提高难溶性药物口服生物利用度的方法.pdf

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1、文章编号! # # $ % 6 ! ? A B ? : C D 5 ? B D E C 药物的体内过程除血管给药没有吸收阶段外- 通常都要经过吸收F分布F代谢和排泄等过程-药物 的吸收和体内处置是影响药效的重要因素/在口服 给药中-胃肠道的生理状况较复杂-药物吸收的速度 和程度受到诸多因素的影响-尤其当药物溶解度较 小时-常常吸收不完全-生物利用度低-严重影响了 药物的临床疗效和对疾病的治疗/针对难溶性药物 口服给药生物利用度低的问题-国内外药学工作者 进行了大量的探索和研究/ G 影响药物口服吸收的因素 药物通过胃肠道生物膜的吸收过程是一个复杂 的生理过程-与药物本身的性质F吸收部位F剂型以

2、 及消化道生理环境等因素有密切关系/大多数药物 自胃肠道的吸收属于被动扩散机制-吸收效率由药 物分子大小F电荷性质F亲水H亲脂性等因素决定/通 常药物需要有合适的亲水H亲脂性才能有较好的粘 膜透过性-一味地增加药物的水溶性或脂溶性并不 一定能促进药物的吸收I - C 5 5V W B X C : 6 W A Y O : X 9: E 5 B Z ; E : 6 ?. /倍4来促进药物的 吸收!故将核酸类药物制备成; 7D水溶 性前药为阿昔洛韦的滴眼剂和其它非肠道给药的溶 液剂型提供了可能 V W V 合成磷脂复合物 药物与磷脂结合形成药物=磷脂复合物可使药 物的理化性质如溶解性能发生显著改变!

3、从而促进 药物吸收进而增强药物的药理作用与疗效!延长药 物作用时间!降低药物毒副作用难溶性药物与磷脂 形成复合物!可使药物的脂溶性显著增强!尽管药物 在水中的溶解度并没有提高!实际上还有所下降!但 是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性!可促进药物分 子与细胞膜结合而促进吸收!提高药物的口服生物 利用度 水飞蓟素为一有效的保肝药物!难溶于水!口服 吸收差!国外有大量关于将其制成磷脂复合物以促 进其吸收的临床前研究报道大鼠体内口服给药药 物动力学研究表明X给予复合物后水飞蓟素在尿液 与胆汁中的回收率较给予水飞蓟素有显著提高!分 别从/ W / C 7和/ W / / . 7提高到 W C Y 7和 W

4、* 7!血 浆中的水飞蓟素浓度也大大高于后者) . / +人体内研 究也呈现类似情况) . . +可见!将水飞蓟素制成磷脂 复合物!可促进水飞蓟素吸收!提高血浆和胆汁中药 物浓度 E B N % 9 M ) . C +等制备了阿司匹林的磷脂复合物! 大 鼠体内试验表明!复合物增加了阿司匹林的脂溶性 和胃肠道渗透性 ZB 0 N % ) . +等将从银杏中提取出的 多萜醇类化合物与磷脂复合!经大鼠体内实验证实! 复合物较原药确有较好的体内吸收其他还有关于 积雪草甙G黄芩甙) . +磷脂复合物的报道所有研究 结果皆表明制备药物=磷脂复合物是提高难溶性药 物口服吸收的有效途径 V W 制备成环糊精包

5、合物 难溶性药物与 H = # Q形成包合物后! 药物分子 被包含于H = # Q分子空腔中!具有很高的分散度!同 时由于 H = # Q的亲水性! 使包合物具有良好的可润 湿性!因此药物得到了增溶!其体外溶出特性和人体 生物利用度从而改善如酮洛芬的H = # Q包合物) . ; + 在;0B 9内全部溶出!而原药粉末在相同溶出介质中 Y /0B 9内 只 溶 出; / W . 7D 口 服 给 药 后!包 合 物 的 0% OG _ / ?:$分别较原药粉末提高了Y倍和倍 制成H = # Q包合物对提高难溶性药物的生物利 用度无疑是一个有效的途径!但是这种改善作用并 非对每种药物都有效H =

