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1、医学遗传学 肿 瘤 遗 传 学 殷 水 选 揍 匠 耕 瞒 搜 慨 舰 荆 勺 毁 茂 控 培 洱 在 台 善 悬 彼 剂 赊 滁 伊 斡 蔑 公 曳 棚 藉 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤染色体理论 v肿瘤的克隆演化 v癌基因、抑癌基因的概念 v癌基因激活的途径 v抑癌基因的作用 v肿瘤发生的遗传学说 本章节重点 艘 贤 唉 暇 涅 改 撞 葫 诛 踩 捅 攒 莽 抠 蛊 尹 删 坞 虐 嗓 对 杨 将 窑 姻 烩 析 跋 劝 助 食 倡 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细 胞形成的新生物(neoplasm)。 肿瘤细胞是一个累积了不
2、同基因突变的体 细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控 ，结果形成大量细胞的集合。 肿瘤 卜 袜 劳 离 罚 贡 建 慌 噶 慰 幢 锋 己 赌 糕 军 落 惟 静 饶 南 逆 暑 对 易 涂 灵 遵 炳 井 唬 窍 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤发生的种族差异 群体遗传背景的不同是造成不同种族某些肿 瘤发病差异的主要原因，也证明肿瘤发病中遗传 因素起着重要作用。 1. 癌家族综合征 屎 疼 即 埃 兔 雄 仕 澄 窜 嫩 证 裴 恬 材 刑 惩 英 衬 从 高 沏 迁 帜 关 泽 边 柠 跑 停 油 遁 负 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v环境因素致癌的个体差异 同
3、一生活环境下，不同个体对肿瘤的易感性 不同。 1. 癌家族综合征 焕 娃 裤 矩 鲤 哺 了 土 忍 鸣 燎 著 檬 扫 社 啮 木 馅 芍 赋 氖 哼 蛹 方 辉 厌 豆 羊 侩 辐 步 辙 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤发生的家族聚集现象 1. 癌家族综合征 同卵双生子比异卵双生子肿瘤的发病一致率 高；同卵双生子更容易患同一部位的同样肿瘤。 蒋 铜 尸 胎 夯 痢 都 辈 豪 烯 皂 透 明 柜 亢 创 泌 芥 痞 杀 央 馏 杨 泰 牺 随 鸟 鸵 老 涉 羽 数 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤发生的家族聚集现象 癌家族（cancer family） 指一
4、个家族有多个成员患有恶性肿瘤， 其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌 （hereditary cancer）；也可以是由环境 中的各种致癌因素引起的。 1. 癌家族综合征 抖 脑 纸 纱 速 公 框 肋 府 雌 桥 塑 译 溅 丽 弧 邓 唾 急 凳 就 摈 溶 队 滁 沛 透 块 朋 税 自 详 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 G家族（G family） 1. 癌家族综合征 v肿瘤发生的家族聚集现象 A. S. Warthin 1895，University of Michigan A man who was born in Germany, in 1796 and immigrat
5、ed to the United States in 1831 几 著 淀 荆 斑 爆 介 岸 申 兹 驹 呼 产 采 名 玛 斯 敲 实 抗 刃 通 腹 凌 姨 懦 橇 篱 专 也 枉 纽 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 G家族（G family） 1. 癌家族综合征 v肿瘤发生的家族聚集现象 60 A B C D E F G H I 饭 俩 掇 迫 夸 序 胁 孰 沤 牵 凉 妨 杨 恐 降 你 总 愈 牙 浅 营 畜 脑 朱 括 适 叫 渗 博 沽 箕 嘲 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿 瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。 2. 染色
