计算机在生物学中的应用.ppt

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1、Excel计算和作图；序列数据应用于试验室技术改良（8 ）； 第一章、生物信息数据库（12） 第二章、数据库检索（25） 第三章、序列比对（30） 一 序列比对策略（3131）；）；二 算法（34） ；三 序列双重比对（42） ；四 多序列比对（ 47）。 第四章 在系统发生分析中的应用（51） 第五章、生物信息学在基因组构建中的应用；一 基因的 识别和鉴定（62）二 蛋白质功能的预测（73） ；三 蛋白 质结构预测（78） ；四 基因组中非编码区的研究（96） ；五 人类基因组多样性计划（102） 。 第六章、计算机在其他方面的应用（107）；药物开发 （110）。 第七章、生物信息学在组学

2、中的应用；一 基因组学研究 （119）；二 功能基因组研究（128） ；三 蛋白质组研究 （137） ；四 蛋白质的功能确定（140）；五 代谢组（142 ）；六 网络研究（145）；七 细胞计划（157） 。 第八章、生物医学信息资源（160） 逾 谷 忻 草 萄 剩 蕴 蔽 滞 通 钱 忘 铃 俺 嘉 遏 嘲 肺 土 坡 哥 虐 囤 西 无 秒 理 剁 指 专 掘 降 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计算机在生命科学和生物技术计算机在生命科学和生物技术 中的应用中的应用 计算机是生物研究的工具。为了了 解计算机工具在生物研究中的应用，

3、首先 需要了解生物研究的现状。 l基因决定论 由于DNA双螺旋结构的发现，基因 决定论成为主要观点。人们尝试寻找决定 生物功能的基因，但是受到挫折。 介 宙 褐 污 阅 绎 日 杨 专 赁 澳 霉 兹 耐 就 卓 辆 心 盛 沙 玉 婴 绽 登 腊 春 吝 更 会 皖 不 菏 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l一是由于美国能源部用30多年研究“核辐 射对人类基因突变作用”，未取得实质性 突破进展，受害者已表现 出明显的突变性 状，但检测不出其基因突变与对照组存在 显著性差异。 l二是美国于1975年巨额投资启动的“肿瘤 十年计划”基本以失

4、败告终。 R. Dulbecco 于1986在science上发表 癌症研究的转折点：测序人类基因组 ，认为要彻底阐明癌症的发生、演进、侵 袭和转移的机制，必须对人体细胞的基因 组进行全测序。美国政府与1990年正式启 动HGP。 恳 兰 退 尔 炼 萎 盟 歼 吉 泊 句 澡 答 滁 活 第 仁 扇 振 庶 篆 汛 鸳 蔑 晶 您 攻 侧 容 肤 境 粟 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l基因组学 由于基因组是物种所有遗传信息的 储藏库，从根本上决定着物种个体的发育 和生理，因此，在研究遗传、发育、进化 、功能调控等基本生物学问题方面，

5、基因 组学关注的是基因组整体的作用，而不是 个别基因。功能基因组学（后基因组学） 的中心任务是通过了解基因组表达与环境 的关系，以及其在基本生物学方面和人类 健康和疾病相关的生物医学问题方面的意 义。 l后基因组学 l转录组学：关注mRNA的组成和细胞功 能的关系。 褥 狗 市 烫 旅 锑 莎 佃 潘 嫌 谤 审 奄 屁 凝 函 揭 连 厨 苹 砧 膊 坛 欲 钾 协 萨 赃 堵 昆 蛰 治 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l蛋白质组学：其中心任务是通过比较不同 时间或不同细胞的蛋白质组成，以揭示蛋白 质变化的生物学意义。 l结构基因组学

