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1、中药几种常见变更研中药几种常见变更研 究的具体分析究的具体分析 主讲人：李计萍 药品审评中心 主要内容主要内容 一、前言 二、总体技术要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、常见问题分析 七、总结 一、前言一、前言 补充申请的现状 常见的几种变更 1、补充申请的现状、补充申请的现状 未提供申请或提出申请未提供研究资料 变更目的不明确，依据不充分 未说明变更的必要性、合理性 未对安全性、有效性、质量可控性进行全 面评估 2、常见变更申请、常见变更申请 变更药品规格或包装规格 变更药品处方中已有药用要求的辅料 变更生产工艺 二、总体技术要求二、
2、总体技术要求 二、总体技术要求二、总体技术要求 1、相关法规及指导原则 药品注册管理办法 中药注册管理补充规定 已上市中药变更研究指导原则 新药的药学、药理毒理、临床相关指导原 则 二、总体技术要求二、总体技术要求 变更分类 类变更：属于微小变更，其变更不会引起药用 物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生 明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变 类变更：属于中度变更，其变更对于药用物质 基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大 类变更：属于重大变更，其变更会引起药用物 质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能 产生明显影响 二、总体技术要求二、总体技术要求 3、试验研究用样品要求
3、一般应采用中试以上三批样品进行研究 工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品 变更前后样品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模 样品和变更后3批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用3批样品进行6个月加速实 验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性 数据进行比较。 二、总体技术要求二、总体技术要求 4.申报资料要求 明确变更的目的、内容 说明变更的必要性、合理性 相关证明性文件 根据变更内容提供相关对比研究资料（药学、药理、毒理、 临床） 二、总体技术要求二、总体技术要求 药学比较研究资料包括：工艺研究资料、质量研 究资料、稳定性研究资料、检验报告 省药检所复核报告（应当对3
4、个批号药品进行药品 注册检验）。 药理毒理试验资料（对比研究资料） 临床试验资料 修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 几点说明： 需进行临床研究的变更应提供临床试验方案，经批准后方 可进行临床研究 十八条 新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶 段性（期、期、期）临床试验，并可分阶段提供支 持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。 阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请 下以阶段的临床试验。 第二十条 临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工 艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应 以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资
5、料。 第十七条 处方中含有毒性药材或无法定标 准的原料，或非临床安全性试验结果出现 明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药 注册申请，应当进行期临床试验。 对原上市品种规格不合理的，不批准 增加 此规格的申请。例： 三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/或包装规或包装规 格格 规格是指单位制剂中或单一包装容器中药 物的重量、体积或浓度等 如：片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规 格分别以每片、每粒、每丸的重量表示； 颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单 一包装容器中药物重量和体积表示。 还可能涉及药品包装中多剂量包装、单 剂量包装等包装规格的变更、 三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/
6、或包装规格或包装规格 一般要求： 所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一 致，应当符合科学、合理、必要的原则。 所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得 小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。 变更后规格一般与原规格药品处方、工艺、日服/用药量 等应一致。 三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/或包装规格或包装规格 此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物 的吸收、利用不会产生明显影响。 主要包括以下两种情形： 第一种情形是指药品包装规格的变更，即只涉及 药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、 煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更； 第二种情形一般包括片
7、剂的片重大小，胶囊剂的 装量规格等。 三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/或包装规格或包装规格 需要提供资料： 1、变更原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。 2、应依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等 的一致性情况进行。 3、重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药 品与原规格药品进行比较性研究。 4、如有必要，提供变更前后质量标准及其研究资料。 5、变更后连续3批样品的检验报告书。 6、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。 第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及 及包装容器空间大小等影响药品稳定性的