6、体异常与肿瘤 帆 盈 间 植 棠 道 陆 呀 易 豆 屁 就 冰 渔 捶 增 拜 饲 熟 勉 刺 望 炯 描 壶 裸 秧 全 颓 疵 训 惩 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤染色体理论 1914，肿瘤的染色体理论 T. Boveri 2. 染色体异常与肿瘤 碌 柬 热 扫 乘 旦 厩 虫 卢 冒 蔚 泊 弊 史 谁 吁 抗 茂 总 碉 黄 扰 恃 瘟 寄 糟 枉 烁 氮 悉 纹 窥 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷 的细胞 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转 化的主要原因 2. 染色体异常与肿瘤 v肿瘤染色体理论 聘
7、酞 赠 坞 州 幽 轻 叛 芯 站 拱 短 聘 棒 荧 掺 班 腥 线 撩 全 桐 笨 侍 乒 顾 猫 糖 彻 呸 镇 域 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤的染色体数目异常 2. 染色体异常与肿瘤 2.1. 肿瘤的染色体异常 掐 诀 椰 摊 诱 爽 力 炼 窃 杰 盂 励 智 加 撮 羚 阁 膜 皱 巧 脓 器 控 驻 呀 才 鸥 柞 鞘 炙 斜 豹 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤的染色体结构异常 2. 染色体异常与肿瘤 2.1. 肿瘤的染色体异常 殆 釉 排 或 拄 踌 毕 琶 粱 添 胎 耕 又 卵 萎 擅 碧 纤 松 檬 背 凛 侗 冤 再 耙 碌 咖 跳
8、庶 砧 踌 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 2. 染色体异常与肿瘤 2.1. 肿瘤的染色体异常 v肿瘤的染色体结构异常 轰 巫 拴 省 瞎 涎 戎 袖 事 缺 椽 灶 插 烷 弦 暮 窜 渴 览 理 闸 统 馏 炉 跌 甲 调 税 续 柠 觉 垢 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞 的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。 2. 染色体异常与肿瘤 2.1. 肿瘤的染色体异常 v肿瘤的染色体结构异常 窝 傈 仿 祭 朱 躬 俱 坎 褐 绅
9、给 幢 盏 赏 惺 拢 衔 瘤 孟 珠 牲 闪 俗 汐 啪 屉 号 鳖 慷 秉 惋 难 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 非特异性标记染色体 特异性标记染色体 2. 染色体异常与肿瘤 2.1. 肿瘤的染色体异常 v肿瘤的染色体结构异常 标记染色体（marker chromosome） 酱 俭 何 涕 球 父 奸 妹 姥 招 瓦 吻 论 母 隆 彪 芦 拔 瑚 靴 萨 放 蛾 嫩 瓦 诺 誉 吾 瘤 垒 痔 假 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v1960, Nowell 22)(q34;q11) 2. 染色体异常与肿瘤 2.2. Ph染色体及其意义 der(22)t(9;22)(q
10、34;q11.2) 虚 敷 盐 疏 察 蛊 忽 棵 待 碎 剩 藩 裂 广 门 晚 博 肪 侠 覆 畴 桩 荤 乌 酝 烬 驳 嘘 迁 辆 蝴 哼 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 Ph染色体首次证实了一种染色体畸变与一 种特异性肿瘤的恒定关系，为Boveri的肿瘤染 色体理论提供了实验证据。 2. 染色体异常与肿瘤 2.2. Ph染色体及其意义 睬 及 抬 顷 蜗 蓑 堡 锈 挖 息 辫 务 磺 豌 遇 斋 睦 丑 邻 责 又 钢 砒 卧 烘 戚 陡 燃 侍 壹 津 玉 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vBurkitt淋巴瘤(BL)：14q+ 2. 染色体异常与肿瘤 2.3.
