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1、 面提取.pdf 1 2013-6-18 14:53:14 临床药物治疗杂志 2013 年 9 月第 11 卷第 5 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5 合理用药 来那度胺在多发性骨髓瘤治疗中的应用 李新 1 郭彩虹2 黄仲夏1 1 首都医科大学附属北京朝阳医院西区血液与肿瘤科 北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心（北京 100043） 2 北京大兴区人民医院肿瘤科（北京 102600） 【摘要】 多发性骨髓瘤目前仍是无法治愈的恶性血液系统疾病，复发、耐药、治疗相关毒性仍 是阻碍患者生存的重要因素。来那度胺是新一代免疫调节剂，具有抗
2、血管生成、改善免疫功能和肿 瘤杀伤、改变骨髓微环境等独特的多重的作用机制。来那度胺在复发难治性多发性骨髓瘤的治疗中 显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存率。在新诊断的多发性骨髓瘤初始治疗中也获得了较高 的缓解率。它在巩固维持治疗中更是显著延长了 PFS 和生存期，为长期“控制”多发性骨髓瘤提供 了新的治疗策略。 【关键词】 多发性骨髓瘤；来那度胺；治疗 【中图分类号】 R551.3 【文献标志码】 A doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2013.05.009 Lenalidomide for multiple myeloma Li Xin, Guo Cai-hong
3、 , Huang Zhong-xia. Department of Hematology and Oncology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University Beijing Medical Research Center of Multiple Myeloma, Beijing 100043, China 【Abstract】 Multiple myeloma(MM) is a malignant plasma disease and remains incurable up to now. The survival of t
4、he MM patients is hindered by the factors such as relapse, drug resistance and chemotherapeutic toxicity. Lenalidomide is a new immunomodulatory drugs and had various mechanisms in different hematologic malignancies. These mechanism involve direct cytotoxicity on tumor, immunomodulation, anti-angiog
5、enesis activity and effects on multiple myeloma microenvironment. Lenalidomide could significantly prolong the progression-free survival (PFS) in relapsed and refractory MM. It could attained high remission rate as initial therapy for newly diagnosed MM patients. Lenalidomide had provide a new thera
6、py strategy and possibillity for long-term control MM due to its effective prolonging survival and PFS as consolidation and maintained therapy. 【Key words】 Multiple myeloma; Lenalidomide; Treatment 来那度胺（lenalidomid）是沙利度胺的 4- 氨基 - 戊二酰基衍生物，属于第二代免疫调节 剂，能够影响细胞免疫和体液免疫，由于具有 较强的免疫调节功能，且对神经系统不良反应 较轻，来那度胺已经用