8、因素，应提供稳定性研究材 料。 三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/或包装规格或包装规格 此类药品规格变更会引起药用物质基础的明显改 变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。 如某些药物浓度的改变，也包括缓释、控释制剂 等的规格变更。对于缓释/控释制剂，应提供药代 动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验 研究。 三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/或包装规格或包装规格 规格的变更涉及到辅料的改变的，应同时 按变更辅料的相关要求提供相关研究资料 如：变更为薄膜衣片等。 规格的变更涉及到工艺的改变的，应同时 按变更工艺的相关要求提供相关研究资料。 如：提前方法的变更等。
9、三、变更药品规格包装和三、变更药品规格包装和/或包装规格或包装规格 类规格变更需要提供的研究资料： 1、变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和 合理性。 2、必要时，提供制剂处方研究资料。 3、变更前后质量标准及其相关研究资料。 4、变更后连续3批样品的检验报告书。 5、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比 较。 6、必要时，提供相关的药理毒理研究资料。 7、期临床试验或生物等效性研究比较资料。若处 方中含有安全性担忧的，应进行期临床试验。 四、变更药品处方中已有药用要求四、变更药品处方中已有药用要求 的辅料的辅料 变更药品处方中已有药用要求的辅料一般 包括变更辅料的种类、用
10、量、来源、型号 或级别等。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的 影响程度，制剂的特性等重点考察以下方面： 辅料的性质。变更涉及的辅料是否影响制剂的溶 出或释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和 程度的关键性辅料。 制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能 对药品质量、疗效和安全性的影响是不同的。 对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研 究资料。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 进口辅料应取得进口注册证 变更的辅料为常用辅料，具有法定标准， 符合辅料管理要求。 辅料变
11、更幅度应符合各辅料允许使用范围， 应尽量减少辅料用量。如变更辅料来源、 型号或级别，其质量控制要求不应低于原 质量控制要求。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 辅料变更可能引起流动性、含量均匀度或 重量差异、药物溶出等方面的变化，需进 行相应的研究验证工作。不论任何变更， 如果对药物的吸收、利用可能产生明显影 响，应按照类变更要求。 如果辅料变更涉及防腐剂改变，研究工作 需注意防腐作用的考察，稳定性试验一般 需对有效期内药品进行微生物检查，对防 腐剂用量的合理性进行考察。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 类变更
12、此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物 的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全 性、有效性的明显改变。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 如： 变更辅料来源、型号或级别； 普通口服制剂增加或减少辅料的用量； 增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响 的辅料；固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增 加制剂外观抛光材料或糖衣改为薄膜衣； 删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种 类； 对于特性及功能显著不同的辅料替代、缓控释等 特殊制剂的辅料替代等，不属于此类范畴。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 需提供研究
13、资料： 1、变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和 合理性。 2、此类变更应对变更前后药品进行比较研究。 变更前后辅料相关情况及其质量标准。 制剂处方研究资料。 变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。 变更前后质量标准及其相关研究资料。 变更前后连续3批样品的检验报告书。 稳定性研究资料、包括与变更前产品稳定性情况的比较。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 类变更 此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用 有影响，但变化不大。 如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代； 增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利 用的辅料种类；经皮制剂中除渗透促
14、进剂外的辅 料种类或用量改变，等 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 类变更，除提供上述类变更相关资料 外，还应提供以下资料； 1、根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂 需要提供制剂非临床安全性研究资料。 2、临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临 床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验， 用于多各病症的，每一个主要病症病例不少于60 对。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 例： 蜜丸改水丸 - 类变更 1、蜂蜜的作用 含有多种成分，在各种治疗作用不同的药物中其 功能不完全相同。如具有润肠、润肺、防腐、解
15、 毒、滋润脾肾等功能，对多种疾病具有滋补调理 治疗作用等。 具有和缓药性、解毒、“和百药”的作用，能够 缓和某些药物的作用，对老年人、体虚病人和小 儿患者有利。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 2、蜜丸的特点 中成药中广泛应用的一种剂型，常用于治疗慢性 病和需要滋补的疾病。 由于蜂蜜粘合力强，制成蜜丸具有延缓药物崩解， 使其作用持久的作用，对药物的吸收、利用具有 一定的影响。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 因此：蜜丸中使用的蜂蜜，无论是作为辅 料还是作为药味，在适应症功能主治方面 及制剂方面都有其具体的考虑。