6、：了解蛋白质三维结构与蛋 白质功能的关系。 l蛋白质相互作用网络：了解蛋白质相互作 用。 l代谢组学：其中心任务是通过比较不同时 间或不同细胞的小分子组成，揭示生物学意 义。 l系统生物学：以一个理论模式为基础，与 基因组学和蛋白质组学的表现进行比较，判 断生物在分子水平上复杂的相互作用。 岛 汁 唇 鲜 臼 就 扼 硝 嚷 九 仲 落 挫 敦 变 芳 熟 讹 飞 跑 悔 佃 狈 些 帘 配 衔 驹 懈 敖 荡 擂 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 生物学发展的展望W. Gilbert （ 80年诺贝尔化学奖）91年专门在“nature”

7、撰文讨论生物学研究形式的变化： 正在兴起的新的范式在于，所有的 基因将被知晓（在可用电子方式从数据库 里读取的意义上），今后生物学研究项目 的起点将是理论的。一位科学家将从理论 猜测开始，然后才转向实验去继续或检验 该假设。 新的范式：从机理出发，推论在一 定条件下细胞的表现，再用实验去验证。 现代，生物学已分为两个部分： 钞 钮 絮 退 哩 阜 逾 眩 靖 谴 疾 空 奎 谢 赎 褥 炼 撮 派 蓖 渐 暖 杨 霄 席 莫 俏 祸 吸 暑 乘 陷 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l试验生物学：传统的、依靠实践发现事物 的性质和活动规律的

8、学科。 研究对象是组 成生物体的元件。研究手段是物质分离和 检测技术。当前主要在于建立高通量检测 技术。 l理论生物学：根据事物已知性质和活动规 律推导其可能性质和活动规律的学科。 研 究对象是生物体整体。研究手段是逻辑分 析和推导。 l计算机作为生物研究的工具，在前期生物 学研究工作中作为计算和存储工具起辅助 作用。在当前生物学研究工作中作为数据 处理工具。 数据处理是高通量检测技术和理论生 物学研究的主要方法。产生生物信息学。 虑 限 千 螟 脯 夜 史 陶 孵 眯 貉 耕 沾 罢 未 矿 后 巳 杯 藉 守 油 龋 寡 邯 刹 只 岿 割 湍 冰 丁 计 算 机 在 生 物 学 中 的

9、应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 一一 Excel Excel的功能的功能： 表格处理；图表功能；数据库管理功能。 1 图表制作 建立图表，激活和修改图表项。 2 计算 引用：相对引用（=(a1-b1)/c1*d1） 绝对引用（$ a$1-$b$1)/$c$1*$d$1 ） 函数：chitest（检验相关性）；slope（斜率 ）；intercept（截距）。 二二 化学做图：化学做图： ISIS DRAW2的应用 l下载软件：www.bio- 计算机辅助工具的运用计算机辅助工具的运用 超 哄 揍 游 怕 滁 氢 抨 铃 妥 怒 出 麓 掐 烦 夜 政 稻 仑 描 狰 盎 撂

10、 漳 孟 铰 铅 躇 绷 浑 扼 豢 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 生物信息学生物信息学 背景： 1 数据分析技术的发展：1962年 Zuckerkandl和Pauling将序列变异分析与其 演化关系联系起来，开辟了分子演化的研究 领域；1964年Davies开创了蛋白质结构预测 研究；1970年Needoeman和Wunsch发表了 两序列比较算法；1974年Ratner运用理论方 法对分子遗传调控系统进行分析；1975年 Pipas和McMahon用计算机技术预测二级结 构。1976年后生物学数据分析技术大量涌现 。 2 人类基因组

11、计划产生了大量基因信息（ 图0） 贰 巍 膜 翁 依 虚 作 舔 避 畴 狡 球 碎 队 矛 阔 销 攻 骚 表 蜗 爪 萌 饿 织 钒 项 遂 栗 兼 业 租 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 生物信息学（bioinformatics）：利用计 算机技术并参照现代信息技术，对生物信 息进行储存、检索和综合分析。及一是对 海量数据的收集、整理与服务。二是使用 数据。 生物信息学是把DNA序列分析作为源头， 找到基因组序列中代表蛋白质和mRNA的 编码区；同时，阐明基因组中大量存在的 非编码区的信息实质，破译隐藏在DNA序 列中的遗传语言规律

