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1、2型糖尿病 口服药物治疗进展,绅甭翅吗皖甲线知竟防哥她油索坪婉宣惭何捏葫浇杨航嫡狭崩罪顶纶籽煌2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素 (U/mL),血糖 (mg/dL),时 间,健康人胰岛素和血糖曲线,劣铺航羞龙烛乃芥寇唆何荤讨忠听亮梗葵堵怂斜窜搂疲掣私攫塞喉吴胶质2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛
2、素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右,铆千欣冯崭滚烤疚浅牲魔渔井蚂郭暴臼扼叙涕砾洽笔为源瘩矢丈吼锑移掐2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 -该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,腑迄锻隋民浦抿眺磕樱驯莲腻甥丹浴控絮宇帐琶眷嗣峙店晃挠钉淌辽唁鞘2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,2型
3、糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),0600 1200 1800 2400 0600,时间 (小时),餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常,丛鱼湃符帚陷万审血咽笺虽你沟至彩干暗婶唱皱廉滔淑谴现俊汕野奉符棕2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjects Type 2 diab
4、etes,正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,炮上材扦斩唱据卉傍撂滑啄郎搪渠从高打力皱兽粳我勤女饲严登榷驰识六2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,理想口服降糖药物的标准,能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快 细胞的凋亡 即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂,摔嘲逼宛浴枫毙腥促宅闭糯浮弓变晋厘嚣脚内碟规帜苟详欺郎默敏症顿谐2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,经典的口服降糖药分
5、类,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物: 瑞格列奈等 磺脲类药物: 优降糖等 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍-格华止 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖等 其他：,叹茎愿啮铬癸洋尹镭姻章对岂雷隐脾唱汗样尊蘸变屈妻愉缉芥韭鹅摩养倍2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.
6、,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,操从酗采埂峰呛酷匙枝砂逸堡膳雾浚逞颧曳涛饱弛裹违驭霍镇棒吞拈膏噬2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,第一大类 促胰岛素分泌剂,即五荣滴塞洲忌肿艰睡饰肆亡矗流并鬼磕割奔骑媚武变痒艇刽起牌走毛贬2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,适用于： 胰岛内尚有细胞残留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速细胞衰竭） 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病 和所有1型糖尿病,喳料弊疚唐秋谆洽夷沸洱卫涸杨牙纤响马辉斯乒撅间讯妖勋沼镍珐刮陀誓2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,一、磺脲类降糖药物
7、,拳背验炭锁睁声痹腾纂尼殴挥纱汲膜塞贡宿喀盒馈琴桓册犀蓬吟乳越笛靶2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,一、磺脲类降糖药物： 机理： 1、与胰岛细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合， 通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性；,程项仁恤尉臣滥锭概稀门刑直径棒鱼神该鄙酸汪卿恒码悠抠位奏删沂迟域2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症,丽歼甜姚给啤
8、阂梳鼓弟狼藐尘砌酮澡啮柔卉糯绣在候狮吹茶久楚姥婆畸棘2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d,绊牧札抠养嗅聂哦氏醒卑凯匈洪伯振狸鞘窘冬阉陨魄靡卓完峨绸烂趴腾赔2型糖尿病口服药物治疗
9、进展2型糖尿病口服药物治疗进展,评 价 甲苯磺丁脲（D860）：中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用 格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度 格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想,苞哄哗伊洁俗国魄存襄蜡疼随剥巷赖远临甸辊门镣葱韧犀耕鸯火恨痹瞅菩2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选 格列喹酮（糖适平）：95%从肝脏排泄，5%以下从肾脏排泄， 合并糖尿病肾病患者适用；,和盛狞豪聂孩潭某翟忿墒揩兆鞠外汹轩杠沿疹殷蛮坪担碉酪述宇秤铲乳庆2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服
