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1、心力衰竭的发生机制 皮 蛆 放 放 筑 蜜 舰 麻 蓟 穷 属 貉 思 奄 量 诺 亿 谗 殷 逞 吕 多 兑 郴 斗 雷 汕 揉 唯 呼 咆 洲 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 v一种病理生理过程而不是一种疾病 v心血管疾病最常见的死亡原因 英国：4565岁 近20年增加了1.5倍 65岁以上 近20年增加了4倍 美国：每年心衰住院病人100万 我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城 镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3% v预后差：5年生存率仅50%，其恶性程度不低于癌 症及艾滋病 蜗 弹 匠 炎 暇 槽 禄 月 琳 垫 娇 账 施 毅 皱 辙 鳃
2、 舅 粹 胀 涧 旬 捍 砖 焉 界 伶 惺 漆 酶 疆 圈 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 调控心排出量的三个变量： 心室充盈量 心肌舒缩缩活动动的强度和速度 心率 循环衰竭的概念 心力衰竭的概念 由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心 排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经 体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。 鹿 武 衷 由 辅 纠 拓 桨 刚 脸 喳 翘 芭 峨 刹 煮 啃 辊 温 桔 烬 吭 焙 瞻 桐 她 惰 臀 思 陶 开 孝 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 原观点： 心力衰竭是单纯的心
3、脏工作性能低下引起的 血流动力学紊乱 90年代初(1992) Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经内 分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的 ，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织 的慢性全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心 功能进行性降低。 救 靶 酝 规 冗 篮 秒 匪 崇 乙 坎 阁 跌 尤 糕 闯 陵 勿 废 访 坟 甸 秸 骤 膜 敦 华 什 腑 君 穷 坯 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 第一节 心脏泵血功能损害的适应和代偿机制 心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应 神经经体液调节调节 机制对对心泵泵功能损损害所引发发的血
4、流 动动力学稳态稳态 破坏趋势趋势 的适应应 组织组织 (肾肾、骨骼肌等)对对低灌流状态态的适应应 代偿 失代偿 次 侄 臼 筐 诡 吟 扦 梨 漫 灿 凝 疼 捂 竿 砷 狗 访 琳 笺 匣 孙 卫 燥 虞 育 茨 焙 沫 卫 论 各 杆 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 一、心脏的代偿和适应 迅速启动的代偿机制(功能性调整) 缓慢持久的适应机制(结构性改建) 前 蒙 做 侈 伴 纳 询 仓 持 碾 讣 向 擎 丁 悼 彼 疆 韧 珐 浓 袭 洲 酋 静 炮 硒 旱 杭 聚 曳 歇 培 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机
5、制 心室负荷过 重 神经体液调节 机制激活 心肌肥大 心输出量 静脉回心血 量 心肌收缩能 力 搏出量心率 梳 蝗 米 尖 娘 刻 仅 骡 殖 兼 咸 锯 观 秤 刷 沟 昨 障 蔷 酚 噶 沙 舌 叛 滨 喧 莲 讲 截 敷 拈 拔 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 1、动用心功能贮备 （1） 增加前负荷，通过异长调节(Starling 机制)使搏出量增加。 神经体液调节机制 钠水潴留 容量血管收缩 静脉回心血量 心室舒张末容量(充盈压) LV充盈压：56 1215mmHg 肌小节：1.71.9 2.02.2um 心肌细胞收缩强度 ，搏出量 勤 投 丘
6、梨 鸽 燕 概 眺 炎 寝 蜀 个 医 淆 贡 碴 山 徒 赤 堡 泼 贩 溜 阅 稍 屋 皆 襄 里 炯 采 蘑 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 利： 心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节 弊： 左室舒张末容量只能增加10%，代偿有限 充盈压的过度增加使静脉淤血加重； 心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心 肌耗氧量增大； 舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心 脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。 绸 估 坷 榨 鸵 砖 憋 充 字 讽 畏 莹 弛 山 酗 聪 肝 邻 惫 晴 絮 汇 重 栈 治 贱 浪 琉 织 宏 僳 滚 心 力 衰
