抗生素发展简史.pdf

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1、抗 生 素 发 展 简 史 抗 生 素 发 展 简 史 铭记那些人、那些药铭记那些人、那些药 温州医学院附属第一医院温州医学院附属第一医院 The History of Antibiotic 主要内容主要内容 ?漫长的探索漫长的探索 ?伟大的开始伟大的开始 ?疯狂的淘菌疯狂的淘菌 ?残酷的战争残酷的战争 主要内容主要内容 ?漫长的探索漫长的探索 ?伟大的开始伟大的开始 ?疯狂的淘菌疯狂的淘菌 ?残酷的战争残酷的战争 细菌 Tree of LifeTree of Life 物竞天择 优胜劣汰 相隔遥远纠缠争斗不清 人类 AmericaEuropeAsia 抗生素的雏形抗生素的雏形“霉” 数世纪前

2、，欧洲、南美洲发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感 染、脓疮。 左传 (公元前597年)记载说:“叔展曰：有麦曲乎？日：无。河 豚腹疾奈何？”麦曲可以治疗消化系统的疾病。 感染的认识 （德） Heinrich Hermann Robert Koch 细菌学之父 1843-1910 （荷） Antoni van Leeuwenhoek 微生物学之父 1822-1910 （法） Louis Pasteur 细菌学之祖 1822-1895 基于三人的伟大成就，人们认识了感染的元凶 细菌等各种微生物 没有抗生素的时代没有抗生素的时代 细菌 强大 人类 脆弱 虽然人类从细菌的阴影里走出来，看似只用了不

3、到一个世纪。但是为了 实现抗感染的飞跃，人类默默探索了几千年。 1874 1876 1877 1885 1899 微生物间微生物间颉颃现象现象 罗伯茨 首次发表微生物颉颃现象的报道，真菌生长抑制细菌 生长； 廷德尔 报道了青霉菌溶解细菌的现象； 巴斯德和朱伯特 给动物接种无害细菌，结果抑制了炭疽病状 的发生； 巴比斯和科尼尔 首先使用交叉划线技术 ; 埃默里奇和洛 利用铜绿假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗 伤口感染，并取得良好效果。 19th后半叶 微生物颉颃现象 毫无进展 曲酸 青霉素酸 放线菌素 绿脓菌素 20th最初10年 20th10S 20th20S 青霉素发现前青霉素发现前 效力不

4、高，毒性较大 实用不大，无人关注 进展缓慢，迂回曲折 主要内容主要内容 ?漫长的探索漫长的探索 ?伟大的开始伟大的开始 ?疯狂的淘菌疯狂的淘菌 ?残酷的战争残酷的战争 1928年 青霉素青霉素伟大的开始 （英） Sir Alexander Fleming 伦敦大学 细菌学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1881-1955 ?1928年秋的一个星期五，弗莱明偶然发现污 染培养皿的青霉菌周围的葡萄球菌菌落被明显 溶解，并将青霉菌提取物命名为青霉素； ?1929年，论青霉菌培养物的抗菌作用发 表在英国实验病理学刊； ?由于各种原因，弗莱明并未进行后续的研究， 遗憾； ?重大发现无人理会，被埋没10

5、年。 1929年 “抗生素元年” 青霉素青霉素卓越的工作 （澳） Howard Florey 牛津大学 病理学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1898-1968 （英） Ernst Boris Chain 牛津大学 化学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1906-1979 ?1938年，动物实验； ?1940年，临床试验； ?剂量少，疗效惊人； ?1942年，发明了普鲁卡 因青霉素的生产过程； ?1943年，商业化生产， 正式进入临床治疗； ?开启了人类对抗细菌的新 纪元 。 青霉素青霉素辉煌战绩 ?有人把青霉素的发现和原子弹、雷达并称为二战期间的三大发明！ ?曾有人统计：在40年代末和50

