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1、同济医院呼吸内科 刘 先 胜,医院获得性肺部感染 的预防和诊治,主要内容,HAP的病因、病原学、感染途径、诊断及处理； 时间依赖性抗生素：一种新的使用方法-两步点滴法,一、Definition,HAP：患者入院 48小时后发生的肺炎，且入院时未处于潜伏期。HAP可以在医院普通病房中治疗，病情严重时也可以收入重症监护病房（ICU）治疗。 呼吸机相关肺炎（VAP）：患者在气管插管4872小时后发生的肺炎，包括在HAP中。,HAP是美国第二大常见的院内感染。资料显示，HAP的发生率为510例/1,000住院患者。 ICU90%HAP发生在机械通气过程中。多发生在早期（前5天-3%，第5-10天-2%
2、，10天以后-1%）。 对机械通气患者而言，发生率增加620倍。2006年资料报道VAP的发生率为567%，病死率为2450% 住院时间延长4-9 days，ICU的滞留时间延长 4.3 days，住院直接消费增加 $1.5 billion per year,二、Epidemiology,HAP占医院获得性感染的比例,美国,上海,国内外数据均表明，肺炎和其他下呼吸道感染约占整个医院获得性感染的1/3,Hospital Location & Relative Frequency of HAP & VAP,HAP 14%,ICU HAP 37.5%,Non-ICU HAP 62.5%,VAP 86
3、%,Non-ICU HAP ICU HAP VAP ICU HAP,HAP,ICU,(Kumpf G et al. J Clin Epidemiol 1998;54:495-502) (Lizioli A et al. J Hosp Infect 2003;54:141-148) (Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892),HAP在中国总发病率约2.33% 。老年、ICU和MV患者HAP的 发病率分别为普通住院患者的5、13、43倍。病死率为24.08%。 我国上海的资料显示，因HAP造成住院延长31天，每例增加费用平均为18386.1
4、万元。,院内获得性肺炎病原学,三、Etiology of HAP,革兰阴性杆菌,肠杆菌科 非发酵菌 弧菌科 其他,埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 ,假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产碱 窄食单胞菌属：嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 ,ESBLs,多药耐药,院内感染最常见的前5位G-杆菌排名变化情况,97年 98
5、 99 00 01 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 不动杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 不动杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 肠杆菌属,中国细菌耐药性监测-CHINET监测 （2010年）,参加单位 上海华山医院 上海瑞金医院 北京协和医院 卫生部北京医院 浙医一附院 上海儿科医院,广州医学院一附院 湖北同济医院 上海市儿童医院 重庆医大一附院 甘肃省人民医院 新疆医大一附院,2010年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,两者的耐药机制主要是产生超
6、广谱内酰胺酶（ESBLs）,大肠埃希氏菌及肺炎克雷伯杆菌,1 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,两者均可对青霉素类、头孢菌素类、单环类或氨基糖甙类等耐药,大肠埃希氏菌,肺炎克雷伯杆菌,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,不动杆菌,鲍曼不动杆菌纯培养的镜下形态（革兰染色）,鲍曼不动杆菌在麦康凯琼脂平板上的粉红色菌落,鲍曼不动杆菌在血琼脂
7、平板上的菌落特征,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%) 细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%,铜绿假单孢菌 Pseudomonas aeruginosa,2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,四、Pathogenesis,1. Aspiration 误吸,Aspiration of oropharyngeal pathogens or leakage of bacteria around the endotracheal tube cuff is the primary route of bacterial
8、entry into the trachea. The stomach and sinuses have been suggested as potential reservoirs for certain bacteria colonizing the oropharynx and trachea 误吸口咽部的定植菌是HAP最主要的发病机制,Pathogenesis of HAP/VAP,Pathogenesis of VAP,Endogenous and Exogenous Sources,2. 带菌气溶胶吸入,可通过多种途径： 雾化器、氧气湿化瓶 肺炎患者的飞沫 污染的淋浴水或空调冷凝水
9、 经该途径感染的病原体以呼吸道病毒、结核杆菌、军团菌等为多见。,3. 其他,经吸痰或纤维支气管镜操作交叉污染、细菌的直接在控制不力的ICU也是发生VAP的重要原因和传播方式。,五、临 床 诊 断,出现新的或进展性肺部浸润病变并合并以下之一者： 发热 38C 近期出现咳嗽、咳痰或原有呼吸道症状加重并出现脓痰，伴或不伴胸痛 肺部实变体征和（或）湿性罗音 白细胞增多或白细胞减少是HAP的临床诊断标准 需除外其他基础疾病如肺不张、心衰、肺水肿等，即可作出诊断,六、病原学诊断,某些基础疾病和危险因素有助于对感染病原体的估计 昏迷、DM 金葡菌肺炎 长期ICU、激素、抗生素 铜绿假单孢菌 免疫抑制剂 巨细
10、胞病毒 地方、流行因素 军团菌肺炎 腹部手术或吸入史者 厌氧菌 普通痰标本 经导管抽吸呼吸道分泌物 纤维支气管镜检查 血培养,HAP & VAP分类,Time from Hospitalization (days),Time from Intubation (days),Late-onset HAP,Early-onset VAP,Late-onset VAP,Early-onset HAP,(American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416),Pathogens to Consider When Tre
11、ating HAP/VAP,(American Thoracic Society/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416),病原学诊断：临床诊断基础上,符合下述六条之一 经筛选的痰液,连续两次分离到相同病原体 痰细菌定量培养分离病原菌数106cfu/ mL 血培养或并发胸腔积液者的胸液分离到病原体 经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌数106cfu/mL；经BAL分离到病原菌104cfu/ mL；或经PSB、防污染支气管肺泡灌洗(PBAL) 采集的下呼吸道分泌物分离到病原菌，而原有慢性阻塞性肺病包括支气管扩张者病原菌数
12、必须103cfu/ mL 痰或下呼吸道采样标本中分离到通常非呼吸道定植的细菌或其他特殊病原体 免疫血清学、组织病理学的病原学诊断证据,国内下呼吸道医院感染的诊断标准,七、肺炎病情的评估,评估的主要内容包括： 年龄 生活状况 基础疾病（免疫低下、酒精中毒、糖尿病、 肿瘤、慢性心肝肾疾病等） 体健基本状况 血气和血液生化检测,C: 意识障碍* U: 尿素氮 7mmol/L R: 呼吸频数 30次/分 B: 血压 (DBP 60 mmHg或 SBP 90 mmHg 65岁,0 或 1,2,3 分或以上,组1 死亡率2.12.7%,组2 死亡率9.2%(30d),组3 死亡率14.54057%,CUR
13、B-65,适合在家治疗,接受指导下的治疗 方案包括： 短期住院 门诊治疗,严重肺炎 住院治疗 4或5:收住ICU,CURB-65评分系统(BTS),英国JT Macfarlane 等提出 发表于 Thorax 2003;58:377 在美国以外进行的大规模临床研究，共计1068例，包括英国、新西兰、荷兰三国资料,HAP病情严重程度,轻、中症：早发性发病（入院5天、机械通气4天），无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常,一般情况较好。 重症：病情评估如下。晚发性发病（入院5天、机械通气4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。,中华医学会呼吸病学分会. 中华结核和
14、呼吸杂志. 1999, 22: 99,2005年ATS/IDSA有关HAP/VAP的分期,八、预 防,一）气管插管和机械通气 发生HAP的风险增加，尽量避免IPPV。 尽可能缩短MV的时间。 插管的位置与护理。 回路的消毒。 镇静剂的使用,Sedation Vacation,128 adults on mechanical ventilation randomized to daily interruption of sedation until the patient was awake or interruption at the clinicians discretion Duratio
15、n of ventilation: 4.9 days vs. 7.3 days (p=0.004),Kress JP. N Engl J Med. 2000; 342: 1471-1477.,二）误吸、体位、肠内营养 体位与误吸（3045度） 体位与HAP 仰卧位、误吸、肠内营养（鼻饲与幽门后营养) 推荐肠内营养，避免肠外营养固有的缺点,Head of the Bed 30-45o,Randomized controlled trial: 86 intubated patients on mechanical ventilation assigned to semi-recumbent (45
16、o) or supine position Semi-recumbent: Supine: Suspected VAP: 8% 34% (p=0.003) Confirmed VAP: 5% 23% (p=0.018),Drakulovic MB. Lancet.1999;354:1851-1858.,三）寄植菌的调控 口咽部寄植菌-口腔的清洁与消毒水嗽口（暂不推荐） 口服抗生素预防可以降低ICU获得性肺炎的发生率，不推荐常规使用，尤其对于有MDR病原菌的患者 插管前24小时系统应用抗生素可有效预防闭合性脑损伤患者ICU获得性肺炎的发生，但不推荐常规使用,四）高血糖、应激性胃粘膜出血 高血糖或