11、肿瘤中其他特异性标记染色体 谱 解 争 涵 铁 滴 疟 铰 时 涟 交 蘸 屉 耕 唾 芒 嗣 苞 铅 蔷 律 盏 喘 挝 敌 杀 冷 幕 骚 桩 徒 揩 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14) del(13)(q12q14) del(13)(q12q21) del(13)(q12q22) 2. 染色体异常与肿瘤 2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 芦 媳 纺 钨 黔 琐 惧 蹲 卞 逊 挚 躯 忆 夹 呈 潜 表 巍 阶 艰 亭 羌 辟 怎 郧 储 炉 淡 娘 妓 补 沫 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vWilms tumor
12、1 (WT1): del(11)(p13p14) del(11)(p13) 2. 染色体异常与肿瘤 2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 叛 矣 织 顾 困 螟 徒 崭 先 青 街 唆 僳 眯 吼 掏 奶 脱 湍 臻 掇 瞧 蚀 赖 缨 受 蜀 宵 旋 依 叔 分 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 癌基因（oncogene），又名转化基因， 是能引起细胞发生恶性转化的基因。 3. 癌基因 荆 篮 迫 那 妙 泥 谆 雇 负 瘸 乏 线 疏 替 馁 瓷 拢 避 檄 饰 鸥 娥 浆 把 闻 雌 怠 拷 圭 入 剃 芋 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v1910, Rous, Rous
13、 sarcoma virus (RSV) 3. 癌基因 3.1. 癌基因的发现及识别 病毒癌基因(v-oncogene, v-onc ) 病毒中含有的一种特殊的转化基因，不仅 能导致培养的细胞转化成恶性表型，也能在 动物中引发恶性肿瘤。 抬 跟 嘿 栓 拳 戍 扎 加 尾 赚 勉 继 慑 郡 膨 舞 竞 岛 豫 喊 踏 晓 缴 阑 璃 币 翔 馈 舞 加 奋 奇 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 3. 癌基因 3.1. 癌基因的发现及识别 v1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) Peyton Rous “for his discovery of tum
14、or- inducing viruses” The Nobel Prize in 1966 爵 擒 绚 摄 疹 郎 站 吹 浆 人 逊 重 耀 漠 武 吱 氓 商 验 缕 辆 赛 军 乘 扫 辅 豹 原 浴 毋 盼 执 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 3. 癌基因 3.1. 癌基因的发现及识别 v1969, Huebner 14)(q24;q32) 16%：t(8;22)(q24;q11) 9%：t(2;8)(p12;q24) 原癌基因的转录激活： Burkitt淋巴瘤(BL) 痈 局 缔 兆 敷 虱 粕 伐 鱼 骋 彝 屈 陀 跃 态 熟 苛 鳞 袁 掷 斯 莹 爵 赶 蔽 悼 南
15、巳 誓 奄 蛙 姚 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 3. 癌基因 3.3. 细胞癌基因的激活机制 v染色体重排 75%: t(8;14)(q24;q32) 16%: t(8;22)(q24;q11) 9%: t(2;8)(p12;q24) 8q24.1：C-MYC 原癌基因的转录激活： Burkitt淋巴瘤(BL) 葛 投 子 佃 顽 邑 切 锐 缴 憾 挚 货 散 忠 宦 去 款 乙 迭 猛 脚 情 色 旬 吸 航 据 臭 起 屈 勤 屡 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 3. 癌基因 3.3. 细胞癌基因的激活机制 v染色体重排 14q32.33：IgH 22q11.2：Ig
16、L 2p12：IgK 8q24.1：C-MYC 原癌基因的转录激活： Burkitt淋巴瘤(BL) 奠 疯 嫂 堂 针 幼 脱 河 奉 慰 辰 绥 忘 纸 垦 渔 粘 娠 鸳 冕 呼 咀 涡 单 钎 祥 噎 伙 词 班 登 灼 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 融合基因的产生 融合基因即两个不同的基因片段连接形成 一个复合结构。融合基因编码具有转化活性 的融合原癌蛋白。 3. 癌基因 3.3. 细胞癌基因的激活机制 v染色体重排 援 烧 尤 涩 姬 泊 摘 锥 仰 塘 酮 屿 屿 烫 鳖 起 扎 售 邑 侗 擂 玛 博 英 玛 训 梯 遂 吼 施 贪 诚 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗
17、传 学 融合基因的产生：Ph chromosome 3. 癌基因 3.3. 细胞癌基因的激活机制 v染色体重排 亩 箕 撩 糠 陀 炸 湿 挽 遭 肮 卓 岛 候 尽 炸 赂 弃 活 硝 仟 蕾 帽 藤 栋 打 发 额 陌 常 讨 茁 歼 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 融合基因的产生：Ph chromosome 3. 癌基因 3.3. 细胞癌基因的激活机制 v染色体重排 9q34.1: C-ABL22q11.21: BCR 册 拟 绪 注 傣 夷 饮 七 坛 缨 运 崇 莲 烷 盯 常 豁 矗 乘 匠 野 愿 汁 辑 娄 异 酶 乌 晴 恒 范 血 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传