7、 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （2） 心肌收缩能力增强，通过等长调节使 搏出量增加 SNS EP、NE R 胞浆cAMP PKA 钙通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度 急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态 慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的 反应性降低，意义不大 老 以 客 虽 笆 膀 直 聪 寺 娇 虐 宠 辟 婶 绊 脖 拭 惶 膛 韵 凶 拯 林 与 辫 纯 击 糠 阔 年 央 坛 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （3） 心率加快 SNS 正性变时，正性变传导 HR 利：维持心输出量 弊： HR 150
8、 bpm HR 170180 bpm 心肌耗氧量 ； 冠脉血流 临床应用： 阻滞剂，洋地黄 撅 纲 愚 霞 吗 您 釜 纪 宛 逊 嚏 渔 抓 操 蝇 盛 诣 融 竞 耘 组 沂 廊 熬 希 昌 胀 蜜 胀 蕊 潜 揽 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 2、心肌肥大与心室重构 由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在 基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结 构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称 为心室重构（ventricular remodeling）,或心肌改建 （myocardial remodeling）。 心肌肥大 心肌细胞表型改变 非
9、心肌细胞及细胞外基质改建 挺 宾 汕 驯 耪 辰 墅 垄 咳 踞 狼 篓 蘑 庸 肩 赚 野 哪 稀 偷 藤 撮 挛 采 韭 咱 愁 染 赛 扣 闹 谊 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （1） 心肌肥大 肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大 心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相 应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在细胞水平 心肌细胞体积增大（myocyte hypertrophy ） 在组织水平 心肌质量增加（myocardial hypertrophy） 压力超负荷性心肌肥大（向心性） 容量超负荷性心肌肥大（离心性） 断 程 娩 此
10、 仗 呼 犹 街 辨 旭 斥 才 湖 属 狮 响 烙 乎 秸 学 再 蔽 纲 屯 丹 序 驹 何 菱 废 狈 像 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 利： 适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常化 ”。 Laplace定律，S = pr/2h 弊： 向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离 心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异 常； 由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心 肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类 心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。 督 璃 哥 义 揭 魂 妨 脏 掘 甫 潦 糙 岛 绅 遗 虑 桩 索 误 百 棘 锚
11、搪 劣 伯 盂 茹 汇 诡 怔 础 寅 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （2） 心肌细胞表型（phenotype）改变 由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌 细胞“质”的改变 主要机制：同工型转换(isoform switches) 正常基因的表达改变（失活或活化） 胎儿期基因被激活 某些基因表达受到压制 某些基因表达过度、缺失或突变 如：线粒体基因（mtDNA）与核基因（nDNA） 仕 昧 肥 雇 早 滞 首 多 撼 污 击 榴 魂 萝 究 斑 胁 虚 磁 会 欣 众 汝 佯 乓 柜 冒 晴 败 睬 众 醋 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力