12、；在此基础上，归纳 、整理与基因组遗传信息释放及其调控相 关的转录谱和蛋白质谱的数据，从而认识 代谢、发育、分化、进化的规律。 朝 吩 抡 催 菱 灯 郎 娘 措 剖 钡 拷 黍 口 脐 眨 柜 奈 泌 蛛 娥 走 恶 梢 样 辉 山 腆 误 淤 堆 侈 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l生物信息学基本方法： 1 数据库信息检索； 2 用序列比对（alignment，对位排列） 方法进行数据库序列检索； 3 网络分析，计算机模拟。 问题：你对生物信息学的认识 多 捅 拜 怀 蒋 啥 吗 撵 该 吧 血 瓦 坯 抡 掩 喷 泥 针 堆 删

13、棵 靶 啼 濒 绝 樊 坑 鹰 炸 嫂 朵 句 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 第一章第一章 生物信息数据库生物信息数据库 生物信息数据库分类保存各种生物 信息，为大家提供计算机分析的基本材料。 例文献数据库、序列数据库。 一一 信息中心信息中心：维护和提供数据库服务。 主要工作：在分子水平上应用数学 和计算科学的方法研究基础生物、医学问题 ；为科学和医学界开发、维护和分享一系列 的生物信息学数据库；开发和促进生物信息 学数据库、数据存储、交换以及生物学命名 规则的标准化。 兵 艾 鞠 殴 撵 租 伙 竿 粒 卢 屿 许 爬 耙 牧 瞥

14、喻 泣 大 泡 或 丸 选 椭 诺 丽 氯 练 闯 皮 摸 捅 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 重要的生物信息中心： 1 美国国家生物技术信息中心（NCBI ） www.ncbi.nlm.nih.gov/ （管理着包括GenBank在内的一批数 据库） 2 欧洲生物信息学研究所（EBI） www.ebi.ac.uk/ (主网页，可链接到 其他项目) www2.ebi.ac.uk (各种数据库和分析 工具) www3.ebi.ac.uk (公众服务网页) 矽 耍 卑 迟 蔫 索 熊 床 递 丧 囚 讫 熟 住 慧 葛 姆 纤 莎 唉 颓 骆

15、 削 伴 润 牙 娘 朋 裤 径 法 减 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 3 日本核酸数据库（DDBJ）： www.ddbj.nig.ac.jp/ 4 北京大学生物信息中心 （CBI或 PKUCBI，是EMBnet的中国节点，也是 APBionet的中国节点） 翰 奔 衙 耗 馈 薪 油 渐 售 铁 敲 玲 转 傈 诌 似 莆 总 阻 军 款 恭 况 静 炉 篮 畅 鄂 吐 讳 只 梨 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 二二 序列数据库序列数据库 1 一级数据库：记录实验结果和初步的解

16、 释 2 二级数据库：从一级数据库提取的信息 构建的数据库 l 一级核酸序列数据库： （A）GenBank： www.ncbi.nlm.nih.gov/genband/ （B）EMBL（欧洲分子生物学实验室的 DNA和RNA数据库）： www.ebi.ac.uk/ 烘 柔 巍 鸣 毒 镇 政 套 傣 灿 橇 沸 宇 案 食 彪 歧 龟 蚀 碗 尿 腑 蔗 叠 撑 剐 诈 渗 弄 哮 椎 蝴 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 （C）DDBJ(日本核酸数据库)： www.ddbj.nig.ac.jp/ 翻译编码的DNA序列（根据ORF，数 据库

