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1、休克的病理生理机制一、休克时微循环障碍的基本环节虽然引起休克的原因不同，不同类型休克也各有其特点，但生命器官组织微循环灌流量不足是多数休克共同的发病学基础。休克时持续的低灌流状态必将导致重要器官的功能、代谢紊乱，引起细胞膜功能失常，细胞代谢障碍，最终导致细胞死亡。由生理学上决定组织器官血液灌流的因素可知，休克时组织器官低灌流的基本环节不外乎影响灌注和流出两大方面。（一）灌注不足组织器官的血液灌流首先取决于灌注压，即体循环动脉压，因为这是促使血流通过切脏器的动力。而灌注压又受血容量、心输出量和外周血管阻力的影响。因此，凡是使血容量锐减、心输出量严重不足以及外周血管阻力突然降低(即血管容积增加)的
2、情况，就会使灌注压降低而引起休克，而血容量减少、心输出量严重不足、外周血管容积扩大这三个因素也正是休克发生的始动环节。(二)流通不畅组织器官良好的血液供应除灌注压正常外，还取决于毛细血管的舒缩状态以及微血流的流态。内于微循环是微动脉与微静脉之间微血管的血液循环，是循环系统中最基本的结构和功能单位，其在全身组织器官中数量多、分布广、容量大，毛细血管内表面积达6000m2以上，正常时，在神经体液的调节下，毛细血管是交替开放的，大部分处于关闭状态，毛细血管血量仅占总血量6左右，如果全部开放，仅肝毛细血管就可以容纳全身血量。因此该处毛细血管的功能状态会更多地影响到组织细胞处的血流供给和回心血量（图13
3、2A)。休克时，各种致休克原因可直接(如内毒素、过敏等)或间接(如缺氧、酸中毒；儿茶芬胺增多、补体增多等引起的体液因子释放)地损害微血管，使其舒缩功能紊乱、内皮细胞受损、通透性增加、动静脉短路开放以及微血流血液流变学异常等，从而使组织微循环流通不畅，回心血量进行性减少而引起休克。二、休克的发展过程及其发病机制人们对休克本质的认识经历了一个漫长的过程。自从20世纪60年代提出休克的微循环障碍学说以来，休克在发病机制及治疗方法上取得了突破性的进展。但是内于休克的病理过程非常复杂，在休克时出现的很多细胞代谢障碍难以用微循环理论来解释。因此，有人提出了休克发生的细胞机制问题。近年来研究的热点转向感染性
4、休克，发现感染性休克的发生与许多致炎的和抗炎的细胞体液因子有关，相应提出全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)等新概念，开始从细胞、亚细胞和分子水平来研究休克，并探讨这些体液因子对微循环、细胞和器官功能的影响，目前对休克发病学机制的认识大体上可归纳为下述三个方面：微循环障碍学说；休克的细胞机制；体液因子在休克发生、发展中的变化与作用。其中微循环障碍学说是大多数休克的共同发病学基础、对理解休克的发生发展是非常重要的。（一）休克时微循环变化的分期及其机制体克的微循环障碍学说认为休克是个以急性循环障碍为主的综合征，休克发病的关键
5、不在于血压，而在于血流，共机制不是交感肾上腺系统衰竭或麻痹，而是交感肾上腺系统强烈兴奋引起的体内重要器官微循环血液灌流量不足和细胞的功能、代谢亲乱。根据休克发展过程中微循环的受化规律，以典型的失血性休克为例，休克时微循环的改变大致可分为如下三个时期。1.微循环缺血期（休克早期，休克代偿期，缺血性缺氧期)（1）微循环变化的特征 微循环缺血期是休克发展的早期阶段，该期微循环状态的主要特征是缺血。表现为小血管持续痉挛，真毛细血管网大量关闭，微循环少灌少流、灌少于流，组织呈缺血、缺氧状态。此时，微循环内血流速度显著减慢，血流限于从直捷通路或动静脉吻合支回流，这一现象在皮肤、肌肉、肾脏等脏器较为显著(图
