免疫抑制剂治疗及并发症控制.pdf

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1、免疫抑制剂治疗与感染并发症的控制免疫抑制剂治疗与感染并发症的控制 - - - - - 以狼疮性肾炎为例 浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心 浙医一院北仑分院浙医一院北仑分院 北仑区人民医院肾内血液净化中心北仑区人民医院肾内血液净化中心 何何强强 LN的发病机制的发病机制 循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜上沉积循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜上沉积 炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害 补体系统激活补体系统激活 各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中

2、 LN的病理分类的病理分类-WHO分类分类 LN的病理分类的病理分类-ISN分类分类 LN的治疗难点的治疗难点 个体差异显著个体差异显著 病理类型多变病理类型多变 免疫紊乱多见免疫紊乱多见 SLE的治疗的治疗 NSAIDS Antimalarials Corticosteroids Immunosuppressant Biological therapy Plasmapurification PBSCT 1950 1960 1970 1980 1990 2000 XRT ALG ATG OKT3 Cyc AZA STEROIDS -MIZORIBINE -DEOXYSPERGUALIN -FK

3、506 -MMF -RAPAMYCIN -BREQUINAR -LEFLUNOMIDE -ANTI-IL2R -CTLA4lg -ANTI-IFA -FK778;FTY720 CsA 器官移植与免疫抑制剂发展过程器官移植与免疫抑制剂发展过程 器官移植器官移植生存率的提高生存率的提高 与免疫抑制剂的发展和与免疫抑制剂的发展和 合理使用密切相关合理使用密切相关 CsA与与FK506作用机制作用机制 CsA FK506 Sirolimus作用机制作用机制 FK506Siro MMF作用机制作用机制 免疫抑制剂分类免疫抑制剂分类1 第一代第一代糖皮质激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤糖皮质激素，环磷酰胺，硫唑嘌

4、呤 第二代第二代环孢素，他克莫司环孢素，他克莫司 第三代第三代 霉酚酸酯，来氟米特，西罗莫司霉酚酸酯，来氟米特，西罗莫司 第四代第四代 Anti-IL2-R， FTY720 ， Anti-CD40，Anti-CD40L， Anti-CD80/CD86 皮质激素类：皮质激素类：强的松（龙）、甲基强的松龙强的松（龙）、甲基强的松龙 抑制核酸代谢类或细胞分裂药抑制核酸代谢类或细胞分裂药 非选择性细胞毒药物：非选择性细胞毒药物：Aza、CTX、雷公藤？、雷公藤？ 淋巴细胞选择性：淋巴细胞选择性：MMF、 来氟米特来氟米特（LEF） 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 CsA、FK506 其他：其他： S

5、irolimus 、 Anti-CD20 免疫抑制剂分类免疫抑制剂分类2 T细胞细胞激活激活 T细胞细胞增生增生 信号信号 2: 共共刺激因子刺激因子 信号信号 3: IL-2R IL-15R 静止静止的的 树突细胞树突细胞 树树突细胞突细胞 成熟成熟 信号信号1: MHC/多多肽被肽被T细胞受体细胞受体 ( TCR)识别识别 T细胞细胞 生长因子生长因子 T 细胞活化过程 Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany. 免疫抑制

6、剂的作用位点 T细胞细胞激活激活 T细胞细胞增殖增殖 信号信号 3: IL-2R IL-15 静止的静止的 DC DC 成熟成熟 Daclizumab Basiliximab CsA FK506 OKT3 MMF MHC TCR MMF Steroids MMF Rapa T细胞细胞 生长因子生长因子 B7 CD40 CD28 CD40L Rapa 信号信号1: MHC/多多肽被肽被T细胞受体细胞受体 ( TCR)识别识别 信号信号 2: 共共刺激因子刺激因子 MMF 与 DPLN N Engl J Med 2000;343:1156-62. N Engl J Med 2004;350:971