6、年代初，青霉素每年拯救生命约1000万人。 Thangks to PENCILLIN He will come home! World War =2个新加坡人口 ?有人把青霉素的发现和原子弹、雷达并称为二战期间的三大发明！ ?曾有人统计：在40年代末和50年代初，青霉素每年拯救生命约1000万人。 Thangks to PENCILLIN He will come home! World War =2个新加坡人口 青霉素青霉素 ? 青霉素的出现标志着人类正在走出几百万年来细菌一直投射在我 们心头的恐怖阴影。 磺胺磺胺 ? 磺胺的过程充满着人类的愚昧和疯狂，最后，它以一个黯淡的结 局收场。 磺胺

7、药磺胺药染料新功效 （德） GerhardDomagk 基尔大学 生物化学家 1939年诺贝尔生理或医学奖 1895-1964 ? 1932年,德国拜耳公司的化学家偶然合成了红 色偶氮化合物百浪多息（Prontosil）； ? 化学家多马克经过试验证明这种物质对于治疗 溶血性链球菌感染有很强的功效，包括葡萄球 菌败血症 ; ? 这一划时代的发现于1935年发表以后轰动了全 世界的医药界； 磺胺 嘧啶 磺胺 噻唑 磺胺 吡啶 19451945194119411939193919371937 5400 种 磺胺浪潮磺胺浪潮 多马克的成就引发了全世界磺胺浪潮 我为磺胺我为磺胺 ? 磺胺作为人类历史上

8、首次出现的抗菌利器，一次次地将垂死的感染病人从死 亡边缘拉了回来。 ? 威廉斯图尔特（美国军医署长）甚至代表人类狂妄地宣布，感染类疾病成为 了历史。 ? 当时的人们都因这剂万能药的神迹而疯狂，任何感染，无论医生病人，首先 考虑的是磺胺，再考虑的也是磺胺，最后考虑的，仍然是磺胺。 狂 今天的我们是否在重复着昨天的故事？ 磺胺“杯 具” ? 1937年，美国马森基尔制药公司生产的万能磺胺导致107人 死亡； ? 疯狂的滥用，耐磺胺菌种迅速出现，其临床抗菌价值在逐年缩 小； ? 当青霉素进入临床时，磺胺迅速的隐没在青霉素的光芒里，它 远去的背影如此的孤独和凄凉。 磺胺更像是个寓言！ 磺胺无法磨灭的功

9、绩 英国首相 温斯顿丘吉尔 1874-1965 二战时期伟大领袖 ?在第二次世界大战期间，温斯顿丘吉尔 在北非患上肺炎，就曾用磺胺吡啶来进行治 疗。 ?磺胺类药物是青霉素还未普及的二战早期 用于治疗感染的药物，是当时的战场急救药 物之一，它的使用拯救了许多士兵的生命。 Thangks to Sulfanilamide He will come home! V 中国文学家：鲁迅 英国著名姐妹小说家：勃朗特（Bronte）三姐妹 俄罗斯短篇小说巨匠：契诃夫（AntonChekhov） 音乐巨匠：肖邦（Frederic Chopin） 英国浪漫诗人：济慈（John Keats） 法国波旁王朝国王：路

10、易十三（LouisXIII） 法国戏剧家：莫里哀（Moliere） 法国思想家：卢梭 （Jean-JacquesRousseau） 量子物理学之父：薛定谔（Erwin Schrodinger） 青霉素青霉素美中不足 结核杆菌，G-细菌？ 链霉素 著 名 结 核 病 患 者 链霉素链霉素第一个氨基糖苷类抗生素 （美） Selman Abraham Waksman 微生物学家 1952年诺贝尔生理或医学奖 1888-1978 ?1942年，第一次给抗生素精确定义 ； 抗生素 是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物 生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物 质 ?“暴力搜索”抗生素，筛选土壤中