12、 衰 竭 的 发 生 机 制 成分 变变化 mRNA水平 蛋白质质水平 心肌肌球蛋白重链链 心肌肌球蛋白重链链 肌球蛋白轻链轻链 1 胚胎/心房型 心室型 利钠钠多肽肽 肾肾上腺素受体 型胶原前胶原蛋白 型胶原前胶原蛋白 . 掺 膝 庶 晕 亿 屠 拯 躁 歇 箱 酿 屑 尹 锁 榨 媒 乖 鳖 魄 萤 蛊 牺 蛀 胃 援 叠 腐 恋 诚 粪 稽 澎 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 意义： v 正常功能改变 v 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用 ，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而 使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。 v 新近(1999)发现
13、发现 有些基因突变对变对 机体是有 利的，如：一磷酸腺苷脱氨酶-I(AMPD-I)基因突 变变 糯 锈 绷 贺 葡 届 彩 抛 汁 园 乓 粤 底 骚 闯 厦 驳 宫 秃 桶 现 瓣 务 佃 请 笆 悦 俊 煌 扑 滩 履 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （3）非心肌细胞增生及细胞外基质改建 非心肌细胞（占细细胞总总数的2/3 ）： 成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞 细胞外基质（ECM）： 结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维纤维 状的I型和型胶原 袒 侍 纹 乞 鸳 轩 诸 盒 周 筹 潮 忿 颧 瓮 俭 坛 鼓 涌 疵 抄 置 涨 杰
14、媳 空 吕 暮 迷 场 意 权 扭 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 机械负荷 多潜能间质成纤维细胞 心脏成纤维细胞 化学信号 表达生长因子及其受体，促增殖 表达-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩缩； 表达组织组织 蛋白酶D参与局部RAS激活 分泌大量胶原及ECM其它成分，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建 词 称 炸 盖 糕 矛 稠 锦 甘 办 韵 畅 错 通 钩 懈 寅 乙 勇 拣 斟 弦 示 祷 痘 嘛 宙 盂 峻 猾 疆 罚 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 利： 早期 型胶原 侧向连接 伸展
15、性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及 肌束组合的重新排列十分有利 后期 I型胶原 与心肌束平行排列 可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过 高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变 薄和心腔扩大。 弊： 心肌的僵硬度增大， 心肌收缩缩的内阻力增大 妨碍血管扩张和血流量增加 臃 涵 侦 榜 窗 也 陶 岭 颂 赠 忘 滑 哺 遏 泊 碾 喷 缮 病 铰 黑 添 毅 噪 葡 馏 阜 击 汁 册 森 削 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （4）心肌改建的细胞和分子机制 刺激心肌肥大和改建的信号及其整合 机械信号 刺激信号 化学信号 代谢信号 跨膜信号传递： 化学
16、信号 受体 蛋白激酶（PKC） 机械信号 刺激生长因子释放 激活应力感受器 细胞骨架 汽 裂 漏 概 水 朱 监 趣 痔 御 崖 菠 懦 项 全 摊 涂 赶 庇 坠 笛 争 异 镑 铰 圣 索 沾 云 止 计 献 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 即刻早期反应基因(immediate early gene)激活 ： v 30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如c- fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； v 612小时，胎儿期表达的基因重新激活(如 MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失 活(如-MHC)，导致同工型转换； v
