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1、 16 临床军医杂志 CLINICAL JOURNAL OF MEDICAL OFFICER 第31卷第4S期 2003年8月 环磷酸腺苷(cAMP)在疾病过程中的变化和作用 许湘南 (四川省凉山卫生学校，w)l| 凉山615000) 摘要:环酸雎苷（cAMP)在细胞代谢及多种生理效应的实现中具有关键的作用。研究提示cAMP能抑制肿瘤细胞生长, 参与发热机制和气道炎症引起高反应,调节血小板功能。另外cAMP与心肌肥大,心力衰竭、应激均有联系。 关键词：环磷酸胜苷；肿瘤；发热；哮嗤；血小板；心衰；心肌肥大；应教 中图分类号55 文标识珥:A 文章编号:1671-3826(2003)04S0016
2、03 cAMPJUb早发现的细胞内信使(Wceliokr Messen- ger). 是ATP在膝苦环化酶(AC)的作用下生成,在正常细 胞 中 的 含 仅 为 0 . 1 frnol,在激索作用下,可升高约 100倍。大多数激素可使cAMP的生成加速,少数激素则 可以降低细胞内cAMP的浓度。大部分肽类激素，包括胰 高血糖衆、甲状旁臃衆、降钙素、抗利尿激索和催产素等以 及儿茶酚胺类激素均可通过相应的受体徵活耙细胞膜上 的腺苷酸环化蔴，从而使胞内cAMP的浓度增加。近年来 许多资料表明,神经递质的传递、基因表达、激素调节、免 应以及细胞的增殖和分化均与cAMP有关。cAMP是 细胞功能的重要调
3、节物质,在细胞代谢及多种生理效应的 实现中具有关键的作用。但cAMP的许多作用还有待进一 步研究,本文就已知的cAMP在疾病过程中的主要作用作 如下阐述： 1 cAMP对肿瘤细胞的生长抑制作用 现在已经知道cAMP对肿瘤的生长有抑制作用,有研 究表明,肿瘤细胞增殖时cAMP呈下降趋势,而用化疗药物 抑制其生长时,cAMP含量升高 1】。用2450MHz微波辐照 体外淋巴细胞,观察其DNA合成状舰相关指标,结果发 现微波照射后DNA合成加快,而cAMP浓度降低。用顺铂 诱导胃庙细胞凋亡,动态观察其细胞凋亡过程,cAMP的变 化特点是随着凋亡的发生,oAMP呈上升趋势,表明cAMP 参与细胞凋亡的
4、信号传导。以上实验证明cAMP确实具 有抑制肿瘤细胞生长的作用。 2 cAMP在发热中的作用 机体发热时致热原引起体温调节中枢调定点上移的 机制还不太淸楚,但现在多认为与cAMP浓度升髙有关。 脑内有较高cAMP,也有丰富的cAMP合成、降解酶系。它 又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质,故当 PGE作为发热介质有争议的同时,cAMP能否作为发热介 质参与中枢机制,倍受重视。十年前国外学者的一些资 料,支持cAMP参与发热中枢机制,主要是：把二丁酰 cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射,迅速引起发热；家兔静脉 内注射LP引起发热时,CSF中cAMP浓度明显增髙,而环 境高温引起的体温升高,不伴
5、有CSF中cAMP增多。注 时,增强LP性发热;而注射尼克酸(磷酸二酯酶激活物）则 在降低cAMP浓度的同时,使LP性发热减弱。至于LP如 何引起脑内cAMP増多,最新研究资料表明,LP可能通过 提髙Na+/Cal+比值,再引起脑内cAMP增多。 3 cAMP与哮喘 支气管的张力主要靠细胞内cAMP和环磷酸鸟苷 (cGMP)的绝对值和比值变化来调节。正常人体cAMP的 代谢呈动态平衡。哮哦发作时,cAMP浓度降低,肥大细胞 内颗粒的稳定性遭到破坏而导致脱顆粒及化学物质的释 放,如组织胺、慢反应物质、缓激肽和嗜酸性粒细胞趋化因 子等,这些物质可刺激迷走神经传人部分,引起支气管痉 挛。因此,可以通
6、过提高cAMP浓治疗哮嗤，大多数平 喘药都是通过影响cAMP的代谢过程,提髙cAMP浓度和 cAMP/cGMP比值而发挥作用的。也可以通过对哮嗤患者 补充外源性cAMP,来提髙人体血中cAMP浓度和cAMP/ cGMP比值，从而达到迅速止咳的目的。通过对过敏性哮 喘豚鼠肺泡灌洗液（BALF)中NO嗜酸性粒细胞(EC)及肺 组织cAMPii氧化腊质（LP0)等测定,结果发现哮嗤豚鼠 肺组织cAMP水平显著降低。NO具有炎症作用和细胞毒 作用。NO也可通过激活鸟苷酸环化酶,导致细胞内cGMP 增加。cAMP与cGMP是细胞内信息传递过程中一对作用 相反而又相互制约的物质,其作用与二者比值有关。肺组