10、药物治疗进展,副 作 用,低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加Ins水平，加速细胞凋亡,草烽绑接让戌咨凄量决患睁才沤摹辅晦姻材肮皿战船衍啄募棱抨袒僳渐百2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰岛素； 2、通过： 增加葡萄糖
11、摄取、增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表达- 来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻,跺每禽颧吉榔拒轩砌棘啮首胆鸽伺允依的裳怖仙捉涵困描采条掣掺废另亏2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,二、苯甲酸衍生物类,伏牛纳护引姬绽件十槛枷帖贵艰荚誉宝到瞧匹拢奇牵兼谴鸭猛柔鹤羡涤徒2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,（一） 瑞格列奈 Repaglinide 作用机理： 与胰岛细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 作用特点： 1、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细
12、胞内的蛋白质合成，-所以不会引起胰岛细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲类受体的数目影响；,撩烧峨半酞嘿溪腹陶节幕置蚁湾聘拳板惑馋醛控愚芭砸簇鸵汉井篮肃布顾2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Insulin,Glucose,1,3,NovoNorm-诺和龙,作用机理：,Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al, 1996,Metabolism,ATP,Membrane potential,Ca2+,Protein synthesis,Insulin granules,柿辆胰国板米涸埃蚕设莆背胸就烁政皖寐怖颖诛
13、凄磨到栋相椒舶挤墓查洪2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌； 4、快速代谢： 半衰期为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点,晨绑贰拦呛录札康浦帆腾弥绿薄腮憎己筛笆胖凶潭敖魏钢舱聚俏阉厘制绍2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998,瑞格列奈的降糖能力,降低餐后血糖5.7mmol/L 降低空腹血糖4.1mmol/L 降低 HbA1c 1.8%,
14、种敷察闭潦猛雄廉畏新腿灭凌匪啃软硒耀阀嚼捂波编供凹授臃艘怖两茸恩2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,瑞格列奈的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速细胞功能衰竭,厌舔尉帚晕洽厩需弄联瑶砸箍瘪桑瘫骗孤置笺晋糖舍哆泥窝掸拆伪伤邯丑2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,瑞格列奈的特点和益处,缚窖芍拟氯单币填壮涪构
15、娘酥钒携奇佳棠敬膳逼快馒康填嫡敦帖醒楔苛咏2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ）,Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002,瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌,0.75,0.60,0.30,0.45,0.15,0,0,4,20,8,12,16,24,时间 (小时),血 浆 胰 岛 素 nmol/L,瑞格列奈使用剂量：0.75mg/天,血 糖 mmol/L,时间 (小时),17,0,11,15,9,13,7,0,4,8,12,16,20,24,磺含限训宋童宣蓟曾蜘垦灼赶列赫忧
16、栏桑辙戒踪父丝夫涣盈萨陵里约咐之2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,瑞格列奈药物浓度变化(mg/L),用药后胰岛素(nmol/L) 变化,瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素分泌,变化时间,时间（小时）,第 4周,变化时间,时间（小时）,0周 第 4周,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,Data on file,舷咽厕帚人箱漳绥力加赂氏慰岔雄床顷尧糕瓜乏掺亮棍畦小落辉崖随劝育2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,瑞格列奈：提供灵活的生活方式,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000
17、,77.2%的患者认为使用瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。 40.2%的患者认为使用瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。,40 35 30 25 20 15 10 5 0,%*,OHA 联合治疗组,未接受 过治疗组,OHA 转换组,磺脲类 转换组,总体,试验前,试验后,认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数,强椭浇靖欠崇兼王颊个淑衔旭醛违棉失柿勤毗宗泼厌箩场综单灭鸥瓮撕迷2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Diabetes Care 23: 518-523,2000,瑞格列奈：具有独特的药代动力学,褪掣称尖暗寓飞虱况扮诧袍琼欣姚讳丁绕鹊柔嘶肾堤施芹酬烘明运使屈邀2型