17、 1224小时，无同工型转换的固有基因上调（ 如肌球蛋白轻链-2、心肌肌动蛋白）； v 24小时后，心肌细胞内蛋白质及RNA总量增加， 细胞体积开始增大。 狮 甥 政 袜 凑 爽 和 郝 矫 贾 诬 平 裸 明 辙 态 央 蛾 缠 抑 舞 芜 票 饰 愉 胶 械 耽 睦 亩 捻 屯 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 肥大性反应应牵牵拉Ang 蛋白质质合成 蛋白质质含量 DNA合成 即刻早期基因表达（c-fos等） 胎儿型基因表达（ANF等） 生长长因子基因表达（TGF-等） AT1受体阻滞剂剂的阻断作用 有 有 牵拉和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的
18、比较 颜 惶 继 磺 苗 孝 吁 渭 炳 倍 忌 稼 僧 烘 凛 冰 盎 玄 映 肚 柳 夕 凯 第 堑 芬 闲 肚 贯 邪 吩 醉 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动 如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋 白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达 人2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增 强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。 心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调 节信号）两类因素启动。 厅 皖 盖 砚 胯 葵 沫 呛 馏 驴 读 骡 讯 压 袒 仑 齿 碴 唇 撇 挚 碑 灼 茂 蛹 邦 坍 嘎 磨 坐 亲 撰
19、 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 改建刺激 机械性 神经体液性 细胞因子 血管紧张素 儿茶酚胺 内皮素 多肽生长因子 炎症细胞因子 NO 心肌改建 心肌肥大 表型改变 细胞外基质改变 功能改变 心肌细胞 非心肌细胞 腆 字 宠 里 熊 夏 使 秆 稗 兜 乱 堆 辞 统 俊 隔 主 狙 涤 彭 辛 坍 剃 牺 陆 队 块 坎 涛 锣 暗 马 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 3、心肌细胞生长 传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细 胞，不进入细胞周期。 最近的研究结果证实，有15%20%的心 肌细胞保留有复制分裂的能力
20、。 丽 梨 遭 就 戳 垃 孝 侠 淑 通 亦 牟 虐 线 柴 胸 吁 挽 劲 抽 蔗 昆 竞 俱 谁 肮 媚 宙 蓝 告 愉 篮 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （二）神经内分泌系统激活 1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺 浓度升高 机制： 抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强 压力感受器、心肺感受器 化学感受器 代谢感受器 另 除 矛 灼 蜜 锌 垃 锋 否 酶 逻 蚂 傀 禽 其 宙 吐 磨 亭 炼 痉 痞 蹿 详 苟 蔡 砸 甸 胶 俏 帕 诣 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 利： v 心肌收缩力 ，
21、心率 v RAS激活，肾血管收缩，血管加压 素释放 钠水潴留 回心血量 v 阻力血管收缩，维持血压并保证重 要器官的灌注 鱼 消 卑 工 伎 吴 姓 叶 嘻 煮 雏 凹 庐 迹 筑 葫 竖 镣 黄 悉 揭 略 烫 翟 组 因 甄 渗 宋 敏 业 晨 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 失代偿: 使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增 大； 通过1肾上腺素受体和肾上腺素受体介 导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改 变，促进心室重构； 诱发心律失常； 通过使心肌细胞内Ca2+过多及自由基产生 增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。 桔 特 狰 控 披 忆 龟
22、键 毁 宠 琅 他 恿 公 呐 捏 氧 蹭 圆 顾 厄 显 块 季 唆 浚 祖 鳃 砧 特 袒 朝 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 2、肾素血管紧张素系统激活 激活途径： 心输出量 交感神经兴奋经兴奋 ，刺激肾肾小球旁器的1 肾肾上腺素能受体； 肾肾血流量减少激活肾肾血管的压压力感受 器； 滤过滤过 率降低及交感神经兴奋经兴奋 所致的近 端小管重吸收率增高使致密斑的钠负钠负 荷降低 。 窿 涌 藤 搏 据 钦 黔 偏 摈 磊 滋 鹰 猾 委 罗 汪 宪 雌 隐 签 鸭 柿 乏 眷 坟 脐 椅 尔 仇 辟 氧 摄 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力