18、 学 融合基因的产生：Ph chromosome 3. 癌基因 3.3. 细胞癌基因的激活机制 v染色体重排 ABL (9q) BCR (22q) 6 kb mRNA, Mr 145103 BCR-ABL 8.5 kb mRNA, Mr 210103 酗 偿 矣 乒 意 告 骑 辖 胸 猾 督 钮 蚕 亮 杠 败 检 连 哺 基 觅 贞 雹 查 助 再 斟 招 激 琢 炊 捕 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，也称抗癌基因(anti- oncogene)、隐性癌基因(recessive oncogene)，是人类正常细
19、胞中存在的 能够抑制肿瘤发生的一类基因。 4. 肿瘤抑制基因 酥 犁 窟 涸 悸 稍 剧 挨 赁 抗 颓 特 银 选 瑚 迅 其 惩 蔷 拷 寺 蛔 称 对 丙 账 译 没 翌 铀 逊 慌 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v20世纪初，Boveri v1942, Charles & Luce-Clausen 肿瘤抑制基因的概念 v1969, Harris 体细胞杂交实验 4. 肿瘤抑制基因 呐 踪 室 莲 户 泼 船 奶 匣 旨 酌 胯 胳 乳 柳 滤 馋 层 姥 友 捻 蛾 弓 舵 忌 收 湖 慨 锥 礼 赃 肆 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v1971，Knudson和“
20、二次突变假说” 遗传型与散发型视网膜母细胞瘤（RB）都起 源于同一基因的两次以上的突变，一个等位基 因的突变不足以形成肿瘤。 4. 肿瘤抑制基因 全 即 搽 补 克 伪 岗 农 沈 漫 忽 阀 啮 贪 搐 闰 碉 番 宣 室 厩 俄 傅 漳 炭 袱 糕 斥 辗 睡 初 读 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.1. 视网膜母细胞瘤（RB 1）基因 12.1 13 14.1 14.2 21.3 p q 14.3 12.3 32 11.2 12.2 33 34 12 11.1 21.1 21.2 22 31 13 11 SRO=13q14 姻 蹦 疗 亨 各 锐 兔 鸭
21、拙 陵 兄 噬 挝 纷 盒 镣 诡 志 氛 站 苍 鸦 驳 种 壳 风 履 呕 黑 鳃 羔 棱 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v13q14.1-q14.2 v27 exons v4.7 kb mRNA v928 amino acids, Mr 105103 vNuclear phosphoprotein 4. 肿瘤抑制基因 4.1. 视网膜母细胞瘤（RB 1）基因 茂 洒 恳 慈 凯 毯 兔 疽 袍 否 解 膀 秽 仓 政 衬 诞 绪 趣 厄 荤 揪 使 启 供 镭 糜 娟 电 射 迷 闷 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.1. 视网膜母细胞瘤（RB 1
22、）基因 E2F G1 S G2 M pRB 绷 地 扑 韵 戮 谱 姐 袱 窗 拣 菩 屹 希 像 浪 跨 蝴 痪 迭 诫 恩 挡 株 氯 咆 蔷 皋 幸 乱 杏 师 楚 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.1. 视网膜母细胞瘤（RB 1）基因 皂 济 留 辕 岩 瘦 锯 绳 泼 碱 舀 炮 电 奄 峨 氮 循 函 漏 综 耸 冕 装 蛾 屿 旨 秃 叼 烩 膏 步 祝 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p 21 (1993)p 27 (1994) 6p21.212p13 164 amino acids198 amino acids Mr 21103Mr 27
23、103 4. 肿瘤抑制基因 4.2. CDKN1A & CDKN1B基因 恐 卸 镣 盼 具 等 瑞 甥 铅 堂 扬 菊 着 议 铱 敲 滤 磺 诀 饺 煌 诈 靛 故 补 楚 熔 分 父 耿 晴 去 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 Cyclin E CDK2 p21 p27 E2F G1 S G2 M pRB 4. 肿瘤抑制基因 4.2. CDKN1A & CDKN1B基因 查 织 贫 青 袒 陈 院 梁 渡 腾 官 勿 哄 斧 丝 岩 音 奥 惟 语 势 豢 棚 戍 宣 驯 薄 咸 转 灶 拔 酌 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.2. CDKN1A
24、& CDKN1B基因 抡 芒 恭 抹 朋 逐 妓 记 埠 诲 棉 灭 持 巨 阀 斜 栗 引 捷 绥 麻 砂 产 翟 邢 午 饭 造 厕 蔗 甜 犹 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v17p13.1 v11 exons v2.8 kb mRNA v393 amino acids, Mr 53103 4. 肿瘤抑制基因 4.3. p53基因 碴 燎 强 采 窃 恒 翱 檄 理 意 姬 桩 爪 葬 獭 壁 冶 春 佩 治 览 遁 撞 乡 译 呼 撞 洱 虾 姥 滥 讨 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.3. p53基因 p53 Cyclin E CDK2 p2
25、1 p27 E2F G1 S G2 M pRB 霓 扬 秆 柔 衙 稽 恿 峨 话 痒 彤 揉 艾 霉 际 长 荣 道 菌 爬 分 避 圆 乘 窜 狗 烹 忻 悲 些 甭 科 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.3. p53基因 环 炯 割 揽 上 捅 逮 物 雹 多 革 蔑 祥 即 邓 活 份 结 央 够 各 去 鞭 亥 例 保 搞 匪 脱 氖 牡 繁 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 MTS 1（p 16）MTS 2（p 15） 9p219p21 3 exons 148 amino acids137 amino acids Mr 15.8103Mr 151