7、 织中cAMP降低,结合NO升髙则会促进免疫细胞活化使 其释放多种活性介质。cAMPcGMP除了与免疫功能有关 外,与交感、副交神经关系密切其作用是通过神经末梢 释 质 , 例 如 5 -羟色胺、NO等,这些物质会使腺体分泌 増加,平滑肌收缩,引起气道高反应。说明cAMP是参与气 道炎症引起气道髙反应的重要机制之一。 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 第4S期 环碑酸腺苷(cAMP)在疾病过程中的变化和作用许湘南 4 cAMP与凝血 cAMP作为血小板的第二信使对
8、血小板功能的调节有 重要作用,激活血小板的物质如凝血酶、txa2pgh2pgg2 等大多具有抑制AC而降低cAMP水平的作用，而升高 cAMP的药物能抑制诱聚剂诱导的血小板激活3cAMP 增加时可通过以下机制抑制血小板活化：促进摄 取,抑制其释放,降低Ca1水平。血小板内Ca2对血小 板的功能起枢纽作用,如血小板的形态改变、聚集和释放 均是Cah増加的结果。血小板诱聚剂如肾上腺素、 ADP凝血酶均可通过各自受体、使Ca2+增加。血小板 Ca2 +在静息状态下大部分处于结合状态或贮存状态,60% 以上C存在致密管道系统中（DTS),是血小板的主要Ca2 + 功能池。cAMP增加时激活cAMP依赖
9、性蛋白激酶使DTS 膜上钙泵蛋白磷酸化,促进CP摄取,抑制其释放;影响 血小板肌球蛋白磷酸化,进而抑制肌球蛋白与肌动蛋白的 结合,抑制血小板活化;由于Ca2t 降低,减少了磷腊酶 C和磷脂酶A的撖活,从而抑制花生四烯酸（AA)自膜释 放,并抑制环氧化酶使前列腺素内过氧化物pgh2pgg, 合成减少；捉进PG抑制TXAZ合 成,抑制凝血酶与其受体结合等 4i。 现代研究也表明，血小扳功能受cAMP调节，cAMP 水平增加能抑制血小板聚集，而血小板的cAMP水平受 PG 12/TXA2水平调控，PG I 2通过血小板膜上的PG 12 受体激活腺苷酸环化酶增加cAMP水平。TX&则相反,通 过抑制腺
10、苷酸环化酶降低cAMP水平。 李自成等 61研究发现,当归配伍丹参具有抑制血小板 黏附作用,当归的有效成分阿魏酸钠能抑制TXA2的生成， 升髙血小板的cAMP水平,丹参的有效成分764-3能促进 PGI2由以上理论可知，二奢抑制血小板的作用正是通 过增加PG 12降低恥,増加cAMP水平而实现的。 5 cAMP与心肌肥大 在髙血压病性心肌肥大的发病学中，血液动力学作用 最早为人们所重视,认为心脏主要是通过增加心肌细胞的 蛋白质合成、诱导细胞肥大来适应急慢性血液动力学改 变。业已证明,压力超负荷可使心肌细胞内cAMP浓度升 髙和减性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth
11、 factor, bFGF)的基因表达 7】。体外实验提示,bFGF可刺激心肌细 胞c-fc3等早期应答基因的表达,显著增加蛋白质合成,并 最终诱导心肌细胞肥大。通过分离培养大鼠心肌细胞， 加人8-BrcAMP和硝普钠,能升高细胞内cAMP和cGMP 浓度。用原位分子杂交及免疫细胞化学的方法观察细胞内 bFGF的表达,结果证实在培养液中加8-Br-cAMP的心肌细 胞,24 h时bFGFmRNA及蛋白表达均明显高于对照组， 48h72h仍然有较强表达。而加硝眘钠的心肌细胞,bF- GF 表达明显低于对照组， 以 48 h 最为显著, 说明 cAMP cGMP可能与心肌细胞bFGF的表达调节有关
12、 9】。 Singh首先研究发现,牵张离体蛙心室可诱发心肌细胞 内cAMP浓度迅速升高,使心脏停撙可避免心肌收缩括性 对蛋白合成的影响。因此.Xenophonose等发现,用髙压灌 注停搏心脏仍能诱导心肌内蛋白激酶A(PKA)活性增强、 cAMP浓度升高及蛋白质合成加速。Zimmer应用实验 性压力超负荷动物模型研究发现压力超负荷CAMP-心肌 肥厚间存在显著正相关 11。 6 cAMP与心力衰竭 在心力衰竭时,心肌中兴奋性G蛋白减少,导致AC活 性降低,胞内cAMP浓度降低,使心肌收缩力下降。如果提 髙心肌细胞内cAMP浓度,心肌收缩力恢复。有人用环裤 酸腺苷葡甲胺（心先安,MCA)治疗心衰