6、132B)。（2）微循环改变的机制 引起微循环缺血的关键性变化是各种致休克动因(如创伤、疼痛、失血、大面积心肌梗死以及内毒素等)通过不同途径引起交感肾上腺髓质系统的强烈兴奋、儿茶酚胺大量释放入血，既刺激受体造成皮肤、内脏血管明显痉挛，又刺激受体，引起大量动静脉短路开放，构成了微循环非营养性血流通道，使这些器官微循环血液灌流锐减，造成这些组织器官严重的缺血性缺氧。已认明休克时患者血中儿茶酚胺含量比正常高几十倍甚至几百倍，这是休克早期微血管痉孪收缩的主要原因。休克早期除交感神经兴奋、儿茶酚胺大量增多外，体内还产生许多血管活性物质，如血管紧张素、血管加压素、皿栓素A2(TXA2)、内皮素、白三烯(L
7、Ts)以及心肌抑制因子(MDF)等缩血管物质也参与微血管的痉挛收缩作用。（3）微循环变化的代偿意义休克早期，机体的上述变化缩减了血管容量，驱使较多的血液加入全身循环，对保证心脑等重要脏器供血，维持有效循环血量、回心血量及血压有一定代偿意义。故本期也称之为代偿期，其代偿意义表现在下述两个方面。1）维持动脉血压 本期休克患者的动脉血压可不降低，其机制如下：回心血量增加：休克早期交感神经持续兴奋和儿茶酚胺大量分泌，使肌性微静脉、小静脉血管明显收缩和动静脉短路大量开放；静脉系统属于容量血管，可容纳血液总量的6070。出此，静脉系统的收缩以及动静脉短路开放可以迅速而短暂地增加回心血量，起到快速“自身输血
8、”的作用，被称为休克时增加回心血量和循环血量的“第一道防线”。由于微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌比微静脉对儿茶酚胺更为敏感，导致毛细血管前阻力比后阻力升高更明显，毛细血管中流体静压卜降，使组织液进入血管，循环血量增加，起到缓慢“自身输血”的作用，被成为休克时增加回心血量的“第二道防线”。经此途径增加循环血量虽然比较缓慢，但其总增加量较为可观，据测定，中度失血的病例，组织液入血每小时达50120ml，成人组织液入血总共可达1500ml。此外，休克时肾素血管紧张素醛固酮系统激活和抗利尿激素的分泌增多，可促使肾脏对钠水重吸收增多，从而增加血容量。心输出量增加：除心源性休克外，交感神经兴奋和儿茶酚
9、胺增多可使心肌收缩力增强，心率加快，加上代偿性回心血量增加，而使心输出量增多。外周血管阻力增大：由于大量缩血管物质的作用使微动脉、小动脉强烈收缩增加了外周阻力。2）血液重新分布由于机体各组织器官上受体分布的数量和密度不同，所以对交感神经兴奋、儿茶酚胺增多的反应也不均一。皮肤、内脏器官、骨骼肌、肾的血管上受体占优势，因而休克时这些部位血管收缩明显；而脑血管壁上交感缩血管纤维分布稀疏，受神经调节作用很小，加上脑血管平滑肌细胞受体密度低，故脑血管口径改变不大。冠状血管的舒缩活动主要受心肌局部扩血管代谢产物(如H、C02，腺苷等)的影响，其平滑肌广分布有和两类肾上腺素能受体双重支配，但对儿莱酚胺反应的
10、净效应是受体兴奋引起的扩血管作用为主。因此，在休克早期，当灌注压(平均动脉压)不低于60 mmHg(8kPa)时，心、脑血液供应仍保持正常。（4）临床表现 本期的临床表现主要与交感肾上腺髓质系统的强烈兴奋有关。交感神经兴奋使皮肤、内脏血管痉挛性收缩致患者面色苍出、四肢冰冷、尿量减少、皮温及肛温下降。交感神经兴奋还引起患者呼吸浅促、心率加快、脉搏细速、脉压减小(外周阻力增高所致)、动脉血压可正常或略降，由于支配汗腺的交感神经兴奋而使患者冷汗淋漓。由于血液的重新分配，心脑灌流可以正常，所以早期休克的病人，神志一般是清楚的，但是，由于儿茶酚胺的作用导致小抠神经系统高级部位兴奋患者表现为烦躁不安。必须
11、对休克早期微循环变化的本质有正确的认识，此时微血管收缩虽然有提升血压的代偿作用，但这种代偿的代价是除心、脑以外的组织器官微循环灌流不足，出现缺血性缺氧的改变。因此，组织器官微循环障碍发生在血压明显下降之前，血压下降并不是早期休克的判断指标，但脉压差缩小却是休克的早期表现。该期为休克的可逆期，如果能在本期尽早消除休克动因，及时补充血容量，恢复循环血量，则患者较易恢复健康，否则，休克过程将继续发展而进入休克期。2.微循环淤血期(休克期，可逆性失代偿期，淤血性缺氧期)如果休克病因未能及时除去，病情继续发展，交感肾上腺髓质系统长期过度兴奋，组织持续缺血缺氧，病情恶化而发展到微循环淤血期。（1）微循环变