7、来治疗各种恶性血液系 统疾病和实体肿瘤。 美国食品药品管理局 （FDA） 已经批准它治疗骨髓增生异常综合征中的 5q- 综合征和多发性骨髓瘤 (MM)。MM 目前仍是不 可治愈的疾病，复发、耐药、治疗相关毒性仍 是阻碍患者生存的重要因素。如何延长生存、 延迟或防止复发，控制残余肿瘤的再生长，避 免免疫抑制，是 MM 患者实施长期治疗策略中 需要考虑的主要问题。近来研究表明，来那度 胺具有改善免疫功能和肿瘤杀伤的双重作用机 制，在 MM 长期治疗策略中疗效突出，这引起 了临床工作者的关注和重视。 1 来那度胺的作用机制 来那度胺在不同的恶性血液系统肿瘤中表 现出多种不同的作用机制。这些作用机制包
8、括 36 面提取.pdf 1 2013-6-18 14:53:14 临床药物治疗杂志 2013 年 9 月第 11 卷第 5 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5 直接的细胞毒作用和间接的免疫作用。 1.1 免疫调节作用 免疫调节作用是基于树突状细胞、T 细胞、 自然杀伤（NK）细胞以及自然杀伤 T（NKT） 细胞活化增强，由 T 细胞分泌的 IL-2 和干扰素 含量增加等作用实现的。来那度胺可以通过改 变细胞因子的分泌，调节 T 细胞的激活和增强 NK 细胞的细胞毒作用等免疫系统各个环节来进 行免疫调节。 1.1.1 改变细胞
9、因子分泌 来那度胺可以改变细胞 因子的分泌，它抑制炎症因子 TNF-, IL-1, IL-6, IL-12 的分泌，促进人外周血单核细胞分泌抗炎 因子 IL-10。在骨髓瘤中，IL-6 可以抑制骨髓瘤 细胞的凋亡和促进瘤细胞的增殖，而来那度胺降 低了 IL-6 和 TNF- 的水平，抑制了 IL-6 和骨 髓瘤细胞以及 IL-6 与骨髓间充质细胞的相互作 用，从而促进了骨髓瘤细胞的凋亡 1-2。 1.1.2 T 细胞的激活 来那度胺作用于 T 细胞上的 B7-CD28 共刺激信号途径。它不上调 T 细胞和 抗原提呈细胞（APC）上 CD28 和 B7 因子的表达， 但它可以直接诱导 T 细胞上
10、 CD28 因子的酪氨酸 磷酸化，导致下游靶因子的激活，如 PI3K,GRB- 2-OS 和核因子 -B（NF-B）。来那度胺对 T 细胞的共刺激会促进 Th1 细胞分泌更多的干扰素 和 IL-2 和促进初始 T 细胞的增殖及 NK 细胞的 活化 3-5。 1.1.3 增强 NK 细胞的功能 来那度胺可以增强 NK 细胞介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 （ADCC）。细胞杀伤作用为剂量依赖性，而且需 要 IL-2 的参与。来那度胺促进健康供者及 MM 患 者经 - 半乳糖神经酰胺致敏的树突状细胞刺激 后 NKT 细胞的扩增 6-9。 1.2 抗血管新生 无论原发肿瘤还是转移癌都需要生成新的
11、血管，这个过程称为血管生成。胚胎发育，伤 口愈合及肿瘤形成过程中，血管的生成需要血 管内皮生长因子（VEGF）和它的受体的形成。 肿瘤组织的生长和存活比正常内皮细胞更加依 赖 VEGF 受体信号系统。在骨髓瘤中，沙利度 胺和新的免疫调节剂可以显著降低血管生成因 子 VEGF 和 IL-6 的表达。多个体外试验表明， 新的免疫调节剂在抗血管生成活性方面是沙利 度胺的 2 3 倍。而且这种抗血管生成的作用 是独立于免疫调节作用的 10-12。 1.3 直接的抗肿瘤作用 来那度胺在没有免疫效应细胞的情况下， 具有直接抗骨髓增生异常综合征（MDS）和 MM 细胞增殖的作用。研究显示，来源难治性 骨髓瘤