13、病人,结果发现 MCA能使心功能明显改善。环磷酸腺苷葡甲胺（心先安） 是近年来合成的一种环磷酸腺苷（cAMP)的新的衍生物， 它通过增强cAMP脂溶性易于透过细胞膜,提高cAMP纯 度(95%以上）起到了正性肌力作用 12】，并能扩张外周血 管平滑肌,推迟肾上腺素诱发心律失常的潜伏期,缩短心 律失常持续时间,调节P细胞功能等作用。MCA作为配基 与cAMP相结合,既保持了 cAMP的基本功能,又增加了新 的作用:（1)加强了心肌收缩功能：链离子是心肌兴奋收缩 偶联的中介,MCA与cAMP均是第二信使,二者相互调节 和制约发挥作用。MCA尤其使细胞内cAMP的纯度增加， 从而通过兴奋-收缩偶联起
14、到加强心肌收缩力的作用。 (2)对血管平滑肌而言,cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶 使肌球蛋白轻链激酶磷酸化,从而降低了结合CP的能 力,使血管扩张13（3)在抗心律失常方面,由于cAMP有 促进心肌细胞生长的效应，同时由于P细胞的兴奋性受 cAMP/cGMP的调节,MCA使受损的P细胞功能恢复,对改 善窦房结功能,治疗病理性窦房结综合征所致的心律失常 有重要作用。 7 cAMP与应激 应激是机体的一种保护性反应,又会造絲些损伤,必 须尽量减轻这种反应以保护机体。作为激素的第二信使， cAMP和cGMP的变化实质上是在分子水平上反映了机体 在应撖状态下的生理及病理状况。cAMP系在腺苷酸环化
15、 酶作用下,由MP转化而来,主要作为儿茶酚胺、胰髙血糖 素、加压素及促肾上腺皮质激索等激素的第二信使发挥作 用。血浆cAMP的含童增高直接反映了这些激素分泌的增 加。有人用放免法测定低温麻醉下体外循环者血浆中的 cAMP值,结果发现随机体承受刺激强度的增减,cAMP呈 同步改变。而cGMP増高主要与心脏承受手术操作和体外 循环刺激有关,所以认为对血浆环核苷酸系统的动态观察 可作为机体倒伤应激反应强度的一个综合指标。 现在越来越多的研究证明cAMP在疾病中的作用，从 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All
16、 rights reserved, 18 曲床军医杂志 CLINICAL JOURNAL OF MEDICAL OFFICER 第 3 1 卷 第 4 S 期 2003年8月 上面的阐述我们可以看出cAMP与疾病的发生有关,尤其 是动态检澜cAMP可以掌握疾病的发展进程,在治疗方面 可以通过药物改变组织中cAMP浓度起到治疗疾病的作 用。可以说对cAMP的研究不论从基础医学还是临床治疗 上 糖 非 常 重 要 的 意 义 。 参考文献： 1 MeSttiah N,VazidewaEe B,Hoznez Lfet aL Compaialive Study of intracellular cgl
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24、:Q 597.1 R 541.64 R 341.13 文獻标识码:A 文章纗号=1671-3826(2003)04S001804 众所周知,细胞介导的免疫反应对机体：重要的免 疫保护功能。大量的研究表明 1力,创伤-失血性休克后宿 主的细胞介导的免疫功能受到明显抑制,包括脾细胞增殖 能力、巨噬细胞抗原提呈功能及其细胞因子的释放等。创 伤-失血性休克可以玫变辅助性T细胞与抑制性T细胞的 比率,改变抗体依赖性细胞介导的细胞毒性,抑制巨噬细 胞抗原提呈功能,抑制组织相容性复合分子H的表达。而 性激索在其中扮演了重要角色,它可造成机体免疫功能的 两性状态,即在不利的血液循环状况下,女性的免疫功能 没有明显改变或者因受到某种剌激而增强，而男性的免疫 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved,