阿托伐他汀钙片说明书1029(立普妥)(地产).pdf

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1、第 1 页，共 24 页 Version No: 20131029 核准日期：2007 年 04 月 27 日 修改日期：2010 年 06 月 05 日；2012 年 09 月 25 日；2013 年 10 月 29 日 阿托伐他汀钙片说明书阿托伐他汀钙片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称药品名称】 通用名称通用名称：阿托伐他汀钙片 商品名称商品名称：立普妥（Lipitor） 英文名称英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 汉语拼音汉语拼音：Atuofatatinggai Pian 【成份成份】 本品主要成份为阿托伐他汀钙。 化学名称为：R-(

2、R*,R*)-2-(4-氟苯基)-,-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯胺基)羰 基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物。 化学结构式：化学结构式： 分子式：分子式：(C33H34FN2O5)2Ca3H2O 分子量：分子量：1209.42 【性状性状】 本品为白色椭圆形薄膜衣片。 【适应症适应症】 高胆固醇血症高胆固醇血症 第 2 页，共 24 页 Version No: 20131029 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满

3、意，应用本 品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白 B（Apo B） 升高和甘油三酯（TG）升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如低密度脂蛋白血 浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时） ，以降低 TC 和 LDL-C。 冠心病：冠心病： 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症 或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死 性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的 风险。 【规格规格】 （1）1

4、0mg； （2）20mg； (3) 40mg 【用法用量用法用量】 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理 膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调 整。 常用的起始剂量为 10 mg 每日一次。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大剂量为 80 mg 每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 对于心血管事件的低危患者治疗目标是 LDL-C4.14 mmol/L (或160 mg/dL) 和 TC6.22 mmol/L (或240 mg/dL)， 中危患者治疗目标是 LDL

5、-C3.37 mmol/L (或130 mg/dL) 和 TC5.18 mmol/L (或200 mg/dL)， 高危患者治疗目标是 LDL-C2.59 mmol/L (或100 mg/dL) 和 TC4.14 mmol/L (或160 mg/dL)， 极高危患者治疗目标是LDL-C2.07 mmol/L (或80 mg/dL) 和TC3.11 mmol/L (或120 mg/dL)。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙 10 mg，每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗 2 周内可 见明显疗效，治疗 4 周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高

6、胆固醇血症的治疗 患者初始剂量应为 10 mg/日。 应遵循剂量的个体化原则以每 4 周为间隔逐步调整剂量至 40 mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量 80 mg/日或以 40 mg 每日一 次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由 64 例患者参加的慈善性用药研究中， 其中 46 例患者有确认的 LDL 受体信息。 这 46 例患者的 LDL-C 平均下降 21%。本品的剂量可增至 80 mg/日。 第 3 页，共 24 页 Version No: 20131029 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 1080 mg/

7、日。阿托伐他汀钙 应作为其它降脂治疗措施（如 LDL 血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可 单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调 整剂量。 【不良反应不良反应】 下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述： 横纹肌溶解与肌病（见【注意事项】 ） 肝酶异常（见【注意事项】 ） 临床不良反应临床不良反应 临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发 生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。 立普妥安慰剂对照临床试验共纳入 16066 名患者（

8、立普妥 n=8755，安慰剂 n=7311，年龄从 10 岁到 93 岁，39%为女性；91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种） ， 中位治疗期为 53 周；在不考虑因果关系的情况下，立普妥组和安慰剂组分别有 9.7%和 9.5%患 者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的 5 种不良反应分别 是：肌痛（0.7%） 、腹泻（0.5%） 、恶心（0.4%） 、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（0.4%）和 其他肝酶升高（0.4%） 。 在不考虑因果关系的情况下，立普妥安慰剂对照试验（n=8755）中最常见（2%）且发生 率高于安慰剂的不良反应依次为：

9、 鼻咽炎 （8.3%） 、 关节痛 （6.9%） 、 腹泻 （6.8%） 、 四肢痛 （6.0%） 和泌尿道感染（5.7%） 。表 1 总结了 17 项安慰剂对照试验中 8755 名接受立普妥治疗的患者发 生率2%且高于安慰剂组的不良反应（不考虑因果关系） 。 表表 1.任何剂量立普妥治疗的患者中发生率任何剂量立普妥治疗的患者中发生率2%且高于安慰剂组的临床不良反应 （不考虑因果关 系， 且高于安慰剂组的临床不良反应 （不考虑因果关 系，%） 不良反应* 所 有 剂 量 N=8755 10 mg N=3908 20 mg N=188 40 mg N=604 80 mg N=4055 安慰剂 N