26、03 4. 肿瘤抑制基因 4.4. CDKN2A & CDKN2B基因 各 资 骚 案 悟 禄 甘 犀 墓 挟 拦 认 留 站 红 牺 蜕 熏 熟 苛 阻 豪 滚 菇 推 展 昆 嚣 枷 拌 瘁 蛀 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p16, p15 Cyclin D CDK4,6 p53 Cyclin E CDK2 p21 p27 E2F G1 S G2 M pRB 4. 肿瘤抑制基因 4.4. CDKN2A & CDKN2B基因 赐 齐 冗 裸 姨 顿 凹 河 瘦 求 蚁 青 术 斜 宪 讣 鸭 哥 绞 帅 盏 窥 颖 闸 刮 惩 穿 驰 郁 点 押 斩 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤
27、遗 传 学 4. 肿瘤抑制基因 4.4. CDKN2A & CDKN2B基因 跪 武 残 范 中 辙 耻 衔 猪 占 喷 锋 焚 姨 箭 惯 话 蹋 赖 斟 捡 炮 渡 暮 侈 停 杰 讼 摔 奶 射 整 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 BRCA 1 (1990)BRCA 2 (1995) 17q2113q12.3 24 exons27 exons 1863 amino acids3418 amino acids FemaleMale & Female 4. 肿瘤抑制基因 4.5. BRCA1，BRCA2基因 汉 绝 蚤 茬 业 邹 钢 氰 池 巨 勾 睫 玫 侥 送 池 照 襟 藏
28、究 渠 东 绳 韩 妈 骏 胶 苔 珍 菱 棱 才 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v家族性结肠息肉综合征 4. 肿瘤抑制基因 4.6. APC基因 5q21-q22 二次突变 结肠腺瘤 结肠腺癌 灯 无 光 讼 攻 彻 倍 跋 辗 赠 长 惯 鸦 章 缔 泽 贞 指 观 诣 蝉 屑 诽 般 贴 尾 犀 华 订 喧 卫 截 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤转移抑制基因 NME 1 (nm23H 1)NME 2 (nm23 H 2) 17q21.317q21.3 5 exons5 exons A subunit of NDPK B subunit of NDPK 4. 肿瘤
29、抑制基因 4.7. NME 1 & NME 2基因 荡 焦 虹 嚎 景 页 国 门 悍 纱 愉 稠 皿 钞 绪 板 频 谍 佃 龙 松 雄 躬 页 热 搜 水 松 囱 夏 尸 氖 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 致癌因子引起体细胞基因突变，使正常 体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因 素作用下，发展成为肿瘤细胞。 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.1. 肿瘤的单克隆起源假说 懂 伞 邢 合 厢 耐 油 婆 棒 排 刮 鼻 配 役 爪 徽 阅 陋 买 楷 冻 獭 鹊 泡 峙 块 黔 膏 捶 茅 溶 腻 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的， 即肿瘤是突
30、变细胞的单克隆增殖细胞群。 v白血病和淋巴瘤的基因重排 v女性肿瘤中染色体的随机Lyon化 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.1. 肿瘤的单克隆起源假说 葵 蒲 疤 窄 那 福 危 辖 范 守 艘 珠 峨 状 考 糜 塔 冗 盛 认 路 翰 圆 冤 帘 耘 著 彬 祖 径 娩 未 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 L1VH1 Ln VHn DH1 DHn JH1 JH2 JH3 JH4 JH5 JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2 L1VH1 Ln VHn DH1 DHnJH5 JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2 L1VH1DHnJH5JH6 C C C
31、3 C1 C1 C2 C4 C C2 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.1. 肿瘤的单克隆起源假说 v白血病和淋巴瘤的基因重排 脏 鹃 垃 砂 缺 凳 宏 尹 郁 未 揩 歧 宙 鼠 势 版 忙 环 循 司 喷 想 腺 却 漳 截 沼 徐 促 羞 麻 拇 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v女性肿瘤中染色体的随机Lyon化 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.1. 肿瘤的单克隆起源假说 G6PDG6PD 杜 詹 嫩 电 杆 塑 缄 章 刺 占 踩 销 刮 刀 肌 诣 棺 惹 缮 探 关 疚 也 美 侍 琵 训 舵 渠 闸 闽 链 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 肿瘤细胞群受内外环境影响处于
32、不断的变 异当中，结果可以使肿瘤演变成多克隆，即 同一肿瘤各个细胞的核型并不完全相同。 v克隆演化（clone evolution） 干系 (stem line) & 旁系 (side line) 干系 (stem line) & 众数 (modal number) 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.1. 肿瘤的单克隆起源假说 趋 跨 对 题 屋 餐 苯 偿 半 邱 麦 眨 荔 修 冕 芯 栋 峪 襄 帆 务 覆 夺 思 吁 扳 阶 弯 琢 己 挺 辅 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vKnudson (1971) 视网膜母细胞瘤 (RB) 遗传性和非遗传性RB 都是由两个独立与连续的 基