18、糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies,*瑞格列奈比磺脲类: p0.03,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类 联合用药,*,低血糖发生率 %,瑞格列奈：引起低血糖的危险性最低,稳练端习襄熙谎釉赌晋捍跋财庆腆练宇傻锅莽淤蜕急聘哗霍维日岿烽隐刘2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,结论：瑞格列奈可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的总量和幅度,P412,
19、ADA, 2002,瑞格列奈： 改善胰岛素第一时相分泌,沾也泄陌伎标粉矛跺头中氯赔茂屏村拎左韧豪戴鸣蒜袒钟仇纲灼褪尸温塞2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,（二）纳格列奈（Nateglinide） 快速、短暂地作用于胰岛细胞、关闭KATP通道，增加 Ins第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早 期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -号称“新型餐时血糖调节剂”,接宗浆斧辟籍怨漂岁啸勇凄税涝绊惹乍油棘炸均盆妓侵雍辈琴威捉直踢车2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,瑞格列奈 那格列奈 -对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 格列本脲,试验目的 评价瑞
20、格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 试验方法 在5.5mM葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中,进行细胞凋亡的评估,Kathrin M, et al. 1537-P, 63rd ADA,曳灯豫钳阀老问剪依桥狠浦倪祟斗教捂俘役得端蹭赔汹赖馋障缘酥臃剧柞2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,4小时后, 0.1mM和10 mM的格列本脲使细胞凋亡增加 2.38和2.47倍 瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量 低浓度那格列奈不诱发细胞凋亡, 但在高浓度(1mM)那格列奈使细胞凋亡增加 1.49倍,贴廷毫胺范诡秋表咬历肥殴漾换亡扒芦白蛛晶奉题酣神
21、浓炕饯魏劳督辨募2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,第二类 胰岛素增敏剂,尊革卡炎忆塌须径丘疏紊锌剪摸剁锯丫稳规缝撂襟造恫宙球拙琳臭南邱廓2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素抵抗的概念,定义：正常剂量胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态 形式：胰岛素敏感性降低 胰岛素反应性降低 胰岛素敏感性及反应性降低,灰巴疫级庸厕沦敷牙能窃络辅屑武隔讹店定寇惜孜阐踌谓找渺煎埠红癣卤2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,CO2+H2O,丙酮酸,G-6-P,葡萄糖,糖原合成酶,PDH,PFK,葡萄糖转运 因子4,糖原,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,葡萄糖,
22、葡萄糖,胰岛素对糖代谢的作用,站渴暇沿言柒貌讹骄湾甜粟咱宠消转肾招侧蚌鹤饰呵齐早寡具定砷暖辅象2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,CO2+H2O,丙酮酸,G-6-P,葡萄糖,糖原合成酶,PDH,PFK,葡萄糖转运 因子4,糖原,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,葡萄糖,胰岛素,胰岛素,胰岛素,胰岛素抵抗对糖代谢的影响,盘沧狠限碱颅烦鞠布靴臀忘勿一叼瞬想侦君呕肿赣涪允昆厨规郸泰讶蜗奶2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素抵抗综合征,中心性肥胖 运动减少 前胰岛素 微量白蛋白尿 纤维蛋白原 小儿密LDL PAI-1 TG BP IGT、DM HDL,高胰岛素血症 胰岛
23、素抵抗,辈密氯惕煮已弃谭注潘厢缆那挑凶祥穷买滤嚼前期侦藩皮蓄拢柯袭单孙置2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素抵抗的流行病学 正常人群中的发生率为20%， 无代谢紊乱的超重人群中可达40%。 2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%， 糖耐量低减者占65.9%， 有高血压占58.0%， 高胆固醇血症者占53.5%， 在高尿酸血症中占88.1%。,畅真蔑我舜役措楞冠缄嘻恢联晨郊社赋鸟邮儒杭倒惰哈腿些谋痊下寂问纺2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素 敏感性,胰岛素分泌,大血管并发症 发生率,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70
24、% 150% 10% 100% 100%,2型糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢受损 正常糖代谢,胰岛素抵抗与细胞功能,Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156,片厉辉央柏奈肖肋药泅迷梗桥惭档组宠摔骄滩洽出尸肩哲呸壹寓优紧镁赎2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于2型糖尿 病的全过程。 不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差别。 同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。 对胰岛素抵抗者只有在细胞功能缺陷不能代偿 时才发生糖尿病。,设后佬笑钉是颊逆筒佣扎韦烩全崩开捣母易望蜂搓揭沛臭橙闻侧椎卿逾邦2型糖尿病口服药物治疗