10、=7311 鼻咽炎 8.3 12.9 5.3 7.0 4.2 8.2 关节痛 6.9 8.9 11.7 10.6 4.3 6.5 腹泻 6.8 7.3 6.4 14.1 5.2 6.3 四肢痛 6.0 8.5 3.7 9.3 3.1 5.9 泌尿道感染 5.7 6.9 6.4 8.0 4.1 5.6 消化不良 4.7 5.9 3.2 6.0 3.3 4.3 第 4 页，共 24 页 Version No: 20131029 恶心 4.0 3.7 3.7 7.1 3.8 3.5 骨骼肌痛 3.8 5.2 3.2 5.1 2.3 3.6 肌肉痉挛 3.6 4.6 4.8 5.1 2.4 3.0 肌

11、痛 3.5 3.6 5.9 8.4 2.7 3.1 失眠 3.0 2.8 1.1 5.3 2.8 2.9 咽喉痛 2.3 3.9 1.6 2.8 0.7 2.1 * 任何剂量发生率2%且高于安慰剂组 在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括： 全身：身体不适、发热； 消化系统：腹部不适、嗳气、胃肠胀气、肝炎、胆汁淤积； 肌肉骨骼系统：骨骼肌痛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀； 营养和代谢系统：氨基转移酶升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、 高血糖； 神经系统：梦魇； 呼吸系统：鼻衄； 皮肤及附属物：荨麻疹； 特殊感觉：视物模糊、耳鸣； 泌尿生殖系统：尿白细胞阳性； 盎格鲁-斯堪

12、的那维亚心脏终点研究(ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) ASCOT 研究(参见【临床试验】) 中包括 10305 名参与者（年龄范围 4080 岁，19%女性； 94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亚人，1.3%混合人种或其他人种） ，分别给予立普妥每 日 10mg (N=5168) 或者安慰剂 (N=5137) 治疗。 在中位值随访 3.3 年期间，立普妥治疗组的 安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。 阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS） 在 CARDS 研究中(见【临床试验】)，共入选了 2838 名

13、患有 2 型糖尿病的受试者（年龄范 围 3977 岁，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亚人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人种） ， 他们均接受立普妥每天 10 mg (n=1428) 或安慰剂 (n=1410) 治疗，在中位值为 3.9 年的随访期 间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也没有横纹肌溶解的报告。 治疗新目标研究(TNT) TNT研究 (见【临床试验】)涉及了10001名有临床证据的冠心病患者（年龄范围2978岁， 19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亚洲人，2.0%其他人种） ，每日接受立普妥10 mg 第 5 页，共 2

14、4 页 Version No: 20131029 (n=5006) 或80 mg (n=4995) 治疗，在随访中位值年限为4.9 年期间，与低剂量组相比，高剂 量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多（高剂量组分别为92, 1.8%; 497, 9.9%，低剂 量组分别为69, 1.4%; 404, 8.1%） 。立普妥80 mg 治疗组有62例 (1.3%)发生氨基转移酶持续升高 (在410天内2次超过正常上限 3 倍以上)， 而阿托伐他汀10 mg组有9例 (0.2%)。 肌酸激酶升高 (超过正常上限10倍以上)总体较少，但与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量组发生率较高，分 别为6,

15、0.1%和13, 0.3%。 强化降脂进一步减少临床终点事件研究(IDEAL) IDEAL 研究(见【临床试验】)涉及了8888名患者（年龄范围2680岁，19%女性；99.3%高 加索白人，0.4%亚洲人，0.3%黑人，0.04%其他人种） ，每日接受立普妥80 mg (n=4439) 或辛伐 他汀2040 mg (n=4449) 治疗，在随访中位值年限为4.8 年期间，两个治疗组不良事件或严重 不良事件的总发生率没有差异。 强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL) SPARCL研究共纳入4731名无冠心病临床证据但近6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA) 病史的受试者（年龄2192

