注射剂QBD例子.pdf

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1、工艺放大和质量源于设计工艺放大和质量源于设计（QbD）工艺放大和质量源于设计工艺放大和质量源于设计（QbD） - 1 - junjun 2012-08-15 进行工艺放大的目标进行工艺放大的目标 以商业化产品为目标以商业化产品为目标 定义工艺和产品定义工艺和产品 优化工艺优化工艺/产品以制定质量标准产品以制定质量标准 证明在大生产规模下具有证明在大生产规模下具有“可生产性可生产性” 证明在大生产规模下具有证明在大生产规模下具有“可生产性可生产性” - 对于生产商而言对于生产商而言 - 向监管当局（美国，欧洲，日向监管当局（美国，欧洲，日本本等）等）本本 使用有代表性的工艺和设备使用有代表性的工

2、艺和设备 收集支持大规模生产的数据收集支持大规模生产的数据 - 2 - junjun 2012-08-15 非肠道药物（灭菌）生产的基本操作单元非肠道药物（灭菌）生产的基本操作单元 过滤过滤 配制配制 过滤过滤 （可能是除菌）（可能是除菌） 洗涤玻璃瓶洗涤玻璃瓶 将玻璃瓶去除 热原 将玻璃瓶去除 热原 冷冻干燥冷冻干燥 装瓶装瓶 将玻璃瓶塞上将玻璃瓶塞上 塞子塞子 将玻璃瓶塞上将玻璃瓶塞上 塞子塞子 将玻璃瓶塞上将玻璃瓶塞上 塞子塞子 - 3 - 最终灭菌最终灭菌 玻璃瓶卷边玻璃瓶卷边 junjun 2012-08-15 法规法规 工艺放大常常是为了满足（在某种程度上）法规需求（工艺放大常常是

3、为了满足（在某种程度上）法规需求（ICH 稳定性，稳定性，QbD等）而等）而 作为药品注册中作为药品注册中CMC的部分的部分作为药品注册中作为药品注册中CMC的的一一部分部分 申报国家（美国，欧洲，日本）不同则工艺放大的需求也可能不同申报国家（美国，欧洲，日本）不同则工艺放大的需求也可能不同 不同地区的不同要求不同地区的不同要求例如例如不同地区的不同要求不同地区的不同要求，例如例如： 欧洲药典欧洲药典 vs. 美国药典美国药典 vs. 日本药典辅料日本药典辅料 效效价价标准标准 90-110% vs. 95-105%价价 微生物学微生物学 例：欧洲的预灭菌生物负荷为例：欧洲的预灭菌生物负荷为

4、10cfu/100 mL 无菌操作期间重复的过滤器无菌操作期间重复的过滤器 抗菌剂有效性试验（抗菌剂有效性试验（AET）通常在欧洲比在美国的要求更为严格）通常在欧洲比在美国的要求更为严格 目标是通过使用仪器、工艺和程序，示范目标是通过使用仪器、工艺和程序，示范所推荐的商业化方法（配方，生产，所推荐的商业化方法（配方，生产， 分析检测分析检测）分析检测分析检测） - 4 - junjun 2012-08-15 工艺放大的目标工艺放大的目标 示范对生产和检验各步骤的理解和控制示范对生产和检验各步骤的理解和控制 建立对工艺的每个步骤的原理的理解建立对工艺的每个步骤的原理的理解 例如，在配制期间，往料

5、罐中加入水的初始量是多少？例如，在配制期间，往料罐中加入水的初始量是多少？ 可能是根据可能是根据- 可能是根据可能是根据 加入物料的溶解度加入物料的溶解度 设备的局限设备的局限- 配制罐中搅拌器的效能配制罐中搅拌器的效能 加热加热/冷却的需要冷却的需要 得到支持工艺限度和质量标准的数据得到支持工艺限度和质量标准的数据 定义操作空间以支持批准后的监管灵活性定义操作空间以支持批准后的监管灵活性 定义操作空间以支持批准后的监管灵活性定义操作空间以支持批准后的监管灵活性 提供文件材料提供文件材料 - 5 - junjun 2012-08-15 通过工艺放大所得到的通过工艺放大所得到的 工艺放大提供了工