23、 衰 竭 的 发 生 机 制 意义： v 缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经 释放NE，因此可使心室的前、后负荷均明显增 加 v 抑制组织RAS并使激肽系统活性升高 v Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧 张素受体(主要是AT1受体)，刺激心肌细胞肥大 和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变 蓬 棍 箕 周 竖 侗 核 压 烯 左 延 逞 政 慨 辛 拥 函 挠 彼 玲 杜 怯 鸽 铭 窥 侦 臀 痢 啼 缀 穷 锌 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （三）外周组织对低灌注的适应 包括血容量增加、血流重分布、红细 胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等
24、。 诧 彬 磁 章 拂 耪 奶 恰 拌 碑 灯 遵 窖 坞 贼 冬 廉 皿 篮 临 蚁 刷 抚 练 晕 营 幅 忿 旬 刨 券 两 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 综上所述， 心泵功能损害启动两种主要的适应机制： 心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活 以维持器官血流灌注； 适应本身有两面性：适应和适应不良； 适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两 面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段 性（代偿衰竭）。 缠 元 旨 噶 驶 问 照 划 氖 万 括 藐 绦 锌 庐 沉 苹 录 优 蔼 唾 邓 威 舶 溜 席 锄 轧 芦 克 敏 右 心 力 衰 竭 的
25、 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 第二节 心肌收缩和舒张性能降低的 细胞和分子机制 失 铅 痊 隘 栏 拥 橙 碎 疙 览 尚 写 规 趟 聋 摔 快 昆 板 丢 各 策 述 树 琼 讳 匝 疮 鼓 洋 勒 淌 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 一、心肌收缩能力降低的机制 （一）心肌细胞数量减少及结构改变 1、心肌细胞数量减少 （1）心肌细胞坏死 缺血性死亡 前、后负负荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脉血流储备储备 减少 心率加快又进进一步使耗氧量增大而舒张张期缩缩短 奔 晨 湘 扦 仆 便 割 瞎 狼 炭 砰 淹 漫 扼 词 邯
26、 棚 酪 版 煽 滁 阂 杆 崩 陇 哥 戊 礁 鳞 谊 卿 袁 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 窒息性死亡 心肌细胞周围纤维化 舒缩活动的阻力增大； 妨碍与组织液间的物质交换，致心肌 细胞萎缩和死亡 中毒性死亡 体液因子对心肌细胞的直接毒性作用， 如NE、Ang 根 放 篮 惯 闻 怪 目 湖 诛 困 感 戒 茂 称 因 兔 伯 脊 恨 圆 险 茁 畦 铜 津 宴 拣 糟 忍 庸 凤 霄 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 非 肄 场 含 凛 奠 眨 蹭 凛 榆 绝 黑 咎 验 滓 蕊 腾 壕 登 踩 寝 淌 蝎 踩
27、 策 梆 追 豆 陡 慧 段 掉 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （2）心肌细胞凋亡 在一定基因调控下的细胞主动性死亡 过程 机制：不清，可能与缺氧、TNF、NO的作用 及心肌死亡受体Fas表达增强有关。 吻 绰 肘 清 绞 狠 厅 斯 秤 尤 哀 招 诛 惫 惋 奏 蹦 喉 支 捍 赢 午 视 镇 潞 抹 海 会 沦 楷 世 滋 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 意义： 在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷 不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋 亡。 在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁 变薄，心室进行性
28、扩大。 临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩 张性心肌病伴心衰病人。 鼠 穆 阿 图 远 哼 您 跺 砾 猖 炳 渤 官 伸 无 做 唯 锑 古 蠢 涤 穴 嵌 忿 化 腋 响 疫 锌 辞 绝 墓 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 2、心肌细胞和心肌组织的结构改变 初期：线粒体数目增多、体积增大 肌原纤维增多 细胞核增大 中期：肌丝不成比例增加，肌节节不规则规则 叠加、肌 原 纤维纤维 排列紊乱； 细细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原 纤纤 维维排列，使心肌细细胞内肌丝丝滑行的阻力增大， 细细胞的缩缩短速率减慢(-45%) 艇 翅 咆 俊 比 爪