16、岁，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亚洲人，3.1% 其他人种） ，接受立普妥80mg（N=2365）或安慰剂（N=2366）治疗，随访中位值年限为4.9 年。 阿托伐他汀组患者氨基转移酶持续升高（在410天内2次超过正常上限 3 倍以上）发生率 （0.9%）高于安慰剂组（0.1%） 。肌酸激酶升高（超过正常值上限10倍以上）很罕见，但阿托 伐他汀组发生率（0.1%）高于安慰剂组（0.0%） 。糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰 剂组各有144名（6.1%）和89名（3.8%）例报告（见【注意事项】 ） 。 事后分析显示， 与安慰剂组相比， 立普妥80mg组患者缺血

17、性卒中发生率降低 （218/2365 9.2% vs.274/2366 11.6%） ，出血性卒中发生率升高（55/2365 2.3% vs.33/2366 1.4%） 。立普妥组和 安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似，分别为17人和18人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒 中发生率显著高于安慰剂组，分别为38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究 过程中导致出血性卒中发病风险增加（立普妥组7人16% vs. 安慰剂组2人4%） 。 全因死亡率两组间无显著差异：立普妥每日80mg组216人（9.1%） ，安慰剂组211人（8.9%） 。 立普妥80mg组心血管死亡患者比例（3.3%）数

18、值上低于安慰剂组（4.1%） 。立普妥80mg组非心 血管死亡患者比例（5.0%）数值上高于安慰剂组（4.0%） 。 上市后报告上市后报告 以下不良反应来自立普妥批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报 告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良 反应与药物之间的因果关系也无法确定。 在不考虑因果关系的情况下，立普妥上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应、 血管神经性水肿、大疱疹(包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解) 、 横纹肌溶解、疲劳感、肌腱断裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、头晕、抑郁、

19、外周神经病变 第 6 页，共 24 页 Version No: 20131029 及胰腺炎。 偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见【注意事项】 ） 。 上市后有与他汀使用相关的认知功能障碍（例如，记忆力减退、健忘、失忆、记忆障碍、 意识模糊）的罕见报告。所有他汀均有发生认知功能问题的报道。报道的案例通常不严重，并 且停用他汀类药物可以恢复，症状发生的时间（1 天至数年）和症状消退的时间（平均为 3 周） 不等。 儿童患者儿童患者(年龄年龄1017岁岁) 在为期 26 周涉及 187 名年龄在 1017 岁的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇 血症的男孩和初潮后女孩的对照研究

20、中， 阿托伐他汀 10mg20 mg/日(n=140， 31%为女孩； 92% 高加索白人，1.6%黑人，1.6%亚洲人，4.8%其他人种)的安全性和耐受性与安慰剂相似(见【药 理毒理】 ， 【临床试验】 ， 【注意事项】 ，和【儿童用药】)。 【禁忌禁忌】 1 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏氨基转移酶持续升高。 2 已知对本品中任何成分过敏。 3 妊娠 本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀 孕状态下体内血清胆固醇和 TG 水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。 动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用

21、降脂药物治疗对 动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究； 但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察 到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危 害者可以被处方立普妥。 对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危 害者可以被处方立普妥。 患者用药期间受孕需立即停药， 并考虑药物可能对胎儿的潜在危害 （见 【孕妇及哺乳期妇女用药】 ） 。 4 哺乳期妇女 阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为 他汀类药物可能对接受哺乳的新生

22、儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳 （见【孕妇及哺乳期妇女用药】 ） 。 【注意事项注意事项】 1. 骨骼肌骨骼肌 立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病 例报告。 立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病 例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼 肌的影响。 与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同 时伴有肌酸磷酸激酶 CPK 超过正常值上限 10 倍以上） 。 高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环 第 7 页，共 24

23、 页 Version No: 20131029 孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和 HIV 蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌 病或横纹肌溶解症的风险。 偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM） （一种自身免疫性肌病）的报告。 IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍然存在） ；肌肉活检显 示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。 对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌 病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热 时或者肌肉体征和症状在停用立普妥后

24、仍存在时。 如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/ 疑诊肌病，应中断立普妥治疗。 在他汀类药物（包括立普妥）治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物（贝特类药 物） 、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦、HIV蛋白酶抑制剂联合 应用（包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那 韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦） 、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑 联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物（贝特类药物） 、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利托那韦、 洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、咪唑类抗