6、 # Q包合物口服给药后!在 胃肠道消化液中存在包合物的溶解和解离两种平 衡!这两种作用共同决定了游离药物的浓度!而通常 只有游离药物可以通过胃肠道粘膜而吸收!包合物 分子由于亲水性和较大的分子体积不能被吸收因 此若包合物的稳定常数, a A4 很小!包合物易于解离! 当溶液中游离药物浓度超过其饱和浓度时!药物沉 淀析出!此时包合物对改善药物的吸收无作用或作 用较小D或者药物形成过饱和状态!再逐渐沉淀析 出!此种情况将导致药物吸收的不规则性和个体差 异增大另一方面!若包合物的a A很大! 包合物则不 易离解!游离药物达不到所需浓度!药物的生物利用 度也得不到提高此时!同服另一种与H = # Q

7、竞争性 结合的化合物!有助于促使药物从包合物中的解离! 提高其生物利用度如 b 3 0 N %等研究了加入 Q R = 苯丙氨酸作为竞争性化合物对桂利嗪= H = # Q包 合物的生物利用度的影响) . Y + V W c 制备成固体分散体 难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体中! 药物以微晶态G无定型态G胶体分散态或分子分散态 存在!具有很大的分散度!当与胃肠液接触后!药物 d6;d 中国医药工业杂志 # $ B 9 P A Pe N 9 % J f S $ % N 0% g P ( B g % J AC / / C ! , * 4 的溶出速度加快!可促进药物的吸收!提高生物利用 度 制备固

8、体分散体常选用亲水性或两亲性载体材 料以不同载体材料制成的固体分散体对药物溶出 的影响不同如以# $ %为载体!随着# $ %用量增 加!药物的溶出速率增加 1 4 射线 衍射显示药物呈无定型存在!体外溶出速率增加!大 鼠体内生物利用度分别为单方药物的= ? ( , ( ? 和( ? A 倍 B6 C D等 = ( *采用喷雾干燥法和熔融法制备了难 溶性药物BED = =的固体分散体系!体外溶出和狗 体内实验结果表明固体分散体的溶出增加!生物利 用度显著提高 B6 C D等还进一步制备了此固体分散 体分散于水中的胶体分散系统!并对胶体微粒F平均 粒径( :C GH的组成和胶体分散系统的稳定性进

9、行 了研究!结果发现无论初始固体分散体的组成如何! 胶体微粒的组成基本不变 V9 ) I I =与辅料 F W 9 甘露醇H的比例对共研磨混合物提高药物生物 利用度的影响结果发现当; V9 ) I I =与辅料之比为 ( XA时!可形成药物亚微粒!而当比例为( X3时!药 物可完全吸收!并且药物的体外溶出与体内生物利 用度有良好的相关性 Y 结语 药物的口服吸收是一个复杂的生理过程!影响 因素较多!相对于其他给药途径!口服给药具有更大 的不可预测性难溶性药物的口服给药常由于吸收 差,生物利用度低而受到限制!随着药学领域中新技 术,新材料的发展!这一限制已逐渐被克服!难溶性 药物通过口服给药也可

10、获得较好的吸收和生物利用 度 参考文献Z (* 朱治本!何海霞!周远大!等?几种诺氟沙星盐的药代 动力学及相对生物利用度的比较 * ?中国抗生素杂 志! ( 3 3 A ! F I H Z A I 9 A + ? =* BD 1 2 . G. V!-6 1 2 . 4 G0-!; 6 G6 _ . Q ! a b c ?d Ge D 5 9 8 6 C f 0D g2 h / 5 D i h 1 . 1D g6 G. C D6 f . /GD . 0 8 h. Cj6 8 0 5 9 1 D i 4 U i 0e 5 D / 5 4 7 1D g/ . 1 D / . 4 G f 5 D GD

11、 7 i h f 6 8 0g D 5. C 9 f 5 0 6 1 0 /D 5 6 i U . D 6 k 6 . i 6 U . i . 8 h * ?# 2 6 5 G6 f D U . D 9 W h C ! ( 3 3 = ! P F ) H Z A A 3 9 A R I ? A* E. G6 _ h;?S i . C . f 6 ie 2 6 5 G6 f D i D 7 h6 C /8 2 0 5 6 e 0 4 8 . f / 5 4 7 GD C . 8 D 5 . C 7 D g D C . 1 6 G. / 0 * ? ; 2 0 D 5W 5 4 7 ED C .