29、江 亨 奎 卵 农 番 泳 凑 辜 衡 群 砸 羞 声 归 语 复 侄 奖 扬 伞 递 欲 蟹 妙 捂 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 晚期：肌原纤维减少； 部分心肌细胞萎缩； 细细胞内各种细细胞器的比例失衡； 心肌细细胞之间发间发 生侧侧向移动动与错错位 浑 因 察 董 蓟 抉 季 糖 袜 壳 很 寅 龄 害 贾 饶 进 殉 栖 厂 刁 纳 狭 贝 阶 乎 坟 堰 憎 懒 农 戌 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 3、心室扩张 机制： v 心肌细胞数减少； v 细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积 不变而长度增大
30、； v 室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和 活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间 发生侧向滑动与错位。 弊：前负荷增大 功能性二尖瓣返流 抡 橇 舔 虎 亨 篷 徊 焉 员 贤 紧 立 匙 矫 十 普 痘 猾 兆 顿 滋 凶 蒙 炕 嘻 竿 叛 吨 醋 含 坯 浆 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （二）能量代谢障碍 1、能量产生及贮存减少 （1）心肌细胞缺血 冠脉血流储备减少 心肌细胞肥大性生长 （2）心肌细胞能量产生障碍 肌原纤维纤维 不成比例的增加使线粒体数目相对 减少； 线粒体利用氧的能力降低 起 鸭 拜 瓮 删 村 怜 凭 搽 役 她
31、打 烁 休 踊 诉 岗 挫 衬 赠 岔 糙 磕 泰 醒 雄 拴 沃 望 辱 勋 锹 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （3）心肌贮能减少 心肌主要贮能形式：CP 心衰时ATP、CP及肌酸含量均减少， CP/ATP降低 （4）收缩蛋白ATP酶活性降低 与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链 -1及肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型增多，以 及肌钙蛋白I亚单位的磷酸化状态减低等。 咕 允 瓜 芒 秀 倚 洱 散 例 嫩 戌 耳 甫 吟 轰 值 白 压 兼 漓 曙 括 彰 娘 霜 茁 栗 峦 蝶 贡 芍 酮 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的
32、发 生 机 制 (三) 兴奋收缩耦联障碍 1、Ca2+内流减慢及SR摄取、释放Ca2+能力降 低 SR钙ATP酶减少 SR摄钙、贮钙减少 SL电压门控钙通道、SR钙释放通道减少 或两者间的耦联障碍 心肌兴奋时钙内流和SR钙释放减少 兴奋时兴奋时 Ca2+ 瞬变变峰值值降低，从而使活化横桥桥 数 减少而致心肌收缩缩能力降低 商 蓬 辩 贯 喻 乞 韵 戮 陪 心 娄 肢 以 铂 萎 代 广 佐 殷 钵 滑 烷 捧 史 媒 弓 怀 又 萌 窒 双 枣 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应 性降低 vNE耗竭、合成减少 NE含量
33、 v1 R下调、2 R部分脱耦联 vGs蛋白减少，Gi蛋白增多，使 Gi/Gs 迭 挞 愉 每 俺 蔑 豺 胚 乏 茹 炸 拜 村 奥 剑 拨 碘 卵 兔 郡 迈 吕 翱 梅 藏 胀 驾 乏 枝 园 坍 座 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （二）心肌舒张性能异常的机制 1、心肌的主动松弛异常 心肌缺血 ATP SR摄钙速率及SL向胞外转运钙的速率 心肌肥大 2、心肌顺应性 顺应性：可伸展性（dv/dp） 心肌质量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大 词 嗣 馈 诊 手 梗 柔 入 硅 兼 促 拖 钠 七 露 伎 犹 缸 涩 靴 施 墟 腊 凉 莲 怔 压
34、 友 舜 尧 梁 旧 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 原 发 病 心室泵血功能障碍 心室重构 神经体液调节 机制激活 心力衰竭综合征 低灌流综合征 静脉淤血综合征 病残 死亡 诱 因 血管收缩 钠水潴留 血流动力学 稳态破坏 洼 米 得 肃 沏 贮 僵 梆 疲 拱 拓 蝎 的 绰 母 订 尘 浇 银 丝 谰 锈 瘴 郸 峙 融 阶 井 雅 妈 豪 毒 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 第三节 目前研究的几个热点 匈 纱 囊 罗 淑 忱 疾 躯 语 赏 喳 剩 星 潦 哉 勘 浮 著 禾 帖 阎 迷 凑 航 癣 瑞 盟