25、真菌药 或调脂剂量的烟酸治疗时， 应仔细权衡潜在的利益和风险， 并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、 肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。 当阿托伐他汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的 起始剂量和维持剂量。在上述联合用药的情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这 样的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。 推荐处方用量及相互作用药物总结见表 2 所示（详见【用法用量】 、 【药物相互作用】 、 【药 理毒理】 ） 。 第 8 页，共 24 页 Version No: 20131029 表表 2 引起阿托伐他

26、汀肌病引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解风险增加的相互作用药物横纹肌溶解风险增加的相互作用药物 相互作用药物 推荐处方用量 环孢霉素、HIV 蛋白酶抑制剂 （替拉那韦+利托那韦）、丙型 肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦） 避免使用阿托伐他汀 HIV 蛋白酶抑制剂（洛匹那韦+ 利托那韦） 谨慎使用，并使用最低必要剂量 克拉霉素，伊曲康唑，HIV 蛋白 酶抑制剂（沙奎那韦+利托那韦 *、地瑞那韦+利托那韦、福沙那 韦、福沙那韦+利托那韦） 阿托伐他汀每日剂量不超过 20mg HIV 蛋白酶抑制剂（奈非那韦） 丙肝蛋白酶抑制剂（波西普韦） 阿托伐他汀每日剂量不超过 40mg *谨慎使用，并使用最低必要剂量(【

27、药代动力学】) 阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内的肌病，当联合应 用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎(见【药物相互作用】)。 任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(例如严重急性感染、低血压、大的外 科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作 例如严重急性感染、低血压、大的外 科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解 的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。 易诱发继发于横纹肌溶解 的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。 2. 肝功能异常肝功能异常 同

28、其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立 普妥治疗的患者有 临床试验结果显示接受立 普妥治疗的患者有 0.7%出现血清氨基转移酶持续升高 （出现血清氨基转移酶持续升高 （2 次或次或 2 次以上超过正常值上限次以上超过正常值上限 3 倍） 。 用药剂量为 倍） 。 用药剂量为 10、20、40 和和 80mg 的患者氨基转移酶异常的发生率分别为的患者氨基转移酶异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6%和和 2.3%。 临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1 例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查 （LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降

29、低用药剂量、药物中断或停止用药 后，氨基转移酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患 者 18 例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。 在开始立普妥治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类 药物治疗（包括阿托伐他汀）患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。 在使用立普妥治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸， 立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始立普妥治疗。 立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的氨基转移酶 持续升高禁用本品（详见【禁忌

30、】 ） 。 第 9 页，共 24 页 Version No: 20131029 3. 内分泌功能内分泌功能 有报道显示，HMG-CoA 还原酶抑制剂（包括立普妥）的使用与 HbA1c 和空腹血清葡萄糖 水平升高相关。 他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）性腺类固醇物质的合成。 临床研究表明，立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育 能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类 药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应 谨慎使用。 4. 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒

31、性 在一只给予阿托伐他汀120 mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌 性犬阿托伐他汀280 mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每 公斤体重120 mg的剂量如按人类最大给药量每日80 mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下 面积(AUC, 024 小时)的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬(一只给药为10 mg/kg/日，另一只为120 mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400 mg/kg/日的小鼠和剂量达100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。 按推荐的人类最大 给药量每

32、日80 mg计算， 这些给药量是人体曲线下面积(024)的611倍(小鼠)和816倍(大鼠)。 在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害, 特征为血管周围的出血, 水肿 和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约 高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。 5. 在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用 SPARCL 研究（强化降胆固醇治疗预防卒中研究）共纳入 4731 名近 6 个月内有脑卒中或短 暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者

33、，接受立普妥 80mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示， 立普妥 80mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为 55 人2.3%和 33 人1.4%； HR=1.68；95% CI：1.09-2.59；p=0.0168） ，两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他 汀和安慰剂组分别为 17 人和 18 人） ，阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率（38 人，1.6%） 高于安慰剂组（16 人，0.7%） 。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些 基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】 ） 。 【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠妊

34、娠 妊娠分类 X 禁止孕妇或可能受孕的育龄女性服用立普妥。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和 TG 水平 升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此 原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚 微。 第 10 页，共 24 页 Version No: 20131029 目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异 常的报告。一项包含约 100 名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发 性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值， 但本研究仅能排除先天异常基础发