12、8 ! ( 3 3 + ! O l F H Z I 3 A 9 I 3 ) ? R* TD C / D m! d j6 D ;! T. _ 4 f 2 .E! ab c ? # 2 6 5 G6 9 f D _ . C 0 8 . f 1 D g 6G. f 5 D C . 0 / !e D D 5 i hj6 8 0 5 1 D i 4 U i 0 / 5 4 7 ! -n9 = = ( !. C0 o e 0 5 . G0 C 8 6 i6 C . G6 i 1 * ?p . D i# 2 6 5 G p 4 i i ! ( 3 3 A ! q F + H Z ) 3 9 + : : ?

13、I* E6 0 / 6;!; 6 _ 0 C 6 _ 6-!B6 G6 2 . 5 6B! a b c ?r1 0D g s:As 中国医药工业杂志 S 2 . C 0 1 0 D 4 5 C 6 i D g # 2 6 5 G6 f 0 4 8 . f 6 i 1= : : = ! Y Y F ) H ! # # $ % 9 ? $ A B C B D E F A G H 1 A I J K 7 A I J B ; 8K: L 0 ! - ( - / 0 L M N, 2 2 0 ! O 9 ( 2 6 ) NP Q R S T ; U ! ( =0 % =( 2 7 ( M , !V! (

14、 2 A B J C W X F , . . 2 A H 1 K Y 7 K J ; 8C: O 3 # ( % ) )Z! = / +9 U 0 ! ! 0 % O Q R S T ;M % ( . ( 9O 2 $ / ? ( 2 A B B K W F C H 1 I G I G 7 I G G ; 8J: /_+ 0! , 0 3a P Za 3 $ 09 _Q R S T ;b c 7 =$ / ( ? $ + 0 3 ! = a 0 8B: ) $ =( / ) , - 2 $ O 3 0 =$ 7 ? 2 9 O ( / % ! ( 2 2 0 +a 0 2 0 8 A G :

15、N( ! k k ( / $ N - $ O ( =. ! % $ 5 0# $ ( 5 $ 2 # $ 2 $ % 6( M , !9j ! , -N0 % # ? 3 / + 2 $ la ) % % $ ) 0 ! , ? ? M Q RS T ; / + , q _n 0 2 + 0 ! U L Q R S T ;M 0 ? % ( ( =0 . ! k ( 2 0( /% 3 0# $ ( 5 $ 2 # $ 2 $ % 6( , / =( + $ $ 0 + / + . 3 ( Z2 $ =0 / % ; ( 2 , # $ 2 $ k % $ ( /( + ( 2 $ ? 3 (

16、 2 4$ % 32 $ . $ + 9 Q RS T ;M 0 ? % j ! , -j 0 5* / + 3 ! = A B B C o X F Y H 1 B C 7 Y G A ; 8 A K : U ( l , =, ! Up / # NU M / 7 3 / ? 0 =0 / % ( # $ ( 5 $ 2 # $ 2 $ % 6( ? $ / / ! $ k $ / 0 ! ( = $ % 9 ? $ A B J K m e F I H 1 B A 7 B Y ; 8 A C : $ 2 9 % (9 P L 2 / ? (9 Z2 ( / U 3 00 0 ? % ( % 3

17、0=( 2 0 ? , 2 ! 40 $ - 3 % ( . ( 2 6 0 % 3 6 2 0 / 0- 2 6 ? ( 2 ( /% 3 0 # $ ( 5 $ 2 # $ 2 $ % 6 ( . ! ? 0 % =( 2 7 . ( 2 6 0 % 3 6 2 0 / 0 - 2 6 ? ( 2 9 3 ! = 3 ! = ? ( 2 A B J K X E F I H 1 A I K 7 A I J ; 8 A J : # $ #N9 3 /NU4, j $ j ! , -j 0 5* / + p( ! $ , =$ NU ( =( l $NQ RS T ; ( 2 $ + + $ s