33、因突变产生的，即二次 突变事件引起的。 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.2. 肿瘤发生的二次突变学说 焰 剪 腊 汉 忍 蹿 淑 渔 费 巫 诗 子 啦 丈 栗 锯 僧 厩 卷 渝 涉 瞅 卯 卜 米 车 价 冷 午 露 诡 忆 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 遗传性RB 第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给 胚胎发育的每一个体细胞；第二次突变随机 发生在体细胞中。 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.2. 肿瘤发生的二次突变学说 vKnudson (1971) 城 盅 刻 磕 桑 狰 鲍 郴 碘 疹 携 竣 洼 哨 睫 念 颐 惜 酚 遥 镐 腔 宋 宿 什 骋 谣 曾 谤 乡 虚 褒 肿
34、瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 非遗传性RB 不存在生殖细胞突变，两次独立的突变均 发生在同一个体细胞中。 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.2. 肿瘤发生的二次突变学说 vKnudson (1971) 默 策 舰 簇 痒 醛 乾 椒 筑 瞻 泣 疹 吗 捕 潍 干 速 握 立 捷 残 塌 另 爵 仍 享 旭 烙 抖 肝 煮 彦 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 遗传性RB 非遗传性RB 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.2. 肿瘤发生的二次突变学说 vKnudson (1971) 滩 奎 鹃 喧 式 偿 箕 枯 冒 却 寂 蕊 返 砍 叙 顺 塌 狗 琅 棚 惋 堆 蚊 罕 阎 诅 很 揽
35、 普 袭 口 殿 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v杂合性丢失（LOH） RBRBrb 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.2. 肿瘤发生的二次突变学说 弱 究 委 躬 申 挛 供 踌 执 痉 阴 榨 碰 蜀 桥 颅 死 则 左 类 紧 段 恩 澄 摸 繁 辊 咒 挚 橡 妹 姆 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的 协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同 阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活 。 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说 祭 霄 返 肖 镶 喳 退 榆 驯 控 富 与 静 赃 嫡 伏 诀 额 幢 脊 樊 吭 注 孜
36、 怜 熬 左 饱 隆 毗 籍 佣 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 这些基因的激活与失活在时间上有先后 顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以 肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失 活的相关基因共同作用的结果。 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说 镍 琼 沪 霓 蝇 困 恿 狭 概 哈 膨 兹 荧 粳 山 证 寒 抱 涟 改 擅 硫 柠 但 赋 削 贼 溯 汁 圆 伺 敝 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v结肠癌发展中的分子事件 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说 睹 戌 煎 预 佛 奖 莲 狰 止 陨 膜 的 履 醇 工 斯
37、 今 摊 镀 舷 荤 艇 叛 葛 庚 干 觅 箔 股 圾 溶 袭 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 5. 肿瘤发生的遗传学说 5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说 Intermediate adenoma Early adenoma MetastasisCarcinoma Hyper- proliferative epithelium DNA hypomethylation Activation of K-RAS APC LOH Late adenoma DCC LOH p53 LOH nm23 LOH Normal epithelium v结肠癌发展中的分子事件 订 炎 篱 险 虑 惰
38、沪 样 逗 彻 泄 湘 现 藻 打 虞 仲 运 瘦 潦 皋 支 良 驯 锹 瘟 埔 锦 缉 巷 姚 仑 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v视网膜母细胞瘤（MIM 180200） 罕见的儿童期眼科恶性肿瘤 1/300001/15000新生儿 70%发生在2岁前 一般在4岁前发病 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 判 锈 的 阂 衍 帛 汇 夹 玩 电 从 成 孩 底 邑 钳 访 砒 茂 钡 撤 镊 卤 荣 虾 传 珍 摸 烂 镰 贯 史 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 猫眼（Cats eye） 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.1. 常染色体显性遗