6、艺放大提供了: 获得超出实验室范围的重要经验获得超出实验室范围的重要经验 在商业化规模上开展实验设计（在商业化规模上开展实验设计（DOE）的机会）的机会 在实际应用中确证某些从模拟或小规模的实验中得到的工艺过程在实际应用中确证某些从模拟或小规模的实验中得到的工艺过程（例如例如加热加热 在实际应用中确证某些从模拟或小规模的实验中得到的工艺过程在实际应用中确证某些从模拟或小规模的实验中得到的工艺过程（例如例如，加热加热， 冷却，高压灭菌，溶出等） ， 冷却，高压灭菌，溶出等） 根据其他生产需求将实验最大化是很关键的（如根据其他生产需求将实验最大化是很关键的（如ICH批次，溶出研究，供应临床试批次，

7、溶出研究，供应临床试 验用药等验用药等）验用药等验用药等） 在“更大”规模上证明稳健的生产和检验在“更大”规模上证明稳健的生产和检验 计划和实行计划和实行 - 6 - junjun 2012-08-15 什么是质量源于设计（什么是质量源于设计（QbD）? 一种产品开发方法一种产品开发方法 从从2004年年FDA的一个出版物演变而来 ：的一个出版物演变而来 ： 21世纪药品世纪药品cGMPs的总结报告的总结报告一种基于风险的方法一种基于风险的方法 基于个前提基于个前提质量质量不是检测出来的不是检测出来的质量质量是是设计设计出来的出来的 基于基于一一个前提个前提 质量质量不是检测出来的不是检测出来

8、的；质量质量是是设计设计出来的出来的 “以可靠的科学和质量风险管理为基础的系统方法，以预定义的目标为开端，以可靠的科学和质量风险管理为基础的系统方法，以预定义的目标为开端， 强调强调对对产品和产品和工艺工艺的的理理解解。”。”强调强调对对产品和的解产品和的解 - 7 - junjun 2012-08-15 QbD方法包含哪些？方法包含哪些？ 从患者角度鉴定质量的关键属性，并将其转换为药品必须具备的属性从患者角度鉴定质量的关键属性，并将其转换为药品必须具备的属性 建立能够保证药品质量属性的关键参数的变化范围建立能够保证药品质量属性的关键参数的变化范围 建立处方建立处方/工艺变量与产品特性之间的关

9、系，确定变化的原因工艺变量与产品特性之间的关系，确定变化的原因 然后将这些知识用于设计稳健的产品然后将这些知识用于设计稳健的产品/工艺和控制策略，以保证长期生产 质量稳定的产品 工艺和控制策略，以保证长期生产 质量稳定的产品 - 8 - junjun 2012-08-15 监管方对监管方对QbD的观点的观点: “ICH 三重奏”三重奏” ICH已开发了一系列基本的指导原则：已开发了一系列基本的指导原则： ICH Q8和和ICH Q8（R1） 药品开发药品开发 ICH Q9 质量风险管理质量风险管理 ICH Q10药品质量体系药品质量体系 ICH Q10 药品质量体系药品质量体系 http:/w

10、ww.ich.org/cache/compo/276-254-1.html ICH国际协调会议（ICH = 国际协调会议（人用药品注册的技术要求） - 9 - junjun 2012-08-15 究竟什么是 “究竟什么是 “QbD 申报”申报” ? 一种包含一种包含ICH Q8，Q9，Q10指南的商业化注册申报指南的商业化注册申报 不一定意味着提交资料中包括设计空间，过程分析技术（不一定意味着提交资料中包括设计空间，过程分析技术（PAT），或实时 记录（ ），或实时 记录（RTR）提案）提案 描述以系统化基于风险的方法为基础的产品和工艺开发描述以系统化基于风险的方法为基础的产品和工艺开发演示对

11、产品演示对产品/工艺工艺 描述以系统化基于风险的方法为基础的产品和工艺开发描述以系统化基于风险的方法为基础的产品和工艺开发；演示对产品演示对产品/工艺工艺 具有全面的科学理解，并建立了控制策略将风险降至最低具有全面的科学理解，并建立了控制策略将风险降至最低 - 10 - junjun 2012-08-15 差别在哪？（摘自差别在哪？（摘自 ICH Q8R1） 方面最小化方法方面最小化方法QbD 方法方法 系统化将材料属性的机械学理解和工艺参数与药品的关键质量属性 整个药品开发整个药品开发 主要根据经验 开发研究常常为每次研究一个变量 系统化，将材料属性的机械学理解和工艺参数与药品的关键质量属性