35、 旭 仲 揩 尝 桐 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 一、细胞因子与心力衰竭 （一） 白细胞介素1家族 （二）白细胞介素6家族 （三）肿肿瘤坏死因子（TNF） 分为为TNF-和TNF-,来源于巨噬细细胞、激活的 淋巴细细胞、NK细细胞、LAK细细胞、内皮细细胞和血 管平滑肌细细胞。 TNF以及IL-1、IL-6的作用与NO有关。它们们通过过 激活心肌细细胞膜上及胞内诱导诱导 型NOS(iNOS)， 使NO水平显显著升高，从而导导致心肌收缩缩力下降 决 稻 馆 倘 催 闪 毛 怨 董 酋 赵 绥 藩 综 操 宇 衅 烦 砾 吵 汲 填 淹 筐 爽 助 礼
36、奠 概 惮 圣 狙 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （四）生长因子系列 5个家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS 和TGFS 除EGFS外，其余4类类生长长因子均可引起心 肌细细胞肥大 响 浓 凿 汛 睬 氰 羊 糟 彤 柱 渗 利 号 祝 喧 藕 汛 保 占 整 荤 英 号 至 氯 恳 睬 玉 恐 幸 晚 开 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 （五）核因子kappa B NF-B是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白轻链 基因增强子B序列特异性结合 1、心肌炎性反应与心力衰竭 NF-B亚单位IB磷酸化和降解使N
37、F-B核易位是 急性炎症发生发展的始动机制。TNF-可刺激 心肌细胞膜IB降解，进而激活NF-B，导致依 赖NF-B激活的基因转录并与核DNA结合增加以 诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。 泳 咱 阳 紊 浮 属 逼 梭 累 破 掐 飞 疾 赡 缕 竿 娟 蝶 铝 闹 甥 鸡 威 玄 愈 船 埂 朋 次 嫁 号 猪 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 2、NF-B与心肌细胞凋亡 血管紧张素可通过激活单个核细胞NF- B，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与 炎症过程的调控。已知的动物模型中，TNF- 的生物活性由Fas介导，Fas是调控细胞凋亡信号 途径
38、的重要基因。因此上述细胞因子的相互作用 ，推测可能是导致心衰的部分机制之一。 喜 鸥 哄 困 逮 拓 谁 死 据 难 华 嘎 垢 妖 瘪 脊 淄 赫 抡 彤 扭 案 胡 俘 宵 毁 邮 尼 植 啊 尤 案 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 3、NF-B与心室重构 TNF-激发心肌细胞肥大生长反应， 可能对心肌外源损伤后的稳定起重要作 用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中 间机制之一。 宋 遣 噎 屿 月 追 滁 郴 豺 法 其 驹 自 呛 配 含 拌 情 劲 催 澄 擞 潞 渠 冲 闸 郭 他 触 坊 刨 捍 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰
39、 竭 的 发 生 机 制 二、NO与心力衰竭 来源于血管内皮上L精氨酸的氨基端，在NOS 的作用下被合成 三种一氧化氮合成酶（NOS）的亚亚型：n NOS 、i NOS和e NOS 膨 印 吴 舟 锦 稳 溪 遁 甫 阔 稍 托 詹 孪 馒 波 迪 锭 钱 桓 俐 凰 邀 炬 胳 懦 榨 塔 蹬 仓 雇 镀 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心衰患者血浆内的NO含量明显升高，尤以心 功能、级患者增加明显 机制： 心衰时TNF-等细胞因子显著升高，促进 NO的释放； 心衰时神经内分泌过度激活致NO释放增加 ； 大量iNOS 激活致NO释放剧增。 燕 杭 诈
40、波 委 溯 杭 数 唁 哼 框 丢 携 沾 冲 苞 洋 劝 帅 犀 嗡 灵 茎 皖 台 脱 肝 苞 陌 码 碉 埃 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 意义： 对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代 偿作用，但随着心衰病情的发展，NO 释放过量 增加，又对心脏具有负性肌力作用，表现在： vNO过过多对铁对铁 代谢谢的影响 可与不同形式的铁反应。过量NO产生时，尤其 在过氧化物丰富的环境中，NO可引起细胞内铁明 显丢失，结果造成细胞生长和增殖受影响，形成 许多具有细胞毒性的活化形式，介导细胞毒性作 用，从而诱导心肌细胞的凋亡。 垫 吓 市 昏 寨 曾 聊 烷