7、-80. MMF 治疗 DPLN的维持治疗 MMF 治疗重症LN的META分析1 NDT (2007) 22: 19331942 MMF与CYC相比诱导期完全缓解率增加 MMF与CYC相比感染率下降MMF与AZA相比维持期疗效相当 MMF 治疗重症LN的META分析 2 Rheumatology 2009;48:944952 LEF治疗DPLN (A组组) 口服来氟米特口服来氟米特 (B组组) 静点环磷酰胺静点环磷酰胺 (C组组) 3个月前接受过免个月前接受过免 疫抑制剂和激素治疗后复疫抑制剂和激素治疗后复 发者也给予来氟米特发者也给予来氟米特 崔太根,等.中华内科杂志2005年9月第44(9

8、):672-676 CSA 治疗LMN 对照组：单纯对照组：单纯 Corticosteroids 隔日治疗隔日治疗 (n=n=15）；）； IVCY组：组：CYC 0.5 to 1.0 g/m2 *6次次/月（月（N=15); CSA组：组：CSA 5 mg/kg*11月（月（N=12）。）。 J Am Soc Nephrol 20: 901911, 2009 LN的多靶点治疗 J Am Soc Nephrol 19: 20012010, 2008. CD20单克隆抗体在LN中的应用 Group 1, (rituximab group); rituximab 1000 mg*2 Group 2

9、, (combination rituximab with cyclophosphamide group) ： rituximab 1000 mg*2 +IV cyclophosphamide infusions of 750 mg. Rheumatology 2009;48:892898 CD20单克隆抗体+MMF治疗复发性DPLN Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 21572160 Tacrolimus 肾毒性肾毒性 神经毒性神经毒性 高血压高血压 高血糖高血糖 胃肠毒性胃肠毒性 CsA 肾毒性肾毒性 神经毒性神经毒性 高血压高血压 高血脂高血脂 多毛多

10、毛 Sirolimus 高血脂高血脂 血细胞减少血细胞减少 胃肠毒性胃肠毒性 激素激素 骨质疏松症骨质疏松症 体重增加体重增加 高血糖高血糖 体形改变体形改变 其它其它 免疫抑制剂的毒副作用 MMF 血细胞减少血细胞减少 胃肠毒性胃肠毒性 疗效疗效 免疫干预治疗免疫干预治疗 免疫免疫 系统系统 感感 染？染？ 肿肿 瘤？瘤？ 中中 毒？毒？ 副作用副作用 浙医一院肾病治疗感染情况 20052005年年- -20082008年年160160例肾病患者接受例肾病患者接受MMF+PREDMMF+PRED治疗治疗 MMFMMF剂量剂量1.1251.1250.226g/0.226g/天天 肺部感染发生率

11、肺部感染发生率18.75%(30/160)18.75%(30/160) 平均感染时间平均感染时间58.858.822.222.2天（天（2828- -9090天）天） 轻度肺部感染轻度肺部感染 1818例例 肺部感染肺部感染 3030例例未机械通气未机械通气 9 9例例 重度肺部感染重度肺部感染 1212例例 死亡死亡 2 2例例 机械通气机械通气3 3例例 存活存活 1 1例例 SLE 4SLE 4例例三联三联 7 7例例 IgA 4IgA 4例例 膜性膜性2 2例例1212例重症感染例重症感染二联二联 4 4例例 紫癜紫癜1 1例例 膜增膜增1 1例例未用未用 1 1例例 三联：更昔洛韦+

12、SMZco+抗真菌； 二联：更昔洛韦+SMZco或SMZco+抗真菌或更昔洛韦+抗真菌； 未用：指未用此3类药物； 所有12例均应用抗细菌药物。 重症肺部感染 免疫抑制剂免疫抑制剂 ？ 肾病肾病感染感染？ 减少剂量减少剂量 联合应用联合应用 免疫抑制剂免疫抑制剂感染预防感染预防 肾移植肾移植感染感染控制控制 经验经验 肾移植术后感染并发症发生的时间特点 | | | | | | | | | | | | | 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 肾移植术后肾移植术后( (月月) ) |_| 细菌细菌 真菌真菌 |_| |_| 单纯疱疹单纯疱疹V V 呼吸道轮状呼吸道轮状V V 带状

