规格 4.干燥失重测定取供试品，混合均匀，称取约1g，置于供试品同样条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中（供试品平铺厚度不可超过5mm），精密称定。在 105 下干燥3 h左右至恒重。干燥后取出即可称定重量。干燥失重（%）=(W1+W2-W3)W1100 式中：W1为供试品的重量（g） W
21、2为称量瓶恒重的重量（g） W3为（称瓶+供试品）恒重的重量（g）四、实验结果(一)处理配料实验 按预定的工艺处方要求进行处理配料，处理配料前，确认配料间温度、湿度符合要求，配料间及设备、容器已清洁消毒且无上次生产遗留物。处理配料时，甘草浸膏粉需要目检，查看是否有杂质，按预定工艺规定目数的筛网粉碎后，严格按处方要求配料，保证药品含量的均一和疗效。（二）混合制粒、干燥实验 将配好的原辅料按预定的工艺条件进行混合制粒、干燥。混合制粒、干燥前，要确认制粒间温度、湿度符合要求，制粒间及设备、容器已清洁消毒且无上次生产遗留物。制粒时要使得软材手握成团、手松则散为宜，用14目的筛网制粒，按工艺要求严格监控
22、颗粒干燥的温度和时间。 混合制粒、干燥后，测得各批颗粒干燥失重平均值，批号1的干燥失重为6.3%，批号2为6.4%，批号3为6.4。3个批次的颗粒干燥失重平均值均符合中间体质量标准要求。（三）整粒总混、压片实验 将符合要求的干颗粒用12目筛网整粒、总混，整粒总混前确认总混间温度、湿度符合要求，总混间及设备、容器已清洁消毒且无上次生产遗留物。整粒要用工艺要求目数的筛网，总混要将该批所有的物料全部倒入三维运动混合机中，并严格按照预定的总混时间进行总混。在混合时间为 5 min、10 min 和15 min时分别取样对中间产品质量进行分析，其外观性状为褐色颗粒，高效液相色法测得各批无水吗啡含量，结果
23、如图1所示。 图1 无水吗啡含量高效液相色谱图由图1可以看出，3个批次的整粒总混实验，甘草片中间产品无水吗啡含量分别为0285%、0.286%和0.285%，整粒总混后的均匀度均符合中间产品标准要求，确定总混时间为10 min12 min。 按工艺条件进行压片实验，压片前，确认压片间温度、湿度符合要求，保证压片间及设备、容器已清洁消毒且无上次生产遗留物。调整填充和压力，使片重差异、外观、硬度符合质量要求后，开始连续压片。压片过程中，定时称量片子重量和检查片子的质量3。按标准分析得到的压片实验结果见表3。表3 整粒总混合压片实验结果批号123外观符合规定符合规定符合规定片重差异（%）5.0%之间
24、5.3%之间5.6%之间脆碎度（%）0.70.60.6含量（%）0.280.2860.285平均片重（%）0.1390.1390.139（四）瓶装实验和外包装 瓶装操作过程中，随时检查塞纸情况、塑料瓶拧盖热封情况等瓶装情况是否符合要求。外包装过程中，随时抽检大箱、小盒是否外观整洁、无破损，有无缺药情况，封口签、说明书等是否齐全；审核包材物料平衡，要求小盒、说明书、封口签、大箱等的物料平衡应是100%。经查看和对瓶装结果的分析，瓶装后的产品符合要求。五、讨 论 通过对3个批次的甘草片的生产实验结果及其成品检验结果分析，用预定的生产工艺可以生产出质量稳定，并符合标准的甘草片。确定以下的工艺条件：现
25、场操作间温度1826、湿度45%65%；操作间、设备、容器已清洁消毒且无上次生产遗留物；严格按处方要求配料，计量衡器在有效期内，台秤精度范围0.1 kg，称量准确无误；14目筛网制粒；设定温度下颗粒干燥至水分7%；12目筛网整粒；总混时间为10 min12 min；压片过程定时称量片子重量和检查片子的质量；瓶装过程随时检查塞纸情况、塑料瓶拧盖热封情况等是否符合要求。 今后的批量大生产中需要注意，每个工序要严格按照工艺要求进行操作，尤其是特殊强调的重点工艺控制点，以保证甘草片的质量，提高疗效。参考文献1国家药典委员会中华人民共和国药典M.2部.北京：化学工业出社，2005：421-422.2中国化学工业协会，中国医药工业公司.药品生产质量管理规范实施指南M.北京：化学工业出版社，2001：26-34.3国家食品药品监督管理局药品安全监督管理司，药品认证管理中心组织药品生产验证指南M.北京：化学工业出版社，2003：461-463.