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1、晚期胃癌 一线治疗失败后的治疗现状与前景,目 录,一、概述,胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，是全球第四大常见肿瘤和第二位的肿瘤相关死亡原因。胃癌高居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第二位，由于早期缺乏明显症状，大部分胃癌发现时已是晚期。 晚期胃癌患者可通过姑息化疗达到延长生存期、提高生活质量的目的，但总体生存期延长有限，尤其一线治疗失败后的治疗更难获得较好的无进展生存。 随着靶向治疗、免疫治疗的发展，转化医学、整合医学平台的构建，晚期胃癌的后线治疗曙光初现。,二、晚期胃癌一线治疗失败后的化学治疗,晚期胃癌一线化疗可选择的药物包括： 氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨、替吉奥）， 铂类（顺铂、奥沙利铂
2、）， 紫杉类（紫杉醇、多西他赛）， 表柔比星、伊立替康等。,德国 AIO研究,二、晚期胃癌一线治疗失败后的化学治疗,前瞻性、多中心、开放性III期随机对照临床研究,评估伊立替康二线化疗对胃癌患者生存获益情况 纳入40例一线治疗后进展的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者 随机分为伊立替康组和最佳支持治疗组，伊立替康组中位总生存期为4.0个月，较最佳支持治疗延长1.6个月 对身体状态较好的晚期胃癌患者二线化疗推荐伊立替康 那联合用药呢？ 日本Kim SN教授对伊立替康联合治疗的4个研究进行meta分析 331例患者应用伊立替康联合铂类或者氟尿嘧啶类，330例单药，两组OS无明显差异 联合治疗并未获得生
3、存获益，同时增加不良反应、经济负担 伊立替康单药用于晚期胃癌二线治疗是可选择的治疗方案。,WJOG 4007 研究,二、晚期胃癌一线治疗失败后的化学治疗,多中心、开放性、III期随机对照临床研究 首项比较晚期胃癌二线化疗方案疗效的临床试验,纳入223例既往接受过氟尿嘧啶和铂类治疗进展的胃癌患者 随机分为伊立替康组和紫杉醇单周治疗组 中位总生存期为8.4个月、9.5个月 中位无进展生存时间2.3：3.6个月 伊立替康方案并不优于紫杉醇单周治疗方案 从患者耐受性考量，紫杉醇优于伊立替康 紫杉醇单药用于晚期胃癌二线治疗是可选择的治疗方案。,COUGAR-02 研究,二、晚期胃癌一线治疗失败后的化学治
4、疗,多中心、随机、对照、开放III期临床研究,入组一线治疗失败的胃、胃食管结合部腺癌患者，对比多西紫杉醇和单纯最佳支持治疗差异 纳入168例既往在氟尿嘧啶和铂类治疗期间及治疗结束后6月内进展的胃癌患者 多西他赛延长中位总生存期为5.2个月、3.6个月，减低33%死亡风险，改善患者疼痛评分，而功能或总体健康量表评分无显著差异 多西他赛不仅延长总生存，同时改善生活质量，双重获益 多西他赛可作为局部晚期/转移性胃、胃食管结合部腺癌患者经铂类/氟尿嘧啶类一线治疗失败后的标准治疗方案。,二、晚期胃癌一线治疗失败后的化学治疗,一线治疗失败后的化疗策略， 二线选择单药（紫杉醇/多西他赛/伊立替康）为主， 三
5、线化疗获益不明确。 二线化疗入组患者多数为ECOG评分01分，然而真实世界中，有相当一部分胃癌患者体力状态较差，在治疗前需充分评估化疗的获益风险比，如果化疗风险高的患者可以选择靶向治疗或免疫治疗，也可推荐患者仅接受最佳支持治疗或者参加合适的临床试验。,三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状,相关研究层出不穷， 目前仅上述三种药物的疗效在III期临床研究种被证实有效,三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状,01,REGARD研究是雷莫芦单抗二线治疗转移性胃、胃食管结合部腺癌的随机、开放、安慰剂对照的III期研究 中位OS为5.2个月对3.8个月 RAINBOW研究纳入665例、27个国家、1
6、70个中心既往一线治疗失败患者 实验组：雷莫芦单抗+紫杉醇，对照组：安慰剂+紫杉醇 中位OS为9.6个月对7.4个月 北大肿瘤医院沈琳教授牵头的RAINBOW-ASIA研究正在进行 国内尚未批准上市,雷莫芦单抗：针对VEGFR-2的靶向治疗药物,三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状,秦叔逵、李进教授牵头的甲磺酸阿帕替尼的III期临床研究纳入267例、中国32个中心的AGC或胃食管结合部腺癌患者，均接受过至少二线以上的化疗 可延长中位OS：6.5个月 vs 4.7个月 cFDA批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗 推荐剂量850mg po qd，但鲜有耐受；500mg/d为大
7、多数专家所接受 剂量调整及优化项目在研,三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状,该药是第一个研发上市的靶向HRE-2的单克隆抗体 ToGA研究入组594例未经治疗的进展期HER-2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，标准化疗（顺铂/氟尿嘧啶）基础上联合曲妥珠单抗，显著延长OS（16个月vs11.2个月） CSCO指南对于HER-2阳性患者如一线治疗失败且既往未应用过曲妥珠单抗，则曲妥珠单抗联合紫杉醇作为二线治疗的1A/2A类证据进行推荐 有研究提示曲妥珠单抗跨线治疗有效，有研究则不然,三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状,该药是HRE-2抗体trastuzumab与抗有丝分裂微管药物mayta
8、nsine(DM1)的衍生物以共价结合的方式组成。其在乳腺癌领域获得了成功。 一线化疗后HER-2状态可能发生变化,三、晚期胃癌一线治疗失败后的靶向治疗现状,靶向治疗策略： HER2阳性病人一线未用过赫赛汀，二线可以联合化疗使用； 二线使用NCCN雷莫芦单抗，中国正在进行三期研究； 三线治疗可使用国内的阿帕替尼。,免疫治疗,01.,免疫检查点抑制剂在AGC的二线或后线治疗中已有前瞻性研究结果支持,03.,NCCN胃癌指南推荐Pembrolizumab用于MSI-high或dMMR晚期胃癌的二线及以后治疗，用于PD-L1阳性晚期胃癌的三线及以后治疗,02.,目前在美国或日本获批的两个PD1单抗分别是nivolumab和pembrolizumab,04.,免疫检查点抑制剂单药 双免疫检查点抑制剂联合,四、晚期胃癌一线治疗失败后的免疫治疗进展,四、晚期胃癌一线治疗失败后的免疫治疗进展,目前免疫治疗在胃癌的治疗效果较低， 单药有效率仅为10-15%， 疗效标志物尚不明确。,胃癌免疫治疗被高度期待， 联合治疗是增强免疫疗效的方向， 基于生物标记物的个体化治疗是策略。,生物标志物 联合治疗,免疫治疗,优势人群筛选 胃癌驱动基因,靶向治疗,其他,五、前景与展望,