13、疱疹带状疱疹V,BKVV,BKV |_| |_| |_| 卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫细细 菌（菌（TBTB） CMVCMV 浙医一院肾移植感染防治回顾性分析 19881988年年1 1月月- -20072007年年6 6月，月， 22542254例肾脏移植包括例肾脏移植包括2727例二次移植，例二次移植， 1313例活体移植例活体移植 8787例失访例失访 平均随访时间平均随访时间70.370.349.1 49.1 月月 根据免疫抑制剂方案和剂量分组根据免疫抑制剂方案和剂量分组 Group 1(n=807,1988.1Group 1(n=807,1988.1- -1999.6)1999.6)：C

14、NI+AZA+PREDCNI+AZA+PRED Group 2(n=221,1999.7Group 2(n=221,1999.7- -2000.12):CNI+MMF+PRED2000.12):CNI+MMF+PRED Group 3(n=1226,2001.1Group 3(n=1226,2001.1- -2007.6):2007.6):减低剂量减低剂量 CNI+MMF+PREDCNI+MMF+PRED和感染预防方案和感染预防方案 巨细胞病毒预防方案巨细胞病毒预防方案(2001.1(2001.1- -至今）至今） 对对CMVCMV抗原血症患者术后抗原血症患者术后2 2- -3 3周左右开始更

15、周左右开始更 昔洛韦昔洛韦0.5 0.5 静滴静滴1414天天 卡氏肺囊虫预防方案（卡氏肺囊虫预防方案（2005.102005.10至今）至今） 术后术后2 2周左右肾功能恢复正常开始周左右肾功能恢复正常开始SMZco SMZco 400400- -800mg/800mg/天口服天口服3 3月月 肾移植术后感染预防方案 肺部感染 肾病病人预防感染？ 合理的免疫抑制剂剂量？合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控免疫抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗：特异性感染的预防治疗： SMZcoSMZco？更昔洛韦？更昔洛韦？灭滴灵？灭滴灵？ 合理的免疫抑制剂

16、剂量？ 常规（标准）剂量常规（标准）剂量 按体重或体表面积调整的剂量按体重或体表面积调整的剂量 按药物浓度调整的剂量按药物浓度调整的剂量 按药物效果调整的剂量按药物效果调整的剂量 谷浓度谷浓度 峰浓度峰浓度 AUC 简化简化AUC 游离药物浓度游离药物浓度 药物代谢动力学药物代谢动力学 药效动力学药效动力学 NAPDH IL2 IL10 MLR 霉酚酸酯的代谢 许多因素可以影响许多因素可以影响MPAMPA的代谢的代谢 Nephrol. Dial. Transplant., 2008; 23: 3386 - 3388 J Am Soc Nephrol 14: 721727, 2003 移植病人与

17、普通肾病患者移植病人与普通肾病患者 MPAMPA代谢动力学不同代谢动力学不同 探索肾脏移植后最适免疫抑制剂剂量 探讨国人肾移植后骁悉、环孢素和强的松联合应探讨国人肾移植后骁悉、环孢素和强的松联合应 用最适剂量用最适剂量 比较常规剂量组比较常规剂量组(104(104例例) )和低剂量组（和低剂量组（9696例）病人例）病人 肾移植术后免疫抑制用量和急性排斥反应、肺部肾移植术后免疫抑制用量和急性排斥反应、肺部 感染发生率和人感染发生率和人/ /移植肾生存率移植肾生存率 Wu jianyong, et al. transplantation 2004;78:713 两组间免疫抑制剂剂量比较 图1 强