12、化的特征 本期微循环状态的主要特征是淤血，表现为微血管大量开放，血液淤滞其中，微血管通透性升高，微循环处于灌注大于流出的状态。本期中可见微循环中的血管自律运动现象首先消火，终末血管床对儿茶酚胺的反应件进行性下降。微动脉和毛细血管前括约肌的收缩逐渐减退，血液大量涌人真毛细血管网，微循环静脉端血流缓慢、红细胞聚集、白细胞滚动、黏附、贴壁嵌塞、血小板聚集、血黏度增加，毛细血管的后阻力大于前阻力，使织织微循环灌而少流，灌大于流，严定者血液淤泥(sludge)化，血流更为缓慢。此时组织处于严重的低灌流状态，组织细胞存在严重的淤血性缺氧，外周阻力也显若下降，机体逐渐由代偿向失代偿发展。故又将本期称为失代偿
13、期(图132C)。（2）微循环改变的机制 重点在于理解微循环是怎样由缺血转变为淤血的。淤血的发生与微血管长时间收缩致组织缺血、缺氧及多种体液因子释放有关。1）酸中毒的影响 持续性微血管收缩使组织严重缺血、缺氧，引起组织中氧分压下降，CO2和乳酸堆积，发生酸中毒。酸中毒导致血管平滑肌对儿茶酚脑的反应性降低，使微血管扩张、通透性增加。2）局部扩血管代谢产物增多 长期缺血、缺氧、酸中毒使组织局部组胺、腺苷、K、激肽类等扩血管代谢产物增多，组织间液渗透压增高等，均可引起血管扩张。休克时形成的多种体液因子也参与微循环紊乱的发生。如PGE2、PGI2、氧化氮、内啡肽等促使血管扩张。3）内毒素 除病原微生物
14、感染引起的败血症外，休克后期常有肠源性细菌(大肠杆菌)和脂多糖（LPS）入血。LPS与其他毒素通过促进一氧化氮生成、激活激肽系统等多种途径，引起血管扩张，导致持续性的低血压。同时，还因内毒素损伤血管内皮细胞、中性粒细胞及血小板，致使血液流变学异常，从而加重微循环淤血。4）血液流变学的改变 休克时的血液流变学异常，在休克期微循环淤血的发生发展个起着非常重要的作用，这是微循环血管前阻力降低、后阻力升高，导致微循环“灌大于流”淤滞状态的最根本原出。在休克期，血流缓慢的微静脉中红细胞、血小板黏附聚集，加上组胺等体液因子使血管通透性增加，血浆外渗，血液黏度增高，使血流受阻，白细胞在微血管中滚动、贴壁、黏
15、附于内皮细胞上，加大了毛细血管的后阻力，造成微循环血流缓慢，血液泥化、淤滞，甚至血流停止。休克期有许多体液因子(如TNF、IL1、LTB4、PAF等)能够促进白细胞在微静脉附壁黏着，增加毛细血管后阻力，而血管内皮细胞在TNF、IL1及LPS及氧自出基激活后，可介导白细胞黏附并激活白细胞引起微循环障碍及组织损伤。（3）微循环失代偿变化的后果 本期微血管反应性低下，微循环内血液淤滞，带来以下后果。自身输液停止：由于毛细血管后阻力大于前阻力，血管内流体静压升高，组织液进入毛细血管的缓慢“自身输液”停止，血浆外渗到组织间隙。此外，组胺、激肽、前列腺素、白三烯、某些补体成分(C3a，C4a，C5a)、T
16、NF、PAF、MDF等细胞体液因子的作用引起毛细血管通透性增高和血细胞聚集，促进了血浆外渗、血液浓缩，加重了微循环淤滞。第三间隙丢失：休克时，由于酸性代谢产物、溶酶体水解产物以及儿茶酚胺的作用使组织间胶体的亲水性增加，出现血管外组织间水分被封闭或被隔离的现象，亦称第三间隙丢失，导致功能性细胞外液减少，造成血容量不足和血液浓缩。有效循环血量锐减：该期微循环血管床大量开放，血液分隔并淤滞在内脏器官，如肠、肝和肺，造成有效循环血量严重不足，静脉充盈不良，回心血量减少，心输出量和动脉血压进行性下降，组织缺氧日趋严重，形成恶性循环。当平均动脉压50 mmHg时，心脑血管失去自身调节，冠状动脉和脑血管灌流