12、患者的恶性浆细胞对免疫调节剂敏感， 可以导致瘤细胞生长停滞。来那度胺可以抑制 Burkitt 淋巴瘤细胞系的生长，主要是通过剂量 依赖性方式阻滞细胞周期在 G0 G1期。来那 度胺上调表达细胞周期素依赖激酶（CDK）抑 制剂 (P21 waf-1), 它在调节细胞周期中 CDK 的 活性中发挥关键作用。在骨髓瘤细胞中，来那 度胺可以增加 TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL） 的 作 用， 抑 制 凋 亡 蛋 白 -2， 增 加 Fas 介 导 的细胞死亡，上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 （caspase-8）的活性，下调 caspase-8 抑制剂 （FLIP,Ciap2）的表达，下调 NF-B
13、 的活性 和抑制胰岛素样生长因子 ( IGF-1) 的活性 13-14。 1.4 作用于骨髓瘤微环境 来那度胺抗骨髓瘤效应的显著不同之处是 改变了骨髓瘤的微环境。在 MM 中，破骨细胞 导致骨吸收，并分泌促进骨髓瘤细胞生长的因 子。骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞之间的相互作 用又导致 IL-6 和其他生长因子的生成，促进瘤 细胞和破骨细胞的生长。来那度胺直接降低酒 石酸盐 - 抗酸性磷酸盐（TRAP）阳性的破骨细 胞的生长。另外，来那度胺降低 V3- 整合 素的水平，它是破骨细胞活化和抑制组织蛋白 酶 K 的黏附分子，是表达在破骨细胞上的主要 的半胱氨酸蛋白酶，在骨吸收过程中发挥基质 降解作用。来那
14、度胺也可以降低细胞表面黏附 分子如 ICAM-1，VCAM-1 和 E- 选择素的水平， 抑制 MM 细胞和 BMSC 之间的黏附 15-16。 37 面提取.pdf 1 2013-6-18 14:53:14 临床药物治疗杂志 2013 年 9 月第 11 卷第 5 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5 2 来那度胺在多发性骨髓瘤中的治疗地位 MM 是血液系统第二恶性肿瘤，近年来，MM 的治疗已经取得了巨大的进步，但目前仍是无法 治愈的疾病。MM 多次复发或进展后易对多种化 疗药物产生耐药。 多药耐药成为MM治疗的障碍。 而来那
15、度胺独特的抗肿瘤和免疫调节双重作用机 制使其在 MM 的治疗中日益受到大家的关注。 2.1 在复发难治性多发性骨髓瘤中的应用 多药耐药使 MM 最终进展为难治性或复发 性，来那度胺由于在复发难治性 MM 治疗中的 突出疗效而备受关注。NCCN 多发性骨髓瘤临 床实践指南 推荐来那度胺/地塞米松 （1类推荐） 为复发难治性 MM 挽救治疗方案之一。 两项大型、多中心、安慰剂对照随机化 期试验 MM-009 和 MM-010 的研究报告显示， 来那度胺联合地塞米松方案在治疗 MM 的缓解 率及生存期上具有明显优势 17。这两项研究共 纳入 704 例患者，患者都随机口服来那度胺或 同等分量的安慰剂
16、（25mg），同时口服地塞米 松 40mg；结果显示与地塞米松联合安慰剂相比， 来那度胺联合地塞米松治疗 MM 可显著改善患 者的总缓解率（60.6% 对 21.9%）、完全缓解 率（15.0% 对 2.0%）、疾病进展时间（中位时 间为 13.4 个月对 4.6 个月）及缓解持续时间（中 位时间为 15.8 个月对 7 个月），两组差异均有 统计学意义；对生存患者中位随访 48 个月时， 来那度胺联合地塞米松组的总生存期仍然优于 对照组，差异有统计学意义（中位总生存期为 38.0 个月 对 31.6 个月）。 Spina 等18报道，来那度胺对复发，尤其 是经异基因移植后复发 MM 患者疗效
17、显著，能 达到长期缓解。经过 2 次 ( 中位 3 次 ) 以上治 疗后复发的 104 例患者接受了来那度胺联合地 塞米松治疗。 来那度胺起始剂量 25mg， 第 1 21 天，28d 为 1 个周期， 17 例患者因毒性反应而 减量，其中 12 例患者减至 15 mg，5 例患者减 至 5 mg。根据患者状况地塞米松剂量为每周期 160mg 或每周期 160 mg，中位治疗周期为 6 个周期 (2 72 个周期 ) 。客观缓解率 (ORR) 为 73%( 其中 80.3% 的患者在 5 个月之内即达到 缓解 ) ，中位缓解期为 14.3 个月。 来那度胺联合地塞米松在治疗北美复发性 MM 的