18、的松用量比较 0 10 20 30 40 50 014286090180 移植术后天数(d) 强的松剂量(mg/d) 常规剂量组 低剂量组 图2 环孢素用量(mgkg-1d-1) 0 1 2 3 4 5 6 014286090180 移植术的后天数(d) 环孢素剂量(mgkg-1d-1) 常规剂量组 低剂量组 图3 环孢素浓度比较 0 100 200 300 400 500 014286090180 移植术后天数(d) 环孢素浓度(ng/dl) 常规剂量组 低剂量组 图4 骁悉用量 0 0.5 1 1.5 2 014286090180 移植术后天数(d) 骁悉用量(g/d) 常规剂量组 低剂量

19、组 Wu jianyong, et al. transplantation 2004;78:713 急性排斥和肺部感染发生率比较 急性排斥发生率急性排斥发生率 （% %） 肺部感染发生率（肺部感染发生率（% %） 轻度轻度重度重度 常规剂量组常规剂量组 n=104n=104 17.317.315.415.425.025.0 低剂量组低剂量组 n=96n=96 19.819.86.36.35.25.2 Wu jianyong, et al. transplantation 2004;78:713 P0.01 肾病病人预防感染？ 合理的免疫抑制剂剂量？合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控免疫

20、抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗：特异性感染的预防治疗： SMZcoSMZco？更昔洛韦？更昔洛韦？灭滴灵？灭滴灵？ 注意免疫抑制效果的监测 注意免疫抑制效果的监测 白细胞表型与功能可以预测免疫抑制后感染 Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 22262230 白细胞表型与功能（白细胞表型与功能（LPFLPF）：）： 5 5种外周血白细胞的表型和功能指标种外周血白细胞的表型和功能指标 CD4CD4计数计数 PHAPHA刺激后淋巴细胞增殖能力刺激后淋巴细胞增殖能力 血清血清IGIG浓度浓度 中性粒细胞吞噬功能中性粒细胞

21、吞噬功能 中性粒细胞氧自由基生成中性粒细胞氧自由基生成 肾病病人预防感染？ 合理的免疫抑制剂剂量？合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控免疫抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗：特异性感染的预防治疗： SMZcoSMZco？更昔洛韦？更昔洛韦？灭滴灵？灭滴灵？ 移植患者感染疾病监测策略 AST ID Working Group on Infectious DiseaseMonitoring American Journal of Transplantation 2006; 6: 262274 血浆降钙素原（PCT）-细菌感染标志？ 197 197

22、例不同期的慢性肾病患者中，例不同期的慢性肾病患者中，PCT PCT 水平不受肾水平不受肾 功能、免疫抑制剂或自身免疫疾病的显著影响。显功能、免疫抑制剂或自身免疫疾病的显著影响。显 著增高的著增高的 PCT PCT 浓度可以作为早期诊断细菌感染的浓度可以作为早期诊断细菌感染的 指标，其敏感性和特异性均较高。指标，其敏感性和特异性均较高。 Sitter T J Nephrol. 2002 May-Jun;15(3):297-301 6464例原位肝移植研究表明每日监测例原位肝移植研究表明每日监测PCT PCT 可以提供肝可以提供肝 移植早期感染预警的有效信息移植早期感染预警的有效信息 Prieto

23、 B, Clin Chem Lab Med. 2008;46(5):660-6 脂多糖结合蛋白(LBP)-细菌感染标志？ 在细菌感染，卡氏肺合并细菌或霉菌或病毒双重在细菌感染，卡氏肺合并细菌或霉菌或病毒双重 感染时，血清感染时，血清LBPLBP的水平明显增高，可以作为可靠的水平明显增高，可以作为可靠 的感染标志物区别排异、的感染标志物区别排异、CMVCMV感染和细菌感染感染和细菌感染 J. Kaden Transpl Int (2002) 15:163-172 髓过氧物酶(Myeloperoxidase) -CMV感染标志？ Sieglinde Zelzer Transplant Immuno