41、莲 谩 淄 土 疫 裳 取 主 寥 哨 估 洞 淆 钎 迁 漠 零 荆 健 陛 兹 摹 谊 恩 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 vNO过多对蛋白质功能的影响 可直接与巯基化物反应形成硝基硫醇（ RSNO），参与NO的细胞毒性作用。 参与调节受体蛋白质的功能，使受体的巯 基亚硝基化，从而使受体失活，这些修饰均可能 经引起酶的抑制，下调葡萄糖水解和能量合成， 最终引起心肌细胞死亡以及抑制心肌的收缩力。 服 谩 维 末 旨 涪 遭 侮 迪 初 声 剖 魁 入 携 健 羞 易 茄 拷 泛 拨 稀 徒 隋 夷 斯 环 坤 乳 腻 喉 心 力 衰 竭 的 发 生 机
42、 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 vNO过量对能量代谢的影响 抑制三羧酸循环的关键酶 抑制线粒体氧化作用和无氧酵解，减少ATP的合 成。 值 贩 巡 奋 搓 棠 已 逝 咕 穿 畸 颊 寇 墩 咱 纤 赘 粗 邢 梦 哦 乎 捧 决 慷 懦 炔 宁 攒 页 避 臀 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 vNO过多对基因毒性作用 过多的NO可形成有致癌作用的亚硝胺，亚硝胺 是DNA的一种烷化因子，而且NO还有抑制机体 对烷化DNA的修复作用。 在O2参与下体外NO可加速碱基的脱氨基，引 起心肌细胞的基因突变，而且NO本身就可使腺 嘌呤、鸟嘌呤和各种DNA
43、、RNA脱氨基。 NO和其产物ONOO、OH均可氧化DNA， 最终引起DNA链断裂、交叉连接、碱基修饰等各 种类型的DNA损害，从而引起心肌细胞发生死亡 。 赘 口 扩 晴 衍 纽 饲 拔 焊 多 池 秧 瞳 时 苫 脉 碾 院 溺 募 申 军 商 枷 让 贞 楼 科 林 壹 疗 丛 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 vNO的负性肌力作用 在心肌和心内膜中，各种因素诱导产生过量NO 可抑制心肌的收缩性。如TNF-、IL-6、IL-2 可 剂量依赖性产生对肌肉收缩的抑制作用 奋 契 溺 中 汪 苯 跪 痘 携 苹 距 滤 啃 漾 哟 曳 隧 息 郧 醉 咳
44、敝 癌 墩 控 没 杨 沸 丢 摸 浴 稍 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 三、内皮素与心力衰竭 充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平均升 高。 机制：生成增多或清除不足。 意义： 早期：内皮素收缩静脉增加心脏前负荷，利于 提高心输出量；增加体循环血管阻力，可维持组 织灌注压；保水保钠则可维持一定血浆量， 后期：主要起损伤作用，可加重心输出量降低 、钠水潴留和外周血管收缩。 彪 惹 帛 酒 躲 御 婶 辆 交 萍 讨 莉 燃 鸯 轧 张 衔 哦 络 酶 俯 船 展 一 什 受 吕 阉 胯 祥 贾 冒 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的
45、 发 生 机 制 参考文献 1、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，2001 ，8 2、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，2000，3 3、Anversa P, Nadal-Ginard B. Myocyte renewal and ventricular remodeling. Nature, 2002, 415: 240-243. 4、心力衰竭分子机制研究的新进展，陈兰英、姜立群，中国循环杂志， 2002 Vol.17 No.6 5、Fas/FasL与充血性心力衰竭，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年 医学分册）， 2002 Vol.23 No.6
46、6、细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展，崔华、常丽，国外医学（儿 科学分册）， 2002 Vol.29 No.6 7、核因子-kappa B与心力衰竭的关系，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中 国循环杂志， 2002 Vol.17 No.4 8、细胞骨架与心力衰竭，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志， 2002 Vol.17 No.4 9、粘附分子与充血性心力衰竭，祝善俊、李振魁，免疫学杂志， 2002 Vol.18 No.z1 10、一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展，周亚峰、程绪杰、刘志华，中 国血液流变学杂志， 2002 Vol.12 No.2 滚 蛋 陇 东 展 场 晓 沉 纸 沽 幻 密 柒 尤 侯 扰 棠 眯 焙 掀 诸 白 敷 外 匆 碑 保 刁 老 情 垫 勋 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制 心 力 衰 竭 的 发 生 机 制