12、 （CQAs ）联系起来 多变量实验以理解产品和工艺 建立设计空间 生产工艺生产工艺 固定的 验证主要以初始完整规模批次为基础 集中于优化和重现性 在设计空间进行调整 基于产品寿命周期的验证和持续的工艺核查 侧重于控制策略和稳健性 集中于优化和重现性 使用统计学工艺控制法 工艺控制工艺控制 在线检测主要用于确定继续/不继续 离线分析 伴随合适的前馈和反馈控制，应用PAT工具 追踪工艺操作以支持批准后的继续改进工作离线分析追踪操作以支持批准后的继续改进作 产品质量标准产品质量标准 主要的控制方式 注册时以获得的批次数据为基础 整个质量控制策略的一部分 以预期的产品性能和相关的支持性数据为依据 控

13、制策略控制策略 药品质量控制主要是通过检验中间产 物和终产品 为了很好地理解产品和工艺，用基于风险的控制策略保证药品质量 质量管理转移至上游，伴随实时放行或减少终产品检验的可能 预防措施 - 11 - 生命周期管理生命周期管理被动的（例如，问题解决和纠正措施） 预防措施 便于持续的改进 junjun 2012-08-15 QbD方法方法 风险分析风险分析 构建目标产品概案构建目标产品概案（Tt d Pdt Pfil ） 构建目标产品概案构建目标产品概案（Targeted Product Profile） 将生产过程分成几个重点领域将生产过程分成几个重点领域 列出质量属性表（列出质量属性表（ Q

14、uality Attributes ） 列出产品和生产参数表（列出产品和生产参数表（ Parameter ） 鉴定参数对产品属性的影响鉴定参数对产品属性的影响 实验实验 实验实验 将实验按优先次序排列将实验按优先次序排列 实验（实验（DoE等）等） 输出输出设计空间设计空间 输出输出 设计空间设计空间 实验结果用 “关键的”（实验结果用 “关键的”（critical）“重要的”（重要的”（key）和 “非关键的”（）和 “非关键的”（non- critical）来表示各个参数）来表示各个参数 定义设计空间定义设计空间（参数的定量范围参数的定量范围） 定义设计空间定义设计空间（参数的定量范围参数

15、的定量范围） 控制策略控制策略 持续改进持续改进/产品产品生生命周期管命周期管理理 - 12 - 持续改进持续改进 产品命周期管产品命周期管 junjun 2012-08-15 风险分析风险分析 最终灭菌最终灭菌 冷却时间 停留时间 氧气 维持时间 微量金属 其它杂质 溶液生产溶液生产 化学降解 （有效期终止） 化学降解 （有效期终止） 设置点温度 接触材料 其它杂质 微量金属其它杂质 过滤器波长 生产期间 贮存期间 二级包装 速率 其它杂质微量金属 干燥分析 玻璃瓶浸出物玻璃瓶浸出物 瓶塞瓶塞 浸出物浸出物 填充填充 温度温度 光光 滤器波长 生产期间 贮存期间 氧气 环境环境 温度 湿度

16、气流 取样 浸出物浸出物 包装材料包装材料 冲击循环方法 片剂 车间因素 压缩 - 13 - 原材料 制粒 最终 粉末 时间 压缩 junjun 2012-08-15 关键程度的确定关键程度的确定 控制策略是 基于对变量的 关键程度的评估 知识空间和 质量体系支持 基于风险的 是否 控制策略是 基于传统规格 的设定关键程度的评估 控制策略？ 开发上开发上 基本的基本的 的设定 各种变量 可能对质量 的影响 非关键的 否 开发上开发上 的影响 是 风险筛选（举例）： 低风险 是 风险筛选（举例）： NOR与PAR的关系 失败的边缘 工艺的稳健性（Cpk） 控制（PAT） 关键的 多变量的关系 高