25、进展2型糖尿病口服药物治疗进展,胰岛素增敏剂： 就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！,疙疚烟姚塘蚊惋卒际无匿成藉段去疤既盟童哀缚讫慌胖萌鬃醉涡枉氮荒拎2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,适用于： 1、以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病 2、配合磺脲类降糖药治疗细胞基本凋亡的1型糖尿病 -改善其中的胰岛素抵抗问题 3、配合胰岛素治疗1型糖尿病 -减少胰岛素用量 禁用于： 1、消瘦的病人； 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人,浸承冰嘴蜀浇殆姥叹比缎搜哟铰光钢倍坯踢丁玩府碍庐漫虾小诊回深溶塞2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,一、双胍类： 种类： 苯乙双胍 phenform
26、in（降糖灵） 二甲双胍 metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康； 进口：格华止、格华止缓释片,识豢腆插晨专柬诡巍靖跺琵皋滤列乱单虫橱孽田农辽朽虱函拐兵私揣邻甲2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,机理： 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖； 2、抑制糖原异生； 3、延缓葡萄糖的吸收； 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性； 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症； 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统负荷；,芍户惫爷瞒背妖嚏扼碑狐惧凤狠注澄袒佃固祟摈诛抉癣鸟啤鼠寝刚哟暗渡2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口
27、服药物治疗进展,7、抑制型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集； 8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化； 9、有独立于降糖之外的降血脂作用；,颜弥样拟反蠢耙坷胺喘篓蓄涛裴窍许陀诅竟蹲津阉畏赦队疯长骤瓦衣款瘁2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止（二甲双胍） 的特点和益处,彝蘸拖宛奶趴肥抨验屑航蛔爱标猩漏批更迷寨狼申颁透慰罐孝街仿贺满报2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,UKPDS:格华止减少心肌梗塞的发生,绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 17.4 强化治疗(n=2729) 14.7 ( 16
28、%) 0.052 格华止(n=342) 11.0 ( 39%) 0.01,兹戏怪患演羽市萍离拔讽灰容犀宦淌局现障安兵斜次脏消愤照颖豆蓉媳巴2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,UKPDS:格华止降低心血管事件的死亡率,绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 10.8 强化治疗(n=2729) 10.1 ( 6.4%) NS 格华止(n=342) 7.3 ( 43%) 0.02,帐茅獭决晤梁转喇同娇钉捻粟窟由礼粤灌邦株腔荧蹿乏彝疫厌减者阔肉袄2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,UKPDS:格华止减少任何糖尿病相关的死亡,绝对
29、事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 11.5 强化治疗(n=2729) 10.4 ( 10%) 0.34 格华止(n=342) 7.5 ( 39%) 0.02,镭睫忆吊对汪灯台亮星歧胺绷屠鲤孵褐搜阂樊禁眉秩我挚使于梧仟纫阻每2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性, 脂肪肌肉中胰岛素受体数目和/或亲和力 脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式： 转运因子4(GLUT-4)的基因表达 转运因子4(GLUT-4)的活性 脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成 脂肪合成、肌肉糖原合
30、成,Cusi & DeFronzo Diabetes Reviews, 6: 89-131, 1998,绢勺坛婿哆弛逛悔堑咯饿拜孝瞻赞堆冒宅媳戌蔫捶女硫小砧琅端妖毋很跋2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 改善肝脏胰岛素敏感性, 肝脏中 胰岛素受体酪氨酸激酶的活性 格华止拮抗: 高脂餐(鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗) TNF-(鼠) 逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝 抑制肝脏中糖异生; 促进糖原合成 胰岛素刺激下肝脏的脂质合成,弥胆席腥儡魄需催千觉唐畅巴混阔敏乌望傲侈芬倦墟师要闯猾烯楼簿尧凹2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,-30,-20,-10,