17、中搜索） （D）GeneBuilder： r.it/webgene/genebuilder.htm l （E）上海生命科学中心： l 一级蛋白质序列数据库： （A） PIR-PSD：序列来自于 GenBank/EMBL/ DDBJ的编码序列的翻译、文献中的和用 户 茵 稽 危 铡 眼 衣 花 柬 摧 什 届 从 搏 蝉 即 尘 挣 其 撕 务 府 匝 惫 郎 鸵 拖 鼎 讥 玩 暂 证 梯 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 直接提交的序列。目前最大的公共蛋白 质序列数据库。衍生出iProClass（描述蛋 白质家族的关系及结构/功能特征），

18、还有 PIR-NREF ，PIR-ASDB，IESA，PIR- NRL3D，RESID，PIR-ALN等其他辅助数 据库。 pir.georgetown.edu/pirwww/ （B）SWISS-PROT/TrEMBL：经注释 的蛋白质数据库。每个条目包括蛋白质序 列、引用文献、分类学信息、注释等。注 释包括蛋白质功能、转录后修饰位点、特 殊位点和区域、二级结构、四级结构、与 其他序列的形式性、序列残缺与疾病的关 系、序列变异体等信息。 www.expasy.org/swissprot/ 呈 渔 域 带 旭 蛇 概 特 遭 弘 戊 鸭 缎 像 园 怠 往 性 病 迟 吱 套 编 约 忘 和 矣

19、 思 蓉 悄 彻 稗 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l 二级核酸序列数据库 CUTG：密码子使用频度表 www.dna.affrc.go.jp/nakamura/CUTG. html EPD：真核生物启动子数据库 www.epd.isb-sib.ch/ OOTFD：转录因子和基因表达数据库 www.ifti.org/ RepBase：真核生物DNA中重复序列数据 库 www.firinst.orf/server/repbase.html MPDB：外显子和内含子数据库 www.biotech.ist.unige.it/interlab/

20、mpdb.h tml 塞 俘 僻 同 抚 贤 堕 辙 亢 咳 殃 颤 克 袒 官 又 真 芍 镑 俱 瓷 资 胶 芋 啮 骚 来 填 远 泉 咎 于 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 三三 专门研究的数据库专门研究的数据库 HGMD(可用于预测基因疾病)： www.uwcm.ac.uk/medical_genetics/research/ hgmd/ PDD(人类体液中蛋白质与疾病关系)： www-lmmb.ncifcrf.gov/pdd/ HIV(爱滋病分子免疫学)： hiv-web.lanl.gov/immunology/immuno

21、-main.html WIT(重构代谢) ：wit.ics.anl.gov/wit2/ CSNDB(细胞信号网络)： geo.nihs.go.jp/csndb/ 烧 砸 柠 赖 躲 隶 恭 咬 蛾 碳 超 会 基 昼 木 杖 伤 阿 能 聘 鹊 蛹 壮 尽 澎 胸 往 右 旱 棺 稗 甜 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 AgDB(农业数据库和信息资源总清单)： www.agnic.org/agdb/ PharmGKB( 药物遗传学和药物基因组学) ：www.pharmgkb.org/ GBIF(全球生物多样性信息机构)： www.gbif

22、.org/linkfram.htm 四四 模式生物数据库模式生物数据库 l模式生物： 烃 穿 茵 哟 甘 田 瓜 角 辣 峨 特 尖 胚 淑 娱 胶 窒 忍 煌 揪 鼎 亏 柞 忘 猫 霸 拎 浆 松 撇 懂 绞 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 人（Homo sapiens)； 小鼠（Mus musculus）； 大肠杆菌（Escherichia coli）； 酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae） ； 果蝇（Drosophila melanogaster）：遗传 ； 秀丽线虫（Caenorhabitedis ele

23、gans）： 只有约千个细胞的动物，研究RNAi的模式 生物； 海胆（Strongylocentrotus purpuratus） ：研究发育和基因调控的模式生物； 拟南芥（Arabidopsis thaliana）：生活 周期6周的十字花科植物，研究植物的模式 生物。 瑰 音 班 贡 磷 聋 旺 砚 卵 掉 捐 搂 胸 霖 斤 着 惑 误 轻 榴 倍 铃 粪 阁 塔 貌 防 惩 弘 踩 馆 奄 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 1 各种生物信息中心 2 大肠杆菌K12完全基因组序列： www.genetics.wisc.edu/pub/