17、不足，出现心脑功能障碍，甚至衰竭。（4）临床表现 本期的临床表现主要与微循环淤血，有效循环血量显著减少有关。由于微循环淤血，皮肤出现发绀或花斑、厥冷，肾脏出现少尿或无尿。由于微循环淤血导致回心血量进行性减少，造成静脉充盈不良和静脉压(包括中心静脉压)下降，心音低钝、脉搏细弱频速，心输出量进行性减少，动脉血压进行性降低，可低于50mmHg，脑供血不足而引起神志淡漠、昏迷等征象。在临床上，采取有效措施把握好对该期患者的治疗，是提高休克患者救治率的一个关键。因此，透彻了解该期全身微循环和血流动力学的变化特点，对防治休克有重要的指导作用。如临床治疗上应针对该期微循环淤滞的发生机制，采用纠正酸中毒以提高
18、血管对活性药物的反应；充分输液以扩充血容量，尤其要补足血浆外渗滞留在组织间隙的血浆量；使用血管活性药物甚至用扩血管药物疏通微循环，而不是长期滥用拟交感的缩血管药物等。如果该期患者未能得到及时正确的治疗，则上述的微循环障碍将会越来越严重，病程将转入到休克晚期。3.微循环衰竭期（休克晚期，休克难治期）休克期即失代偿期持续较长时间以后，休克便进入微循环衰竭期，此时即使采取输血补液及多种抗休克治疗措施，休克状态仍难以纠正，故该期又称为难治期。失代偿期时出现的某些脏器的微循环淤滞更加严重，并且出现细胞、器官的功能障碍，（1）微循环改变的特征 本期微循环状态的特征是衰竭。表现为微血管的反应性显著下降并出现
19、弛缓性麻痹扩张，毛细血管内血流停滞，出现不灌不流状态，甚至可有微血栓形成(图132D)。（2）微循环衰竭的机制及后果1）微血管麻痹扩张 在休克难治期，即使在输血补液治疗以后，微血管对儿茶酚胺反应性仍然不断下降，出现微循环衰竭。本期血管反应性降低的机理可能与组织细胞酸中毒、一氧化氮(NO)生成增多、ATP敏感性K通道开放使血管平滑肌细胞膜超极化、钙内流减少等因素有关。2）血液流变学改变加剧 毛细血管无复流：发生无复流现象的原因之一是休克晚期缺氧和酸中毒进一步加重，使微血管对血管活性物质失去反应，另一原因与休克晚期并发DIC形成微血栓有关，微血栓堵塞管腔是毛细血管灌流不易恢复和发生难治性休克的重要
20、原因。微血管结构和功能受损：严重缺氧、酸中毒、内毒素以及休克时增多的各种细胞体液因子共同作用于微血管，使内皮细胞受损、红细胞聚集、血小板黏附聚集、白细胞贴壁和嵌塞，从而导致管腔狭窄，血管壁通透性增高，血浆大量外渗，血液黏度显著增高、形成血液淤泥而使血流停滞。3)DIC形成 休克晚期，血液流变学的改变和凝血系统的激活，可发生DIC，其发生机制主要与下列因素有关：凝血系统的激活：严重缺氧、酸中寿、内毒素等原因使血管内皮细胞广泛损伤，使其下方的胶原暴露，激活凝血因子，启动内源性凝血系统；严重创伤、烧伤和外科手术等常伴有大量的组织破坏，组织因子释放入血启动外源性凝血系统。微循环障碍：休克期微循环淤滞，
21、血流缓慢，血液粘滞性增高，血小板和红细胞易聚集而形成团块，导致DIC形成。高凝状态：机体强烈的应激反应，使血液中的血小板和凝血因子增加，血小板的黏附、聚集性增强，加之休克过程中，由于严重缺血缺氧使肝清除能力降低，内毒素等物质“封闭”了单核吞噬细胞系统，血液处于高凝状态，有利于DIC的形成。PGI2/IXA2平衡失调，休克时显著增多的TXA2可促进血小板聚集和DIC发生。休克一旦并发了DIC，将使病情恶化，并对微循环和各器官功能产生严重影响。DIC时微血栓阻塞了微循环通道，使回心血量锐减；凝血与纤溶过程中的产物，纤维蛋门肽、纤维蛋白降解产物(FDP)和某些补体成分，增加了血管通透性，加重了微血管舒缩功能紊乱；DIC时出血，导致血量进一步减少，加重了循环障碍；器官栓塞、梗死，加重了器官急性功能衰竭，这样就给治疗造成极大的困难。应当指出，并非所有休克患者都一定发生DIC，DIC并非休克的必经时期。（3）临床表现 本期的临床表现主要为循环衰竭、DIC以及重要器官功能不全或衰竭。血压进一步下降，甚至难以测出；可出现微血管病性溶血性贫血；全身多部位出血，如皮肤出血点、淤斑、呕血、便血及其他器官出血；序贯性出现多系统器官衰竭，病情迅速恶化甚至死亡。休克发展到DIC或生命重要器官功能衰竭对临床治疗带来极大的困难，通常称该期为休克的难治期。