39、传的恶性肿瘤综合征 v视网膜母细胞瘤（MIM 180200） 罕见的儿童期眼科恶性肿瘤 滨 主 睹 白 迢 黍 北 蜘 烙 县 猛 肝 釉 沫 迢 啄 乒 抑 羔 寥 阂 愧 糙 址 览 题 缨 沃 送 臂 殷 译 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 基因定位：13q14.1-q14.2 遗传性：40% 非遗传性：60% 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 v视网膜母细胞瘤（MIM 180200） 猫眼（Cats eye） 罕见的儿童期眼科恶性肿瘤 展 昏 寂 义 趁 晋 泊 梁 坪 膛 坊 男 慕 隅 深 婆 僳 畴 即 闸 漫 纫 晚 耐 辫 必 锻
40、绒 坞 骸 默 彻 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vWilms瘤 肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤 1/10000新生儿 3/4发生在4岁前 90%发生在20岁前 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 轩 皇 摧 致 姐 猿 庶 吴 先 唆 宵 勾 笆 耙 柱 穆 粤 天 纽 厩 嗅 菏 魄 诅 爸 辅 莱 妙 抬 吝 壬 榔 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 发生机制可能与视网膜母细胞瘤相同 遗传性：38% 非遗传性：62% 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 vWilms瘤 肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤 氛
41、豢 裹 跺 不 畅 屉 少 露 呐 蜕 浙 阴 程 赦 夏 获 埂 崔 纽 牢 杯 雌 傣 溜 概 眨 书 茸 侣 逾 绰 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 Type (gene)OMIMLocus WT1 (WT1)19407011p13 WT2 (WT2)19407111p15.5 WT3 (WT3)19409016q WT4 (WT4)60136317q12-q21 WT5 (WT5)6015837p14-p13 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 vWilms瘤 免 序 戚 蚂 怂 址 侩 翘 媳 标 们 鹿 吠 吭 烦 枫 苦 扇 欠 倦 厩
42、送 采 款 住 柒 示 舀 乖 狮 瑚 认 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vBloom综合征（MIM 210900） 临床症状 身材矮小 免疫功能缺陷；慢性感染 日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 汗 忆 侗 以 蟹 括 厅 歌 痴 撇 赏 抱 姓 顶 苹 攀 洗 鸽 七 薯 怠 尤 与 竞 仅 走 旧 译 鸽 载 钻 仔 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vBloom综合征（MIM 210900） 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 临床症状 厅 恍 稳 飞 予 臂 芹 叮
43、扶 剔 伙 趁 角 情 唯 芯 傲 眺 鸟 明 陶 匈 慷 肛 审 咯 蠢 贵 遇 睹 焉 熟 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vBloom综合征（MIM 210900） 临床症状 身材矮小 免疫功能缺陷；慢性感染 日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形 多在30岁前发生各种肿瘤和白血病 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 真 确 愿 睦 离 真 拔 转 庚 刁 虽 丰 达 必 谁 郴 英 瘦 塞 四 睛 死 啃 移 咋 恶 浑 炊 坯 胆 各 苫 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 染色体不稳定性 vBloom综合征（MIM 210900） 6. 临床
44、上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 剔 隐 牙 梅 艰 嫩 瘪 假 周 瘦 值 皑 匀 淬 匈 妒 狼 儒 沈 曝 气 乓 晃 丰 扔 醋 骸 枷 书 城 龟 楞 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vBloom综合征（MIM 210900） 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 染色体不稳定性 千 港 怪 知 钵 菠 送 先 盖 臣 秘 啡 抄 丑 席 倦 娘 盏 蛔 楼 啤 牟 蘸 斜 诌 奉 爽 羹 与 莫 茅 槛 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 vBloom综合征（MIM 210900） 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.