18、研究中亦显示出较好的缓解率和生存期。 共有 177 例患者分入来那度胺组，176 例分入安 慰剂组。患者接受 25mg 来那度胺或安慰剂治疗 （第 1 21 天， 28d 为 1 个周期）。两组患者 在前 4 个周期的第 1 4 天 , 第 9 12 天 , 第 17 20 天均接受 40mg 地塞米松口服治疗。在 第 4 个周期后，仅在第 1 4 天给予 40mg 地塞 米松。来那度胺组 108 例（61%）和安慰剂组 35 例（19.9%）患者出现了完全、接近完全或部 分缓解的疗效反应（P 0.001）。两组分别有 14.1% 和 0.6% 的患者完全缓解。中位总生存期 分别为 29.6
19、个月和 20.2 个月（P 0.001）。来 那度胺组和安慰剂组分别有 85.3% 和 73.1% 的 患者出现 3 级或 4 级不良事件。来那度胺组的 3 级或 4 级中性粒细胞减少和静脉血栓栓塞比安慰 剂组更常见（分别为 41.2% 对 4.6% 和 14.7% 对 3.4%，P 0.001）19。 2.2 在新诊断 MM 的初始治疗中的应用 一项随机对照开放试验 20 共有 445 例患者 入组 , 未治疗的、症状性 MM 患者随机接受来 那度胺 25mg 第 1 21 天给药，联合地塞米松 40mg 第 1 4 天 , 第 9 12 天 , 第 17 20 天 给药（高剂量组），同剂量
20、来那度胺联合地塞 米松 40mg 第 1、8、15、22 天给药（低剂量组）， 28d 为 1 个周期。4 个周期后评价缓解率。高剂 量组 223 例，低剂量组 222 例。4 个周期内达 到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中， 169 例为高剂量组（79%），142 例为低剂量组 （68%）（P=0.008）。但 1 年时，低剂量组患 者的总生存率明显优于高剂量组，分别为 96% 和 87%。治疗前 4 个月内，高剂量组中有 117 例（52%）患者发生 3 级毒性反应，而低剂 量组仅有 76 例患者发生 3 级毒性反应（35%） （P=0.0001）。最常见的 3 级以上毒性反应为
21、 深静脉血栓（26%）、包括肺炎在内的各类感 染（16%）和疲乏（15%）。本试验表明 , 来那 度胺联合低剂量地塞米松治疗的短期总生存率 38 面提取.pdf 1 2013-6-18 14:53:14 临床药物治疗杂志 2013 年 9 月第 11 卷第 5 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5 较高且毒性反应较轻，为更佳选择。 Gay 等 21 在一项病例对照研究中比较了 来那度胺 + 地塞米松与沙利度胺 + 地塞米松用 于新诊断 MM 的疗效，结果表明来那度胺 + 地 塞米松优于后者。该研究回顾性分析了 411 例 接受来
22、那度胺 + 地塞米松（228 例），沙利度 胺+地塞米松（183 例）治疗新诊断的 MM。 结果显示来那度胺组最小治疗缓解率高于沙利 度胺组（80.3% 对 61.2%，P 0.001），非常 好的部分缓解（ VGPR）率分别为 34.2% 对 12% P 0.001，至疾病进展时间（ TTP）（27.4 个月 对 17.2 个月；P=0.019）、无进展生存期 （PFS）（26.7 个 月 对 17.1 个 月，P=0.036） 和总生存期（OS）（中位生存期未达到对 57.2 个月；P=0.018）均优于沙利度胺组。 2.3 巩固和维持治疗中的应用 MM 目前仍是无法治愈的疾病，患者最终
23、均会复发或疾病进展。所以，对于缓解后进行 巩固和维持治疗至关重要。巩固治疗目的在于 进一步提高缓解率，维持治疗旨在延长患者的 PFS 和 OS。NCCN 骨髓瘤专家组推荐来那度胺 单药可用于维持治疗（2A 类推荐）。MM-015 是一项多中心、随机、双盲期临床试验，旨 在 65 岁不适合移植的新诊断 MM 患者中比 较马法兰 - 泼尼松 - 来那度胺诱导治疗后使用 或不使用来那度胺维持治疗（MPR-R）与马法 兰 - 泼尼松（MP）诱导治疗后仅给予安慰剂的 疗效和安全性。结果 ORR（MPR-R 77% 对 MP 50%）和 2 年 PFS（MPR-R 55% 对 MP 16%）。 中 位 P