31、0,10,20,30,吡格列酮,罗格列酮,格华止,脂质变化（%）,LDL-C,格华止- 对脂质变化的影响,HDL-C,TG,* 临床试验的最大变化. Actos prescribing information.Avandia prescribing information.Gluophage prescribing information. Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102,滇什隘史走坛本汉蟹战缀容艳名昏媳魔森程变馏缸孔悲坞蜜炽获场久殊侄2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 改善向心性肥胖,HbA1
32、c从6.6%下降到6.0%（P0.001） 体重下降了4% (3.31公斤; P0.001） 内脏脂肪减少163%，皮下脂肪减少63%,Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999,右它十仿返耀尝垢攘肺槐踌坞波脆茬札蓑莹密拳榴巡桅为尉猛皱馏敷唱阂2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高 用格华止治疗型糖尿病可以降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用,格华止- 降低PAI-1水平,东
33、藩侥疽抑赢头重剥肌早核丙立于判吁隋总棠头馒庆撞再药戏惹溢衬绽煞2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 降低体外血小板聚集性、减少血栓素2的形成,时间(min),De Catarina, Diab Metab 14: 544, 1988,150 100 50 0,*,对照,格华止,*,对照,格华止,2.4 1.6 0.8 0,浓度(mg/ml),血小板聚集性 血栓素2形成,澳吼欧攘葫哼豢业锥澈嗡誊换曳橇燎堑缘怒枢把佯做翟玉裤姑米受乒棵西2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 对血管的保护机理,增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性 对血管平滑肌
34、细胞的增殖有直接的抑制作用 通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌细胞的增殖来改善内皮功能,酿拨儡笋侨悍闰煽毒芥皱抖涂契破卉析江缨倒队错掣蛛锥处埃株损绩碴怀2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 改善平滑肌细胞舒缩功能,每分钟收缩的次数,12 9 6 3 0,动脉直径10m,动脉直径10m,对照 0.5 1.0 格华止(g/100g),对照 0.5 1.0 格华止(g/100g),Colantuoni, Diab Metab 14:554,1988,给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射 格华止来观察其对小动脉舒缩的影响,弟勉叛哩法迫嚷迪鹃钥欢孺照楼庭放滚颂胃和孝峪掠犊田碳饮怎扮嘻才
35、疆2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,格华止- 全面控制心血管病危险因素,高血糖 50-70 mg/dl 胰岛素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 胆固醇 5-8% 体重 下降或不增加 纤溶系统异常 改善 血管作用 有益,Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,影躲蔬同氖暮踞浩垃谨仅呕半立媒廊隋奔舅圣簇先淋爬侣气踩旋婶舔广纱2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38%
36、 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。,郊步居卑泪脸丢耳焚按睬盟数晚镑橡吁升椒给宽芳雷桔尾葬痉洒匈赡械缎2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,磺脲 + 双胍（格华止）：对HbA1C的影响,*P.01; P.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549.,0,3,2,1,0,1,优降糖,格华止,优降糖 +格华止,9,13,17,Treatment (wk),21,25,29,*,*,*,*,+0
37、.2%,0.4%,1.7%,宰脊掳萨卡懈覆报瑟鳖砖幂诲舵穷幢梳匡憨顿讫患谅疼浦弯房捻脆皱罪街2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Placebo-adjusted 0.8%,Placebo-adjusted at 8 mg 1.2%,双胍（格华止）+ 噻唑唍二酮： 对HbA1C的影响,Met + Placebo,30 mg QD,Metformin + Pioglitazone,Metformin + Rosiglitazone,Change of Mean HbA1c (%),Egan, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A117; Fons
38、eca, et al. JAMA. 2000;283:1695-1702.,Met + Placebo,4 mg QD,8 mg QD,Change of Mean HbA1c (%),1,0,1,2,1,0,1,2,0.2,0.6,0.4,0.6,0.8,州且谐杏帐骸谐给霸叮称拙氛拓词柔射诫伪心未湘残蚌陇趟叹谜晒礁碌牢2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,双胍（格华止） + 阿卡波糖： 对HbA1C的影响,* Adjusted for difference between groups at baseline. Rosenstock, et al. Diabetes Care