16、具不同的 适应症，所使用蜂蜜的治疗作用也不同。 蜜丸改为水丸应进行相关研究（包括临 床前及临床研究）、以说明其是否影响药 物的吸收利用，是否改变药物的安全性和 有效性。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 类变更 此类变更对药物的吸收、利用可能产生明 显影响。 如：缓释/控释制剂中缓释此类种类或用量变更； 经皮给药制剂中渗透促进制剂种类或用量改变；使 用新辅料，等。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 需提供研究资料： 1、说明变更的目的。 2、说明变更的必要性、合理性。 3、提供变更所涉及的生产工艺的比较研究资料。
17、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的 项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明变更前后 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理 化性质和指标应保持一致。说明辅料配方变更合理性 一般需选择2个以上性质不同的指标成分进行比较研究， 含有毒性成分的药物还需提供毒性成分的比较研究资料。 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 4、质量标准研究资料，包括质量比较研究、验证 研究及相关图谱等。 5、缓控释制剂等特殊制剂需提供生物学比较研究 资料。 6、外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料、 7、应提供相应的药理、毒理对比研究资料试验资 料。
18、8、期临床试验或生物等效性研究比较资料。 若含有毒性药材应进行期临床试验。（补充规 定第17条） 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 例 对于缓释/控释制剂辅料的变更需要进行全 面的研究和验证工作，包括通过药学、生 物学等系列研究工作证明变更对药品质量 不会产生负面影响、 应进行药代动力学研究，并根据其结果， 进行临床试验研究。 五、变更生产工艺五、变更生产工艺 变更生产工艺包括变更生产设备，变更生 产工艺路线、方法、参数等。 生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处 理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂 工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一 环节，也可能涉及
19、多个环节。涉及多个环 节的变更，应注意进行相应研究。 五、变更生产工艺五、变更生产工艺 类变更 此类变更不会引起药用物质基础的改变， 对药物的吸收、利用不会产生明显影响， 不会引起安全性、有效性的明显改变。 如变更无挥发性成分、非热敏性成分等的粉碎工艺 （其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺 （不改变受热条件）等；挥发性成分直接加入改为包 合工艺，等。 五、变更生产工艺五、变更生产工艺 需提供研究资料： 1、变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要 性和合理性。 2、涉及质量标准改变的，需提供变更前后质量标准 及相关研究资料。 3、变更后连续3批样品的检验报告书。 4、稳定性研究资料
20、，包括与变更前产品稳定性情况 的比较。 五、变更生产工艺五、变更生产工艺 类变更 此类变更对其药用物质基础或对药物的吸 收、利用有影响，但变化不大，包括工艺 过程中一些工艺参数的改变，也包括某些 工艺方法的变化。 例： 五、变更生产工艺五、变更生产工艺 类变更 此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或 对药物的吸收、利用可能产生明显影响。 如：工艺路线的改变，药材合并提取改变为分开提取(或 分开提取改变为合并提取）。 提取方法、溶媒、或次数的改变。 纯化方法的改变； 纯化工艺中澄清剂的改变。 醇沉工艺中乙醇浓度的改变。 对药物吸收、利用有明显影响的成型工艺的改变等等。 六、常见问题分析六、常见
21、问题分析 1、资料完整性方面 未提供原规格相关文件如标准来源等 未提供安全、有效、质量可控性全面评估资料 未提供与研究目的及研究内容针对性的研究资料 未提供含有毒药材药品症毒性成分及安全性的研究资 料。 六、常见问题分析六、常见问题分析 2、工艺方面 原料、辅料来源及相关证明文件 辅料变更没有对种类及用量进行筛选如薄 膜衣变为糖衣，无糖改有糖等 没有明确包衣工艺条件，没有明确包衣材 料的来源、没有明确包以后片重等 三批中试数据不全面 六、常见问题分析六、常见问题分析 重视生产设备的变更可能引起生产工 艺的变化 生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较， 评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法
22、或参 数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或 影响药物的吸收、利用。 例：工艺设备的变化可能引起工艺中提取方法、干燥 方法等的变化 六、常见问题分析六、常见问题分析 3、质量标准研究 鉴别的研究 含量测定方法研究 检查项（毒性成分的检测） 形状改变的合理性 六、常见问题分析六、常见问题分析 4、稳定性研究 考察不全面 稳定性试验条件不明确 包装不明确 考察时间不明确 六、常见问题分析六、常见问题分析 5、关联变更 工艺变更-辅料变更-规格变更-包 材-质量标准修订 按变化最大的要求进行研究，且每一项变更均应 有针对性的进行研究，并考察测定方法的可行性。辅 料选择的合理性，进而综合分析变更的
23、合理性及必要 性。 六、常见问题分析六、常见问题分析 例：申请变更药品规格，变更处方中已有药用要求的辅料 变更规格后由一次服用60-120ml改为一次170340ml，服用 量增大，患者服用存在顺应性问题，尤其是用于小儿（胎 毒）。 改变的辅料涉及蔗糖、枸橼酸、苯甲酸钠三种，理由之一 降低含糖量，但服用量的增大使得一次服用量含蔗糖由 5.25-10.2g增加到6.8-13.6g,不合理 苯甲酸钠为防腐剂，用量由0.2改为0.1，为提供此用 量下防腐效果的考察资料；为提供中试生产数据和检验数 据；为研究建立含量测定和鉴别方法，稳定性考察应在提 高标准的基础上重新进行。 七、总结七、总结 变更应进行申请，并进行相应研究。 应针对变更内容、按相关技术要求进行研 究，提供充分的研究资料，说明变更的必 要性和合理性。 对于涉及辅料、生产工艺等的变更一定要 慎重。 涉及多个变更的应按技术要求较高的技术 要求进行研究。 申请人对其产品的研发和生产、产品的性 质等有着全面和准确的了解。 对变更的原因、变更的程度、变更的必要 性应当清楚。 对变更前后产品质量、稳定性、生物学性 质等方面进行全面的研究，对研究结果进 行全面的分析，对变更对药品安全性、有 效性及其质量可控性的影响进行全面评估。 通过提供的研究资料说明变更的必要性、 科学性和合理性。 谢谢！