17、风险 提高工艺理解/知识 - 14 - 提高工艺理解/知识 Thomas Garcia & Graham Cook & Roger Nosal，J Pharm Innov（2008）3:6068 junjun 2012-08-15 参数相互作用的描述参数相互作用的描述 初始水分 含量 摘自摘自ICH Q8（R1）的例子）的例子 3个参数之间对降解物生产之个参数之间对降解物生产之 （IMC） 3个参数之间对降解物生产之个参数之间对降解物生产之 间存在或不存在相互作用间存在或不存在相互作用 每个小方格内的两条响应曲线每个小方格内的两条响应曲线 的相对斜率的不同表明了参数的相对斜率的不同表明了参数

18、温度 的相对斜率的不同表明了参数的相对斜率的不同表明了参数 之间的相互作用之间的相互作用 颗粒的平均粒 径（MPS） - 15 - junjun 2012-08-15 DoE举例：喷雾干燥操作参数举例：喷雾干燥操作参数 75% 80% 85% 1.28y 1.21y 75% 80% 85% 1.28y 1.21y 1.28y 1.21y 70% 75% 60% 1.28y 1.21y 70% 75% 60% 1.28y 1.21y 1.28y 1.21y 1.28y erature 1.28y erature 90% 95% Target 110% 105% 1.14y et Temperat

19、ure 90% 95% Target 110% 105% 1.14y et Temperature 1.14y et Temperature 80% 85% 90% 95% Target 1.14y et Temperature 80% 85% 90% 95% Target 1.14y et Temperature 1.14y et Temperature x3.4x y z 1.5z atomizer airflow rate inlet tempe solids content x3.4x y z 1.5z atomizer airflow rate inlet tempe solids

20、content 1 62 22 83 4 110% 1.07y y Inle 1 62 22 83 4 110% 1.07y y Inle 1.07y y Inle 105% 110% 1 62 22 83 4 1.07y y Inle 105% 110% 1 62 22 83 4 1.07y y Inle 1.07y y Inle x3.4x atomizer airflow rate x3.4x atomizer airflow rate Atomizer Airflow Rate x1.6x2.2x2.8x3.4x Atomizer Airflow Rate x1.6x2.2x2.8x3

21、.4x Atomizer Airflow Rate x1.6x2.2x2.8x3.4x Atomizer Airflow Rate x1.6x2.2x2.8x3.4x 1.28y1.28y Figure 6. Predicted FPD3.3 m Response Surface for 1mg (left) and 3 mg (right) Blisters. Figure 2. Experimental Design For Evaluation of Spray Drying Process Parameters mperature 1 mg FPD, 90% 3 mg FPD, 90%

22、 1.14y 1.21y 1.28y mperature 1 mg FPD, 90% 3 mg FPD, 90% 1.14y 1.21y 1.28y Nancy Harper, et al. “Scale-up And Optimization Of The Inlet Tem 1 mg FPD, 110% 3 mg FPD, 110% 1.07y 1.14y Inlet Tem 1 mg FPD, 110% 3 mg FPD, 110% 1.07y 1.14yNancy Harper, et al. Scale up And Optimization Of The Manufacturing

23、 Process For Exubera Spray Dried Powder”, Respiratory Drug Delivery Europe conference, Paris, 2007. - 16 - Atomizer Airflow Rate y x2.2x2.8x3.4x1.6x Atomizer Airflow Rate y x2.2x2.8x3.4x1.6x Figure 9. Joint Process Design Space for FPD 温度温度 O2 光光 7.4 60 65 70 75 2.0 3.0 4.0 5.0 A: Temp. B: pH Temp p

24、H p 2 3.5 5.45 dation products 配方设计配方设计 无影响无影响 灭菌灭菌 方法方法 216.0 -0.4 1.55 Sum degrad 配方设计配方设计 与控制与控制 方法方法 工艺控制工艺控制 - 33 - 1 6 11 16 2.0 3.0 4.0 5.0 C: O2 level B: pH pH O2level junjun 2012-08-15 终端灭菌可行性终端灭菌可行性:对降解的累积贡献对降解的累积贡献 可支持的最可支持的最 高限额高限额终端灭菌最高允许终端灭菌最高允许 5 il 高限额高限额 基于基于Arrhenius模拟的最 坏估计 模拟的最 坏