24、FS 分 别 为 MPR-R 31 个 月 显 著 延 长 与 MP 组 14 个月（P 0.001）。MPR-R 组新发 或加重的 3/4 级不良事件的发生率为 0% 6%。 来那度胺组 PFS 显著延长表明了来那度胺维持 治疗可以获得明显的生存获益 22。 Attal 等 23 报道，614 例年龄小于 65 岁的 MM 患者造血干细胞移植后应用来那度胺或安慰剂进 行维持治疗，前 3 个月内每天口服 10mg，如果患 者可以耐受，剂量增加至 15mg 直到疾病进展。 结果显示，来那度胺组比安慰剂组显著延长中位 PFS，分别为 41 个月和 23 个月（P 0.001）， 中位随访 45 个
25、月，4 年时 70% 的患者生存。中 位无事件生存期（EFS）来那度胺组为 40 个月， 安慰剂组为 23 个月（ P 0.001）。进行移植 的 MM 患者应用来那度胺维持治疗可以显著延长 无疾病进展和无事件生存时间。 2012 年 2012 年美国血液学会年会 (ASH) 会议上德国研究者报告了一项随机、开放的 期临床试验的结果显示，来那度胺巩固治疗 6 周期时的疗效缓解率，严格完全缓解 (sCR) 为 10%，CR 16%，VGPR 41%，PR 24%，微小缓 解（MR），疾病稳定（SD） 2%。1/3 患者缓 解率得到改善，来那度胺剂量加至 25mg，持续 6 个周期的巩固治疗耐受性
26、良好。 3 来那度胺的药物不良反应和注意事项 说明书中警告该药物具有致畸风险、血液 学毒性、深静脉血栓和肺栓塞。血液学毒性 主要是中性粒细胞减少和血小板减少。MM- 009 和 MM-01017研究中复发 / 难治性 MM 患 者的安全数据显示，最常见的不良反应为疲乏 （43.9%），中性粒细胞减少（42.2%），便秘 （40.5%），腹泻（38.5%），肌肉痉挛（33.4%）， 贫血（31.4%），血小板减少（21.5%）和皮疹 （21.2%）。最严重的不良反应包括静脉血栓和 4 级中性粒细胞减少。MM-021 研究 24 中复发 / 难治性 MM 中国患者的安全性数据显示，最常 见的不良事
27、件为贫血（56.8%），中性粒细胞计 数减少（38.2%），中性粒细胞减少（33.7%） 和白细胞减少（31.2%），3/4 级不良事件是贫 血和肺炎。数据显示外国人发生静脉血栓和中 性粒细胞减少的发生率比国人高 24。其他不良 反应包括全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫 血、心动过缓、心肌梗死、心绞痛、多毛症、 失明、高眼压、胃肠道出血、舌痛、全身不适、 肝功能异常、脑缺血、情绪波动、幻觉、咳嗽、 声音嘶哑、皮疹和皮肤色素过度沉着。 使用过程中的主要注意事项包括对有怀孕可 能的女性的妊娠警告，血栓高风险人群使用过程 中血栓的预防，使用过程中血象的定期检测。另 外，使用来那度胺前需考虑第二原发肿
28、瘤的发生 39 面提取.pdf 1 2013-6-18 14:53:14 临床药物治疗杂志 2013 年 9 月第 11 卷第 5 期 Clinical Medication Journal,Sept.2013,Vol.11,No.5 风险。治疗前及治疗过程中注意对癌症的筛查。 总之，来那度胺广泛的抗肿瘤及免疫调节 作用机制决定了它在 MM 治疗中的地位，无论 在诱导化疗，巩固、维持治疗，还是在复发难 治阶段的治疗，它都是最佳的治疗选择之一。 虽然来那度胺有一定的不良反应，但大部分患 者都可以耐受。它在维持巩固治疗中对 PFS 和 OS 的明显延长给 MM 患者的治疗带来了新的治 疗理念，控制
29、疾病使患者达到长期的疾病控制 并最大程度地改善生活质量是 MM 患者可以达 到的一个现实目标。 【参考文献】 1 Corral LG, Haslett PA, Muller GW, et al. Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alphaJ. J Immunol, 1999, 163(1): 380-386. 2 Muller GW, Chen R, H
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