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1、抗癌药物疗效评价标准的再考量,兰大一院肿瘤内科,1980,1981-WHO 标准,1990,2000,2010,1994-RECICL,2000-EASL 标准,2004-RECICL revised,2008-AASLD/JNCI 标准,2009-modified RECIST,2009-RECIST(revised),2000-RECIST,2007-Choi 标准 (GIST),2009-RECIST 1.1,实体瘤近期疗效评估标准的演变,实体瘤指南,肝癌指南,10个,AASLD:美国肝病协会 EASL: 欧洲肝病研究会 RECICL: 肝癌疗效评估标准,恶性肿瘤疗效评估标准-回顾,14
2、个,1960年，美国国家癌症研究所(NCI)，首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法 20世纪70年代，通过影像检查或体检等肿瘤评估方法，以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，WHO评估化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 2000年， NCI 实体瘤疗效评估小组制定，用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)3,1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2. Miller AB,et al.Cancer. 19
3、81 Jan 1;47(1):207-14. 3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.,传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准,WHO疗效评价标准（1979年） 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 二维（双径）测量 以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积 ab,a,b,WHO 标准 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准,基线,8 周,WHO bi-linear measurement,Baseline：92.2100.3=9200 8 Weeks：72.273.7=5250 缩小不足50%，SD,WH
4、O疗效评价标准的不足,疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论,2000年美国NCI等正式发表RECIST标准： 采用单径测量代替双径测量 保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念 相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面评估，并引进了影像学新概念。,RECIST 标准：以肿瘤单径变化作为判断疗效的标准,（双径乘积增大25%，相当于体积增大43%），过高评定PD（假性进展），使得一些病人过早地失去了治疗机会,RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 标准： 单径测量法，以肿瘤最
5、大径的变化来代表体积的变化,a,RECIST和WHO测量方法比较,Suzuki C et al. Radiographics 2008;28:329-344,2008 by Radiological Society of North America,影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小,RECIST 1.1 标准,Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.,如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准
6、,现有RECIST标准仅通过测量单径变化判断有效率，缺乏肿瘤密度的评价，忽视了肿瘤内部的活性 虽然经典RECIST可以用于手术治疗的评估，但介入治疗、分子靶向治疗等其他治疗手段需要更为全面、谨慎的评估的评估手段,RECIST标准的局限性,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,持续血管生成是肿瘤生长发展的前提， 浸润及转移的关键,Hanahan D, et al. Cell,2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeV
7、ita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增长因子,疗效表现： 作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现 目前临床上应用的RECIST以外的评价标准 CHOI MASS mRECIST iRc 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标
8、准的考量,临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准,改良 RECIST（modified RECIST）,HCC的 mRECIST 标准 传统 RECIST (1.0版) + HCC 特异性评估方法 (活性病灶 vs. 坏死 / 纤维结节),JM Llovet, et al. J Natl Cancer Inst 2008, 100: 698-711,传统RECIST标准以肿瘤最大直径（包括存活肿瘤及坏死区域）判断疗效，而mRECIST标准以“存活肿瘤”作为评估对象,mRECIST标准在肝癌中的应用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disea
9、se 2010; 30(1):52-60.,AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志,肝癌mRECIST标准,患者不同评价标准疗效评价实例,mRECIST标准基线评估肿瘤方法,经典RECIST 标准：所有可测量病灶中，每个器官最多选择5个病灶，共10个病灶，作为靶病灶，在基线评估时予以测量和记录 mRECIST标准：减少了靶病灶的数目，每个器官最多2个病灶，共纳入5个病灶。 减少靶灶的询证医学证据： Analyses on a large prospective database has shown that assessment of five versus 10 lesi
10、ons per patient did not affect the overall response rate, and that progression-free survival was only minimally affected. 没有影响总有效率，PFS仅有轻微影响,mRECIST标准靶病灶,靶病灶的选择原则：基线评估时的最大单径，易于重复准确测量 其它病灶作为非靶病灶，也应该在基线评估时予以记录 仅适用于典型病变 活性肿瘤直径的测量不包括任何坏死区域 没有增强的非典型病灶，仍然适用传统RECIST标准,mRECIST靶病灶需满足的条件-1,满足RECIST标准靶病灶的要求（病灶