25、估计 终端灭菌最高允许终端灭菌最高允许 降解降解 2% 3 4 on % single cumulative 基于基于Arrhenius模拟的最 坏 模拟的最 坏估估计计 2 3 Degradatio 对对API的规定 限额 的规定 限额 估估 0 1 D - 34 - 0 APICompounding & Holding SterilizationShelf Life junjun 2012-08-15 终端灭菌可行性终端灭菌可行性 参数参数 温度设置点温度设置点 停留时间停留时间 关键要求关键要求 (CQAs): 关键要求关键要求 (CQA s): 无菌保证水平无菌保证水平 (Log 降低

26、降低 8) 降解降解 2% 基于第原则基于第原则（fit P iil）可定义限量可定义限量 基于第基于第一一原则原则（first Principal）可定义限量可定义限量 灭菌理论灭菌理论 Arrhenius 动力学动力学 121 log 121 10 D z T LRt )/ln(/ / CCeAt RTEa Arrhenius 动力学动力学 无须大量实验无须大量实验 设计空间开发不是基于经验设计空间开发不是基于经验 )/ln(/ 0 CCeAt - 35 - junjun 2012-08-15 相悖作用相悖作用: 无菌保证与化学稳定性无菌保证与化学稳定性 240 240 180 210 m

27、in 0.5% 1.0% 2.0% 5.0% 180 210 240 min 6 8 10 12 90 120 150 e required m 90 120 150 e required m 0 30 60 Time 30 60 Time 0 108110112114116118120 Temperature C 0 108110112114116118120 Temperature C l 121 D T 121 log 10 D z LRt )/ln(/ 0 / CCeAt RTEa - 36 - junjun 2012-08-15 终端灭菌可行性：基于终端灭菌可行性：基于SAL和纯度的

28、综合设计空间和纯度的综合设计空间 240 180 210 240 2% Degradation 8 Log Reduction Conditions producing acceptable 降解降解 灭菌灭菌 生产质量可接受生产质量可接受 150 180 red min acceptable quality 分钟分钟 产品的条件产品的条件 90 120 me requir Compendial conditions药典条件药典条件不适不适 所所需时间，需时间， 30 60 Tim conditions not feasible 药典条件药典条件，不适不适 用用 所所 0 1081101121

29、14116118120122 Temperature C温度温度C - 37 - Temperature C温度温度，C junjun 2012-08-15 终端灭菌设计空间终端灭菌设计空间 灰色区域灰色区域 = 设计空间设计空间 NOR 95% 可信度以保证 对冲实验误差 可信度以保证 对冲实验误差 设计空间设计空间 无需方差临界条件无需方差临界条件- D-值 表示过度杀伤条件 值 表示过度杀伤条件 - 38 - junjun 2012-08-15 无菌参数放行无菌参数放行 风险分析风险分析 (FMEA - Failure mode and effects analysis )mode an

30、d effects analysis ) 批次放行的决策树批次放行的决策树 - 39 - junjun 2012-08-15 过程控制过程控制 PAT Oxygen content ? nitrogen sparging rate PAT Oxygen content ? PAT Fill weight ? adjustment of fill hit PAT Oxygen content ? nitrogen sparging rate PAT Oxygen content ? PAT Fill weight ? adjustment of fill hit PAT，氧含量 通氮速率 ，氧含

31、量 通氮速率 PAT，灌装重量，灌装重量 及灌装设备调节及灌装设备调节 PAT，氧含量，氧含量 0.2m Oxygen content ? nitrogenpurging rate machine parameters Compo- nents 0.2m0.2m0.2m Oxygen content ? nitrogenpurging rate machine parameters Compo- nents evel Adjustment Interruption Control Level 及灌装设备调节及灌装设备调节 通氮速率通氮速率 控制氧接触控制氧接触 0.2m0.2m0.2m0.2m

32、 Unit# or time Fill weight Sampling frequency l Adjustment Control Level 2 3 4 ntent in Headspace Control Limit N2 Purge Adjustments 控制氧接触控制氧接触： 去除对抗氧化剂的需求去除对抗氧化剂的需求 扩大终端灭菌的设计空间扩大终端灭菌的设计空间 Tare W.Gross W. Design Space Tare W.Tare W.Gross W.Gross W. Design Space Unit# or time 0 1 Sample Number O2 Co