11、成千上万的 微生物来有意识、有目的地寻找抗生素； ?1943年， Waksman筛查了土壤中近万种微生 物，发现了链霉素； ?据说，他先后发现并合成了超过20种抗生素； 链霉素链霉素共同发现者 （美） Albert Schatz 1922-2005 ?Albert Schatz是Waksman的研究生； ?1943年10月19日，他成功的从灰色链霉菌 中，提炼出了链霉素。 其实诺贝尔奖也有我的份！ 链霉素链霉素结核克星 M.tuberculosis ?链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手；采用链霉素 乃是结核病治疗中的一场革命； ?后来发现，链霉素可治疗鼠疫； ?青霉素和链霉素带领人

12、类进入抗感染的另一个新时期。 鲁迅药，痨病 ，人血馒头 主要内容主要内容 ?漫长的探索漫长的探索 ?伟大的开始伟大的开始 ?疯狂的淘菌疯狂的淘菌 ?残酷的战争残酷的战争 淘菌时代淘菌时代 淘淘淘 红霉素 制霉 菌素 土霉素 卡那 霉素 金霉素 头孢 菌素 1945年 1949年 1950年 1948年 1950年 1958年 许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种！ 金霉素金霉素第一个四环素类抗生素 （美） Benjamin Duggar ? 1945年，桑博试验田的土壤样本中，他从金色 链霉菌分离出一种金黄色的物质，经过测试， 他发现这种物质能对抗包括梭菌，葡

13、萄球菌以 及链球菌在内的多种致病菌。达格尔博士将它 命名为金霉素。 头孢菌素头孢菌素 （意）（意）Giuseppe Brotzu 1895-1976 ? 1948年，由意大利科学家GiuseppeBrotzu从 萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些 顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒 的伤寒杆菌。 ? 第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发 行。 红霉素红霉素第一个大环内酯类抗生素 ?1949年，一个菲律宾科学家Abelardo Aguilar将一些泥土样本送给他的老板艾 理利利（美国礼来公司创始人）。利利的研 究小组很快从这个泥土样本中的红色链霉菌 中提炼出了一种红色的物

14、质。因为是红色， 故名红霉素。 （美） Eli Lilly 药学家 礼来公司创始人 1885-1997 喹诺酮类喹诺酮类制药科技新时代开始 1920年，奎宁 法国化学家 1934年，氯喹 德国拜耳公司 1934年，萘啶酸 乔治莱彻 1962年，用于尿路感染 取得良好效果 人工合成，有的放矢 抗生素 四环素类 青霉素类 头孢类 - 内酰胺类 氨基糖苷类 喹诺酮类 大环内酯类 林可霉素类 磺胺类 克林霉素类 万古霉素类 人工合成类 抗生素种类抗生素种类 碳青霉烯类 主要内容主要内容 ?漫长的探索漫长的探索 ?伟大的开始伟大的开始 ?疯狂的淘菌疯狂的淘菌 ?残酷的战争残酷的战争 弗莱明的预言弗莱明的

15、预言 1945年弗莱明在诺贝尔获奖演讲中就预言了抗生素耐药性的问题。他说： 在不久的将来，青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容 易会减少剂量，不足以杀灭体内所有的细菌，从而使细菌产生耐药性。 在弗莱明细菌干部培训学校，在弗莱明细菌干部培训学校， 细菌老师正在讲授细菌老师正在讲授“细菌成长史细菌成长史” 抗生素第一定律： 那些不能将我们杀死的抗生素，反而 会使我们变得更加强壮。 细菌耐药细菌耐药无法忽视的问题 1 抗生素杀死敏感菌株 3 2 43 2 34 2 3 耐药菌株存活 耐药菌株繁殖/遗传耐药菌株占优势 滥用抗生素滥用抗生素 MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产 NDM-1细菌） 受害的是人类自己！ 没有硝烟的战争没有硝烟的战争 研究开发一种新抗生素时间的漫长10-12年 PK 胜 算 多 少 一代耐药菌的产生2年 人类在奋力攻克细菌之城的战斗中，终于找 到了自己独特的攻城利器抗生素。我相信人类 还会拿出更多更有效的手段，不过这场战争永远 不会结束，因为残酷是世界的原色！ 结语结语 云南 泸沽湖 2011年7月 Thank You!