24、logy 20 (2009) 121126 GM试验和G试验 -真菌感染标志？ GMGM试验试验 G G试验试验( (检测真菌细胞壁检测真菌细胞壁1313一一D D一葡聚糖成分一葡聚糖成分) )：敏：敏 感性很好，但特异度尚需提高。感性很好，但特异度尚需提高。 Barnes R A J Antimicrobial Chemotherapy，2008，61(1)：136 应联合应用应联合应用G G试验和试验和GMGM试验试验 曲霉菌半乳甘露聚糖（曲霉菌半乳甘露聚糖（GMGM）抗原测定）抗原测定PlateliaPlatelia 检测检测 IFI IFI 阈值为阈值为0.50.5- -1.5g/L1

25、.5g/L，敏感性，敏感性80.7%80.7%，特异性，特异性89.2%89.2% 肾病病人预防感染？ 合理的免疫抑制剂剂量？合理的免疫抑制剂剂量？ 免疫抑制程度的监控免疫抑制程度的监控 敏感的感染标志的探索敏感的感染标志的探索 特异性感染的预防治疗：特异性感染的预防治疗： 更昔洛韦？更昔洛韦？ SMZcoSMZco？灭滴灵？灭滴灵？抗真菌？抗真菌？ 巨细胞病毒(CMV) 肾脏移植后混合性肺部感染混合性肺部感染好转中 包涵体包涵体 CMV病的治疗 丙氧鸟苷丙氧鸟苷(Ganciclovir,DHPG)(Ganciclovir,DHPG) 预防剂量预防剂量2.5mg/kg 1/12h I.V.2.

26、5mg/kg 1/12h I.V. 治疗剂量治疗剂量5mg/kg 1/12h I.V.5mg/kg 1/12h I.V. 1414 2121天疗程天疗程 使用进行使用进行preemptive therapy preemptive therapy 能够安全有效地预防能够安全有效地预防 CMVCMV病。病。 高危人群定义为病毒高危人群定义为病毒DNADNA大于大于 100,000 copies/mL100,000 copies/mL 方法：方法： VGCV 900 mg VGCV 900 mg ，2 2次次/ /日，持续日，持续3 3个月个月 结果：经过两周治疗后，病毒结果：经过两周治疗后，病毒D

27、NADNA负荷比基线下降了负荷比基线下降了 78% 78% 。1 1个月后所有患者病毒个月后所有患者病毒DNADNA转阴。转阴。 Valgancyclovir (VGCV)Valgancyclovir (VGCV) N. Paudice Transplantation Proceedings, 41, 12041206 (2009) 卡氏肺囊虫感染 由卡氏肺囊虫由卡氏肺囊虫(Pnecumcystis corinic)(Pnecumcystis corinic)引起引起 正常寄生在肺泡内，粘附在肺泡上皮正常寄生在肺泡内，粘附在肺泡上皮 肾移植后免疫功能低下易罹患肾移植后免疫功能低下易罹患 主要通

28、过呼吸道主要通过呼吸道- -空气、飞沫感染空气、飞沫感染 感染部位仅限于肺，极少播散其它器官感染部位仅限于肺，极少播散其它器官 临床表现临床表现： 潜伏期潜伏期1 1 2 2个月个月 急性起病急性起病干咳、呼吸困难、高热持续干咳、呼吸困难、高热持续3 3 4 4天。病程进展急速，天。病程进展急速， 尽管使用戊烷咪，多数病人在尽管使用戊烷咪，多数病人在8 8天内死亡天内死亡 非急性起病非急性起病低热、干咳、心动过速，呼吸困难，病程持续，低热、干咳、心动过速，呼吸困难，病程持续， 后期呼吸困难，低氧血症后期呼吸困难，低氧血症 X X线胸片线胸片 早期：两肺下影散在不规则网状，细颗粒状阴影；早期：两