33、设计空间设计空间灭菌灭菌 PAT 应用应用 制备溶液通氮（反馈控制以限制氧含量）制备溶液通氮（反馈控制以限制氧含量） 反馈控制灌装量反馈控制灌装量 Design Space Sterilization ? Temperature and time Design Space Sterilization ? Temperature and time 设计空间设计空间：灭菌灭菌 温度和时间温度和时间 灌装过程中通氮速率（反馈控制顶空氧含量）灌装过程中通氮速率（反馈控制顶空氧含量） 实时放行（实时放行（Real Time Release） 灌灌装重量装重量替代替代可抽取体积可抽取体积 - 40 - 灌

34、替代灌替代 junjun 2012-08-15 图示控制策略图示控制策略 Preparatory Work Compounding Pre-filtration In-line Filtration Filling Stoppering Capping Heat Sterilisation CQA API Quantity Assay Factorisation Weight/volume Control Cycle Parameters Environmental Oxygen Nitrogen sparge Parameter Nitrogen purging Parameter Tigh

35、tness Check API Impurity Impurity API Oxygen Cycle Parameters ParameterParameter FiltrationFiltrationAPI Particulate Matter Particulate Matter Environmental Particles Environmental Monitoring FiltrationFiltration Bioburden Components Particulate Matter Matter Particles Bioburden FiltrationFiltration

36、Washing Components Bioburden Environmental Bioburden Sterilization parameters Bioburden Sterility Cycle Parameters Tightness Check - 41 - Components Endotoxins Bioburden Endotoxins Cycle ParametersWashing Depyrogenization parameters junjun 2012-08-15 修正后的风险分析修正后的风险分析 控制策略实施后风险可以接受控制策略实施后风险可以接受 16 18

37、 20 10 12 14 16 rity Number FMEA 1 FMEA 2 - Risk Threshold 6 8 10 Risk Prio 0 2 4 - 42 - ComponentsDispensing/CompoundingFiltrationFillingStoppering/ Sealing Sterilization junjun 2012-08-15 修正后的风险分析修正后的风险分析 药物产品药物产品从从 药物产品药物产品生产生产单元操作单元操作/变量变量 组分组分 控制策略实施后风险可以接受控制策略实施后风险可以接受 药物产品药物产品从从 QTPP导出的质 量属性

38、导出的质 量属性 药物产品药物产品生产生产单元操作单元操作 变量变量 混合， 贮放 过滤 （在线） 灌装盖胶塞加铝盖蒸汽灭菌原药胶塞 混合， 贮放 过滤 （在线） 灌装盖胶塞加铝盖蒸汽灭菌原药胶塞 / 玻璃 表观 玻璃 表观 鉴认 效价检验 杂质 鉴认 效价检验 杂质 无菌无菌无菌无菌 内毒素内毒素 pH 颗粒物颗粒物颗粒物颗粒物 可抽取容积 顶空氧含量 可抽取容积 顶空氧含量 容器容器 密闭完整性密闭完整性容器容器/密闭完整性密闭完整性 渗透压渗透压 低风险或对质量属性无影响低风险或对质量属性无影响 - 43 - 原为红原为红-对质量属性有潜在高风险。风险减缓对质量属性有潜在高风险。风险减缓

39、/控制措施实施控制措施实施 junjun 2012-08-15 结论结论 QbD的关键组成部分的关键组成部分 对产品对产品组分组分生产过程进行全面风险分析生产过程进行全面风险分析 对产品对产品，组分组分，生产过程进行全面风险分析生产过程进行全面风险分析 示范降低风险的手段示范降低风险的手段 记录可接受风险的论证记录可接受风险的论证 用用DoE和模拟建立对产品和生产过程的理解和模拟建立对产品和生产过程的理解 应用应用DoE，设计空间，设计空间，PAT，RTR实现可靠控制实现可靠控制 - 44 - junjun 2012-08-15 一次性技术在生产中的应用一次性技术在生产中的应用 Peter Kraemer, Disposables: Universal Manufacturing Technology Alternative? Opportunities and Limitations， American Pharmaceutical Review May/June 2012 56-65 - 45 - Review, May/June 2012, 56-65. junjun 2012-08-15