35、 病率 34 倍的风险，同时 89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的 3 个月内停止用药。 阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高 达300 mg/kg/日， 兔子剂量高达100 mg/kg/日， 阿托伐他汀未产生致畸作用。 依据体表面积(mg/m2) 计算，这些剂量约为人类暴露用量的30 倍(大鼠) 或20 倍(兔子)（见【禁忌】 ，妊娠） 。 在一项研究中，大鼠的给药剂量是 20, 100, 或 225 mg/kg/日，从妊娠第 7 天至哺乳期第 21 天 (断奶), 母亲的给药剂量为 225 mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活

36、率降低。 母亲的给药剂量为 100 mg/kg/日，幼畜第 4 和 21 天的体重下降；母亲的给药剂量为 225 mg/kg/ 日在出生，第 4 天，21 天和 91 天的幼畜体重下降；幼畜发育延迟(剂量为 100 mg/kg/日出现罗 特尔综合症，而 225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应；剂量为 225 mg /kg/日出现耳廓分离和眼裂)。 这些剂量相当于人每日服用 80 mg 剂量时曲线下面积的 6 倍(100 mg/kg/日)和 22 倍(225 mg/kg/ 日)。 他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知 药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。

37、服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿 的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。 哺乳期妇女哺乳期妇女 阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺 乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的 50%和 40%。动物乳汁药 物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁 分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应 哺乳（见【禁忌】 ） 。 【儿童用药儿童用药】 本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。本品在儿童/青少年的治疗经验仅限于少数(10 到

38、17 岁) 杂合子型家族性高脂血症。立普妥在儿童/青少年患者人群的推荐起始剂量为 10 mg/ 日，剂量在 20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，立普妥用于儿童/青少 年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生 长发育的安全性资料。尚未进行立普妥用于青春期前或者小于 10 岁患者人群的对照临床试验。 【老年用药老年用药】 临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名（40%）65岁，2800名（7%）75岁。这 两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群 和年轻人群没有差异。但不能除外某

39、些老年患者对药物敏感性更高，高龄（65岁）是肌病的 一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。 第 11 页，共 24 页 Version No: 20131029 【肝功能损害患者用药】【肝功能损害患者用药】 立普妥禁用于有活动性肝病的患者， 包括不明原因的肝脏氨基转移酶水平持续升高 见 【禁 忌】和【药代动力学】。 【药物相互作用】【药物相互作用】 在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生 物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及伊曲康 唑）(见【注意事项】 ，“骨骼肌”和【药理毒理】)。 1. CYP

40、3A4 强抑制剂：强抑制剂：立普妥通过细胞色素 P450 3A4 代谢。立普妥与 CYP 3A4 强抑制剂联 合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品 对 CYP 3A4 的影响程度。 克拉霉素：克拉霉素：与立普妥单独用药比较，立普妥80mg与克拉霉素（500mg，每日二次）联合 用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【药理毒理】 ） 。因此应用克拉霉素的患者，建议阿 托伐他汀每日剂量不超过20mg，立普妥用量20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中 的“骨骼肌”和【用法用量】 ） 。 蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：与立普妥单独用药比较，立普妥与数个HIV蛋白酶

41、抑制剂组合联合用药以 及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加（见【药 理毒理】 ） 。因此，对于使用HIV蛋白酶抑制剂替拉那韦+利托那韦、或丙型肝炎蛋白酶抑 制剂特拉匹韦的患者，应避免联合应用立普妥。对于使用HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利 托那韦治疗的患者，应谨慎使用立普妥，并应使用最低必要剂量。对于使用HIV蛋白酶抑 制剂沙奎那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦+利托那韦治疗的 患者，立普妥的使用剂量不应超过20mg，并在使用时应谨慎。 （见【注意事项】项中的“骨 骼肌”和【用法用量】 ） 。对于服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙肝蛋白酶

42、抑制剂波西普 韦的患者，立普妥的使用剂量不应超过40 mg，并建议进行密切的临床监测。 伊曲康唑：伊曲康唑：立普妥40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【药 理毒理】 ） 。因此应用伊曲康唑的患者，建议阿托伐他汀每日剂量不超过20mg，立普妥用 量20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】 ） 。 2. 葡萄柚汁：葡萄柚汁：包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度， 尤其当摄入大量柚子汁时（ 每天饮用超过1.2升） 。 3. 环孢霉素：环孢霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1 载体的底物。OATP1B