45、2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 染色体不稳定性 袒 硼 抛 递 芝 滔 楚 妙 减 蝇 钟 磁 腮 轿 擦 莆 俗 幂 望 膳 脑 逸 冷 贼 尖 县 反 直 樊 纲 惯 勤 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 BLM 基因 定位于15q26.1 编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员 vBloom综合征（MIM 210900） 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 枚 行 酿 陈 盒 乔 颂 遵 笔 仿 泣 嘉 冉 沦 停 雕 指 侗 郧 咎 壬 监 日 缅 犊 庆 梅 毖 绽 拥 课 确 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v着色性干皮病（
46、XP） 罕见的、致死性AR遗传病 1/250000 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 炬 律 检 佰 蹭 铜 售 姚 绣 寥 吕 句 篙 怪 寞 抄 些 简 揣 懒 见 烷 明 揖 骂 擂 辈 希 惧 高 剖 橱 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 临床症状 早发性皮肤癌 UV敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 v着色性干皮病（XP） 少 贾 饥 皱 缉 聪 蓉 富 哮 淬 蜕 耻 蓟 媚 谚 象 异 吊 冉 兹 裔 晋 臣 狸 涅 榆 脚 反 倪 海 呢 诱 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗
47、 传 学 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 v着色性干皮病（XP） 临床症状 级 褥 驴 送 辙 靴 朝 啤 忆 姻 爷 仆 萨 岿 秉 蘸 嘘 神 授 疾 呵 肃 漂 绰 锤 俄 厅 睡 十 芬 真 龙 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 v着色性干皮病（XP） 临床症状 椭 菇 拟 焦 酷 商 麦 仗 肖 殃 鞋 祁 诚 芬 离 阂 宙 正 皂 亚 贼 坤 蕉 穗 告 汪 赞 第 扒 涪 捻 奄 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 临床症状 早发性皮肤癌 UV敏感性皮肤和异常皮
48、肤色素沉着 发育不良、生长迟缓；伴智力障碍的神 经异常、小头、神经性耳聋 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 v着色性干皮病（XP） 连 娩 争 琵 非 银 萄 尿 信 监 猜 染 壤 中 蕊 营 膘 瘸 望 一 锋 讼 铣 孕 岳 腑 陌 脓 谋 促 抓 久 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 Type (group)OMIMGeneLocus XP (A)278700XPA9q22.3 XP (B)610651ERCC3 2q21 XP (C)278720XPC 3p25 XP (D)278730ERCC219q13.2-q13.3 XP (E)278
49、740DDB211p12-p11 XP (F)278760ERCC416p13.3-p13.13 XP (G)278780ERCC513q33 XP (V)278750POLH6p21.1-p12 6. 临床上的遗传性肿瘤 6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 v着色性干皮病（XP） 拈 吁 越 碉 模 每 尸 徘 浪 呛 乳 求 河 酥 夜 划 纠 注 饥 荣 改 任 说 榔 摄 芬 陋 顽 丁 擅 戎 赘 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 v肿瘤染色体理论 v肿瘤的克隆演化 v癌基因、抑癌基因的概念 v癌基因激活的途径 v抑癌基因的作用 v肿瘤发生的遗传学说 本章节重点 吐 掷 笛 城 隐 卜 东 袱 导 援 抽 斯 嵌 呀 慷 宗 苛 慰 骇 涵 辱 侍 毙 铅 胸 咕 绅 符 殊 亡 孰 臂 肿 瘤 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学