18、; ! 0 . ! 7 % $ ( / O 3 0 = 3 ! = L , 2 2 A B B K F I H 1 K Y 7 C A ; 8 I G : U 3 ! = 7 ? 0 , % $ ? 2 . ! ( . 0 ! % $ 0 L $ ( 2 Q R S T ;O ! 6 r l , - l ,d 8 I I : 逢秀娟张淑英张汝华等;尼莫地平固体分散体的 研究8 9 : ;沈阳药科大学学报 A B B C W F A H 1 b 7 J ; 8 I : 吴伟周全张恒弼等;尼莫地平胃内滞留漂浮 型缓释片的研究8 9 : ;药学学报 A B B C X o F A G H 1 C J

19、 K 7 C B G ; 8 I Y : , - $ =( % (Nl - l $Up ! $ * =7 . ! ( 5 0 =0 / % ( + $ * / % 9 3 ! = A B B J W D w F A H 1 A A 7 A B ; 8 I b : _, # (M / 3 / ? 0 7 =0 / % ( ( ! 2 # $ ( 5 $ 2 # $ 2 $ % 6 / + . 3 ! = ? ( 2 ( - $ ? 2 0 0 ? % ( A 7 F Y 7 + $ =0 % 3 ( i 6 . 3 0 / 6 AH 7 I 7 # $ L $ ( 2 3 ! = L , 2 2

20、 A B B K W t F b H 1 C Y A 7 C Y C ; xAKx 中国医药工业杂志 O 3 $ / 0 ?* O P Q R NSN L T M U V L W X E G R N Y G R L Z _ a b c _ d b e f $ g 5 ( % 5 A $ 5 $ ) ) # g 5 5 A #( $ 2 4 . ( $ - $ . 2 $ 4 . 2 . 5 6( ) h$ 5 # 8 . / % ( 2 甘 草D $ R Q L %Y I X F X U U G L & R M 为 豆 科 植 物 甘 草 D I X F X U U G L & R P U R

21、 I M N V L Vf . % g A 胀 果 甘 草D I X 8 F X U U G L & RL N J I R W R3 $ 5 j 或 光 果 甘 草D I X F X U U G L & R Y I R ( U R) j 的干燥根和茎是极为重要的一味中药 材!甘草中主要含有甘草酸D 0 2 6 g 6 A . * . g $ g . i + 甘 草次酸黄酮生物碱氨基酸等化学成分具有广泛 的生理活性!+是其中最为重要的化学成分D其含量 最高可达u # , 也是研究得最早最多的化学成分! 目前+已被广泛应用于食品化妆品和医药等行业 用作甜味剂美容护肤品以及用于解毒消炎抗过 敏抗溃疡

22、镇咳抗肿瘤和防治病毒性肝炎高血脂 症和癌症等疾病- u . /!因此 +被列为重要的精细化 工产品国内外需求量都很大!近年来甘草药材由 于遭到过度采挖资源急剧减少保护甘草资源已迫 在眉睫!国内有些生产厂家所用工艺落后也不同程 度地造成资源的浪费!为此本文对+的提取精制 黑龙江商学院x v v v届实习生 收稿日期e x v v v 8 u u 8 x z 作者简介e苑可武D u 0 z x 男助理研究员从事天然药物的研究 开发! 1 # 2 e v u v 8 w v z u x # 2 8 +$ . 2 e 6 & $ / 3 # h& 45 ( / 0 A & $ jg ( +jg / 工艺的研究成果进行了总结以期对实验研究和生 产实践有所帮助! + 提取方法 +的提取方法有水提法稀氨水提取法和氨性 醇提取法等现分述如下! + j + 水提法- # / 水提法是最为古老也是最为常用的一种提取 方法其操作简单溶剂成本低廉但得率较低按 u 0 0 v年版中国药典中含量测定方法测得+得率仅 约 ,!据推测可能是在因为水提法提取出的杂质较 多在去除杂质的过程中夹带了+ 损失较大!工艺 流程见图u ! 图+水提法工艺流程 5x|5 中国医药工业杂志 A . / # % #: ( & / $ 2 ( ) 6 A $ +$ g # & 5 . g $ 2 %x v v x 7 7 D z