29、肺下影散在不规则网状，细颗粒状阴影； 后期：双侧弥漫性、条索状、斑点状阴影，自肺向外扩散，后期：双侧弥漫性、条索状、斑点状阴影，自肺向外扩散， 然后融合为雾状结节然后融合为雾状结节 常与真菌、细菌、病毒混合感染常与真菌、细菌、病毒混合感染 肺炎早期 肺炎 诊断：诊断： 确诊确诊- -确诊仍依靠检出卡氏肺孢子虫确诊仍依靠检出卡氏肺孢子虫 痰、支气管液冲洗检出率痰、支气管液冲洗检出率6%6% 开胸活检开胸活检70%70% 目前：经皮穿刺吸引、纤维支气管镜活检阳性目前：经皮穿刺吸引、纤维支气管镜活检阳性 率达率达9090 95%95% 诊断性治疗：必要时诊断性治疗：必要时 治疗治疗 戊烷咪戊烷咪(p

30、entamidina)(pentamidina) 4mg/kg4mg/kg，每天深部肌注，每天深部肌注，1414天天 有肾毒性，过敏和局部反应有肾毒性，过敏和局部反应 复方磺胺甲基异恶唑复方磺胺甲基异恶唑(SMZCo)(SMZCo) TMP 20mg/kgTMP 20mg/kg SMZ 100mg/kg 4SMZ 100mg/kg 4次分服或次分服或I.V./dI.V./d1414天天 蠊缨滴虫感染 蠊缨滴虫是一种昆虫体内寄生的原虫蠊缨滴虫是一种昆虫体内寄生的原虫 蠊缨滴虫感染有地域特点：长江流域或珠江三蠊缨滴虫感染有地域特点：长江流域或珠江三 角洲角洲 确诊依靠：纤维支气管镜联合支气管活检或

31、肺确诊依靠：纤维支气管镜联合支气管活检或肺 泡支气管灌洗泡支气管灌洗(BAL)(BAL)技术技术 撤减免疫抑制剂，使用甲硝唑治疗，患者症状撤减免疫抑制剂，使用甲硝唑治疗，患者症状 缓解快，疗效确切而耐受性好。缓解快，疗效确切而耐受性好。 侵袭性真菌病主要高危因素 多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植 长时间激素治疗长时间激素治疗 多器官功能衰竭多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤患者血液恶性肿瘤患者 广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用 外科手术外科手术 糖尿病糖尿病 中心静脉插管中心静脉插管 Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857

32、-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516 曲霉感染的高危因素曲霉感染的高危因素 曲霉曲霉/ /念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素 严重粒细胞缺乏严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者 移植患者移植患者 入住入住ICU 多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用 外科手术外科手术 糖尿病糖尿病 中心静脉插管中心静脉插管 严重粒细胞缺乏严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者 移植患者移植患者 入住入住ICU 肺部侵袭性真菌病 肿

33、块型（肿块型（3cm3cm）间质性肺炎型间质性肺炎型 胸腔积液、胸膜炎型（多为并存）胸腔积液、胸膜炎型（多为并存） LN免疫抑制治疗后感染防治的建议 个体化免疫抑制剂应用，监测药物代谢和药物效个体化免疫抑制剂应用，监测药物代谢和药物效 果监测果监测 将定期的病原微生物和免疫功能的监测制度化将定期的病原微生物和免疫功能的监测制度化 针对地域和季节特点，对常见特异性病原微生物针对地域和季节特点，对常见特异性病原微生物 进行预防性治疗进行预防性治疗 感染患者应及时行纤纤维支气管镜联合支气管活感染患者应及时行纤纤维支气管镜联合支气管活 检或肺泡支气管灌洗检或肺泡支气管灌洗(BAL)(BAL)技术明确病原微生物技术明确病原微生物 两个分隔的世界 微生物学家微生物学家 临床医师临床医师