11、至少在一个径线上可精确测量，1cm或更大） 病灶可重复测量 CT或MRI检查的动脉期，病灶内显示了强化,既往全身或局部治疗的HCC的病灶，可能符合mRECIST靶病灶要求，但也有不符合 符合的情况: 动脉期强化的活性病灶，轮廓清楚 最大直径至少1 cm 不符合的情况: 界限不清 经历了既往治疗后，强化特征不典型,mRECIST靶病灶需满足的条件-2,弥漫型 HCC,以下情况，弥漫型HCC的病灶应被作为非靶病灶 病灶边界不清 不宜准确、重复测量,门静脉血栓,恶性门静脉血栓应被作为不可测量病灶，这是因为治疗过程中，恶性血栓的测量存在困难 测量恶性血栓范围时，血栓中的一般成分影响测量,肝门淋巴结的评
12、估,即使在没有HCC的情况下，肝硬化患者也经常出现肝门淋巴结反应性增生 淋巴结的短径大小：是否存在癌浸润的依据 肝门淋巴结短径 20 mm时，应被认为是恶性淋巴结,胸、腹水,腹水的新出现，或者增多，在肝硬化患者非常常见 HCC的腹膜转移是一个非常罕见的事件 腹水多由慢性肝病所致的肝功能不全引起，与肿瘤进展可以无关 胸水的出现也可以由肝功能不全引起，与肿瘤进展不一定相关 当治疗需要新的评估时，如可测量病灶满足PR或者SD，mRECIST 标准强调对胸腹水细胞学验证,Unenhanced,Arterial Phase,Portal Venous Phase,病灶边缘清楚，具有典型的强化表现 病灶最
13、大直径的测量要在动脉期进行测量,肝内靶病灶选择,平扫期 动脉期 门静脉期,肝内靶病灶选择,该病灶不应选为靶病灶 病灶没有显示典型强化特征： 动脉期没有显示出明显强化,靶病灶的疗效评价,具体判断数值和经典RECIST，但强调动脉期的单径变化,非靶病灶的疗效评估,CR：所有非靶病灶的全部消失 IR /SD：是指一个或多个非靶病灶的持续存在 PD：一个或多个新病灶的出现，或业已存在的非靶病灶的明确的增大,IR: incomplete response,新病灶,注意排除： 大的再生结节和退变结节 异常灌注 定义：至少1 cm病灶，具有HCC的典型强化特征 肝硬化患者出现1 2 cm新的可疑癌病灶，需要
14、两项诊断技术证实，对2 cm病灶，只需1项影像学技术证实.,The AASLD practice guideline for the clinical management of HCC,目标病灶1 cm，无法确定是否为新病灶,目标病灶增大至1 cm 以上，并具有典型强化特征,总评估，综合靶病灶，非靶病灶和新病灶,mRECIST 评估HCC (A)使用传统RECIST评估最大单径； (B) 使用mRECIST 评估活性病灶的最大单径,mRECIST：CRPD,治疗前,治疗中,治疗后,治疗前,治疗后,RECIST = SD mRECIST = CR,RECIST = PD mRECIST = C
15、R,治疗前,治疗后,RECIST = SD mRECIST = PR,治疗前,治疗后,介入后肝内靶病灶测量,平扫期 动脉期,Despite Lipidol retention from prior chemoembolization, a clear-cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial-phase scans,RECIST = SD; mRECIST = PD,治疗前,治疗后,贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):233
16、8-2344.,很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少,RECIST评价SD， CT形态学为部分有效的患者实例,RECIST评价SD， CT形态学为显著有效的患者实例,mRECIST标准 小 结,病理和影像的结合非常重要 抗血管生成药物改变肿瘤血流，对肿瘤评估具有重要影响 计算机直接容积测量强化病灶，确定PR和PD应在未来临床试验中予以优先考虑 肿瘤强化病灶不规则，混杂强化，不易测量 人工测量的误差,CHOI标准：来源及疗效评价方法,2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准， 与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效,Choi H, Charn
17、sangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.,伊马替尼评价标准：CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同， 获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似,MASS标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价,MASS=Morphology, Attenu
18、ation, Size, Structure,中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异,IrRcImmune-Related Response Criteria免疫相关疗效标准,免疫检查点作用机制,（-）,（+）,（+）,恶性肿瘤与PD-L1,表达于实体瘤和血液肿瘤细胞膜表面，表达率不一 PD-L1信号通路的激活抑制抗肿瘤免疫反应 在临床试验中，获得2050%缓解率 PD-1 抑制剂具有广泛的抗肿瘤效应,为什么临床试验只检测
19、PD-L1表达？,免疫阻滞剂的疗效缓解方式,A 早期/ 快速 缓解,类似化疗药物,B 缓慢/延迟反应模式,类似于一般分子靶向药物,C 进展后缓解,D 新发病灶，再次治疗后缓解,基 线 2008/2/10 开始治疗,12 周 2010/11/17 停药,24 周 2011/2/15 进展,42 周 再次治疗前 新基线,56 周 再次治疗后 CR,E 再次治疗后，出现混合型缓解,治疗前：右侧下肢，恶黑转移灶,治疗3周，病灶增大，数目增多,治疗1年，病灶逐渐缩小，直至消失,Change in Target Lesions From Baseline After Nivolumab Therapy,免
20、疫治疗肿瘤反应模式,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.,免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式,IrRc,Tumor Burden = SPD （索引病灶）（index lesions）+ SPD （新发可测量病灶）,SPD：肿瘤最大长径乘以与之垂直的最长径,Nivolumab,免疫相关疗效评价标准的更新,Wolchok JD, et al. Clin Can
21、cer Res 2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小,Patterns of Response in Patients with Pretreated Metastatic Melanoma,Cancer Investigation, 30:712720, 2012,Association of OS with response using WHO criteria or irRC,与OS相比，irRC与OS的关系更为密切，相关性更好,目前临床上应用的WHO 和RECIST以外的评价标准 mRECIST、CHOI、MASS、irRc 先有肿瘤，然后出现抗肿瘤治疗，再出现抗肿瘤治疗的判效标准 抗肿瘤治疗落后于肿瘤临床需求，疗效判效标准也落后于抗肿瘤治疗 每个标准的产生背景不同，服务对象不同 WHO和RECIST: 化疗 RECICL标准：肝癌介入 mRECIST标准：肝癌抗血管生成治疗 irRC: 免疫治疗,小 结,