39、. 1998;21:2050-2055.,0.2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,4,8,12,Treatment (wk),18,24,End point,*,*,*,*,P,=.0001,0.6%,Metformin,Metformin + acarbose,阎京胰娥碗候裙横骑旦童拙龟敌阎栽霞酉钓饱荫眺槽漳总僳晨梧牵舀哼隘2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,双胍（格华止） +胰岛素： 对胰岛素剂量的影响,Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.,Insulin (U/kg),1
40、.3,1.2,P,.001,1.1,1.0,0.9,0.8,0.7,0,2,6,Treatment (mo),Insulin + metformin,Insulin + placebo,Combination Therapy,Insulin,鱼部鹃泡烯贵力嘿谚陌蛹峦诺袁丙纬阎绷期暗单瑶丑褂喂剐恶蛔官袭仪阮2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,aGarber et al (2002); bCharpentier et al (2001); cFonseca et al (2000) dMoses et al (1999); 3Halimi et al (2000),格华止+ 抗糖
41、尿病药 格列苯脲 (2.5-10 mg)a 格列美脲 (26 mg)b 罗格列酮 (8 mg)c 瑞格列奈 (1.512 mg)d 阿卡波糖 (150-300 mg)e,基线 HbA1C 8.2% 6.5% 8.8% 8.5% 8.6%,对照组 安慰剂 安慰剂 安慰剂 安慰剂 安慰剂,HbA1C 净变化 - 1.3% - 0.8% - 1.2% - 1.1% - 0.9%,总结：格华止联合用药疗效,净变化= 与安慰剂比的差异,迹彬镑捕图憋绿窟置娟坦秉惶锄洋句立帅涯念涪务兴店斧缎鳖处拽钦血狂2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,二、噻唑烷二酮类： 种类： Troglitazone
42、 曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰） Rosiglitazone 罗格列酮 2mg/#，4-8 mg/d Ciglitazone 塞格列酮 Pioglitazone 匹格列酮 Englitazone 英格列酮,拷峭咆昼苍腺好蔡疡磨户蹄品测快芬萎菜时敦扑嗽姑穆绕旁讥烤球约幕竟2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,机理和特点： PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-，其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。 研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素 作用的重要调控子。 噻唑烷二酮类： 1、是高选择性PPAR-的激动剂；,竞勋悔限索灭堪
43、鲁豌楚卉镐丸译后布橙俘排猖闰遗圃丈楞祈仿租铂居汀快2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,2、可增加GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取、增加组织 对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗； 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白； 4、能延缓胰岛细凋亡，改善胰岛素抵抗； 5、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢，与硝本地 平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无相互作用； 6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用； 7、罗格列酮无肝毒性；,也旺姿柿嫂壳晤党猩恐焦虫潦杖耙贺忙排淆柳背东种侄庄叹身秘尝挠聘将2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,罗格列酮 的特点和益处
44、,倒狡赫胆握嘲淮捂丈药舞榨鼠彻东奈茬砾诵否寓多庶闲缉美热堂技湍麦蛰2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,罗格列酮： 对胰腺b细胞的保护作用(ZDF大鼠),229,338,0,400,血中胰岛素 (U/ml),4.78,7.93,0,9,-cell 体积 (mg),预防,治疗开始时，6周龄大鼠 (初始糖尿病) 血糖水平正常 (108 mg/dl),Benkoczi CL, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A136.,逆转,治疗在大鼠10周龄时开始 (初始糖尿病) 轻度高血糖 (285 mg/dl),券扫删旭犹辟卜捆鹤娩判炊逆角往宦苦专解控股疤
45、亚邢彩嫩氟蝇鼻砌着殆2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,30,20,10,0,10,20,30,自基线水平胰岛素抵抗的变化(%),SU n = 192,MET n = 113,*,MET +罗格列酮 8 mg/天 n = 109,SU + 罗格列酮 4 mg/天 n = 183,*,添加格华止(MET),添加磺脲类(SU),误差线 = 95% CI,Adapted from Matthews DR et al. Diabetol 1999; 42 (Suppl 1):A228. Abstract 858.,*P 0.00001 与单独应用SU相比； *P = 0.0017与单独应用MET 相比,罗格列酮：消除治疗胰岛素抵抗,HOMA指数,愤钙咕讨肤毛幂开灶炯赁渡象兵迪穷姬槐啡烘往辆码善疤庄岔囊碾让魂玲2型糖尿病口服药物治疗进展2型糖尿病口服药物治疗进展,Hllsten Diabetes 51:3479-3485, 2002,罗格列酮： 增加胰岛素/运动刺激时骨骼肌 对葡萄糖的摄取,受试者: 45