43、1 抑制剂 (如环孢 霉素) 能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较，立普妥10mg 与环 孢霉素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加（见【药理毒理】 ） 。立普妥与环 孢霉素应避免联合应用（见【注意事项】 ，“骨骼肌”） 。 4. 吉非罗齐：吉非罗齐：HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发 第 12 页，共 24 页 Version No: 20131029 生的风险增高，因此立普妥与吉非罗齐应避免联合应用（见【注意事项】 ，“骨骼肌”） 。 5. 其他贝特类药物：其他贝特类药物：已知HMG-CoA还原酶抑制剂与其他贝特

44、类药物联合应用会造成肌病的 发生风险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，立普妥的服用应谨慎（见【注意事项】 ， “骨骼肌”） 。 6. 烟酸：烟酸：当立普妥与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高；在这一情况 下，应考虑减低立普妥的服用剂量（见【注意事项】 ，“骨骼肌”） 。 7. 利福平和其它细胞色素利福平和其它细胞色素 P450 3A4 诱导剂：诱导剂： 立普妥与细胞色素 P450 3A4 诱导剂(如： 依法韦 仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相 互作用机制，在利福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因 此建议

45、立普妥与利福平同时给药。 8. 地高辛：地高辛：当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约 20%，患者服用 地高辛时应适当地监测。 9. 口服避孕药：口服避孕药：立普妥与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】) 的药时曲线下面积AUC约30%和20%。 当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC 的增加。 10. 华法林：华法林：当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。 11. 秋水仙碱：秋水仙碱：虽然尚未进行有关阿托伐他汀和秋水仙碱相互作用的研究，但已有关于阿托伐 他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报道，当对

46、阿托伐他汀与秋水 仙碱进行联合处方时应谨慎。 【药物过量药物过量】 本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性 治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加立普妥的清除。 【临床试验临床试验】 1. 心血管疾病的预防：心血管疾病的预防： 英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究（ASCOT）评估了立普妥对致死和非致死性冠 心病的疗效。入选了10,305名年龄为4080岁（平均63岁）的高血压患者，既往没有心肌梗死 病史，TC水平251 mg/dL (6.5 mmol/L)。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的3项： 男性 (81.1%)，

47、年龄55 岁 (84.5%)，吸烟 (33.2%)，糖尿病 (24.3%)，直系亲属有冠心病史 (26%)，TC/高密度脂蛋白比值大于6 (14.3%)，外周血管疾病(5.1%)，左心室肥厚 (14.4%)，脑 血管病史 (9.8%)，特异的心电图异常 (14.3%)，蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在这项双盲、安慰剂 对照研究中，患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于140/90 mm Hg， 糖尿病患者 目标血压低于130/80 mmHg )并且随机分配接受立普妥10 mg/日 (n=5168) 或安慰剂 (n=5137) 的治疗， 使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的9个

48、基线特征分布以减少这些特征在组 间的不平衡。患者随访中位值年限是3.3年。 第 13 页，共 24 页 Version No: 20131029 立普妥10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 立普妥显著降低冠脉事件致死性冠心病（安慰剂组46个事件，立普妥组40个事件）或非致 死性心肌梗死（安慰剂组108个事件，立普妥组60个事件）的发生率，相对危险降低36% (立 普妥组发生率1.9% ，安慰剂组为3.0% ), p=0.0005 (见图1)。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否 存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线LDL水平如何，均可见立普妥的这一作用。 由于

49、事件数目较少，女性的结果不确定。 图图1：立普妥：立普妥10 mg/日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响 （盎格 鲁 （盎格 鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支降脂分支ASCOT-LLA研究研究 立普妥也显著降低血管重建术的相对危险达42%。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有 达到预定的显著水平(p=0.01)，但是观察到相对危险降低26% 的良好趋势(立普妥组发生率是 1.7%， 安慰剂组是2.3%)。 两个治疗组间心血管病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)没有显 著差异。 阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）评估了立普妥对心血管疾病(CVD)终点的作用。入 选2838名 (94% 是白人, 68%为男性)，年龄为4075岁的以WHO 标准诊断为2型糖尿病的患 者，无心血管疾病病史，LDL 160 mg/dL，TG600 mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列 危险因素中的一项：正在吸烟(23%)，高血压(80%)，视网膜病(30%)，微量白蛋白尿(9%)或大量 白蛋白尿(3%)。本