17、相对胰岛素缺乏均可增加并发症及不良预后的发生。（比较术后外科ICU患者使用胰岛素及对照组，5天内死亡率4.6% : 8%，5天后死亡率10.6%: 20.2%）。 胃粘膜保护剂（硫糖铝）有减少VAP发生的趋势，推荐硫糖铝或联合胃酸抑制剂。,PUD Prophylaxis,Surviving Sepsis Campaign Guidelines: “Stress ulcer prophylaxis should be given to all patients with severe sepsis. H2 receptor inhibitors are more efficacious than
18、 sucralfate and are the preferred agents. Proton pump inhibitors have not been assessed in a direct comparison with H2 receptor antagonists and, therefore, their relative efficacy is unknown. They do demonstrate equivalency in ability to increase gastric pH.”,Dellinger RP. Crit Care Med. 2004; 32: 8
19、58-873.,五） 抗生素的规范使用、微生物的监测、严格消毒净化设 备、手的清洁消毒、尽 早去除侵入性设备等常规措施。,九、治 疗,及时识别MDR、规范治疗HAP至关重要,早发性HAP患者抗生素选择,迟发性或具有MDR危险因素的HAP,2005年ATS/IDSA指南 抗生素经验性治疗成人剂量,时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法,50,4050%, 60%更好,TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,52,A. 增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,1
20、2,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC 效果费用比上-不是首先推荐的方法。 -内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高， 但%TMIC增加有限。,53,MIC,B. 增加每天给药次数,以PK/PD理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大Time above MIC比值为目标，推荐分3次进行给药,月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,PK/PD-MEPE 0.5g iv 30min-3h,100.0 10.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,
21、TMIC增加30,Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,C.延长点滴时间或持续给药,不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果,亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯= 40% fTMIC ，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fTMIC 5000 个Monte Carlo 模型与180 例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较,Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438,时间依赖性抗
22、生素的最新用法 两步点滴法,时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法： 每6-8小时用药一次； 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量和输注方法的药时曲线,在MIC=2，4，8 g/ml 时，分别应用美平0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治疗绿脓杆菌感染， OTIT 比TIT 和 PIT更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短Tmax,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-
23、0001-8,OTIT：两步点滴法 PIT： 延长输注法 TIT ：传统输注法,不同剂量和输注方法的PK/PD参数,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,在MIC=2，4，8 g/ml 时， 分别应用美平0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治疗绿脓杆菌感染， 两步点滴法 比传统输注法 和 延长输注法更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短Tmax,不同输注方法的杀菌达标率,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,绿脓杆菌的MIC值分布,两步法的优点,杀菌效果：两步点滴法 延长输注法 传统法 最初杀菌效果 两步点滴法 延长输注法 两步法 有效提高了时间依赖性抗生素如碳青霉烯类抗生素%TMIC的时间，优化了杀菌潜能； 不增加抗生素单次使用剂量，经济。,对于危及生命的严重感染，两步点滴法明显能够提高疗效,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,谢谢！,