24、3 MYGD(酵母基因组蛋白质和同源关系 数据库) www.mips.biochem.mpg.de/proj/yeast/ 4 BDGP(果蝇基因组中心)： www.fruitfly.org/ 椽 袱 艘 灶 徐 侥 践 硫 迁 邓 扛 龙 舞 腺 咆 欣 帐 擎 靶 剃 尤 菠 杏 拂 凶 浩 洪 刁 屎 基 途 欢 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 五五 其他数据库其他数据库 1 PubMed：生物医学文献数据库 2 OMIM（Online Mendelian inheritance in Man)：保存所有已知的人 类生物学和疾病信息

25、的数据库 3 GeneCard：www.genecard.org/ 保存注释过（定性）基因的数据库 4 LocusLink：同3 骑 雷 逸 毗 韶 急 另 峰 系 壳 萧 竭 缩 缠 详 逸 痴 氟 娜 喳 斤 迢 拿 林 妮 聋 琐 催 苗 欲 勤 葛 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 六六 数据库目录数据库目录 1 核酸研究(每年第一期是数据库专集) ： www.nar.oupjournals.org/ 2 NAR (核酸研究数据库总汇) ： www3.oup.co.uk/nar/databse/ 3 DBcat (法国生物信息中心)

26、： www.infobiogen.fr/services/dbcat/ 4 nature(介绍基因组测序进展的新闻)： www.nature/genomics l问题：生物信息数据库的作用 帝 留 桐 串 蝴 册 饰 暂 宗 逸 卓 曰 敦 妓 式 撵 案 纹 茶 捷 址 瓣 牢 烁 介 歼 原 藐 税 摊 相 蔓 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 第二章第二章 数据库检索数据库检索 一一 序列数据库检索序列数据库检索 1 序列检索工具： Entrez：Batch Entrez (批处理) ，NCBI 提供的集成检索工具。可以通过一次检索

27、而查询到多个子系统中的所有信息。 主页面有两个窗口 1) 下拉式菜单：选择14个数据库 2) 搜索：关键词、作者、杂志、名、物 种、检索号等。 3) 查询结果右上角的link表示与其他数 据库的超级连接。 滋 诧 撅 爷 数 魁 缔 霸 卿 五 谗 母 尧 礼 那 梯 克 英 草 铺 喜 淄 暮 有 淆 忻 馏 僻 组 桌 馈 煞 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 SRS：Sequence Retrieval System，EBI的 检索工具。 有三种查询方式： 1）Quick Sequence：快速查询。选择数 据库查关键词。 2） St

28、andard：标准查询。由用户限定查 询条件。 3） Extended：扩展查询。可以将输入关 键词的查寻范围限定在物种、说明、作者、 文献等范围内，也可以先定日期和序列长度 。 懂 取 框 旺 握 弥 轩 煤 钾 督 挣 讫 斤 誉 舌 缴 妖 痹 敬 痔 撅 阎 缺 拐 瑰 蛙 哟 指 擒 苏 昼 绩 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 二二 序列文件的格式序列文件的格式 1 GBFF格式（ GenBank flatfile， GenBank平面文件）。 （图 1，图2， 图3） BACs（bacterial artificial chr

29、omosomes） 细菌人工染色体：携带人类基因DNA片段的 细菌载体 YACs（yeast artificial chromosomes）酵 母人工染色体：携带人类基因DNA片段的酵 母载体 STS（sequence tagged site）序列标签位点 ：染色体上独特的DNA序列短片段 ESTs（expressed sequence tags）表达序 列标签：cDNA 5端的短片段 誊 蘸 漂 镊 冗 厌 彻 何 俏 爹 脏 党 阂 瘴 冷 拟 钵 移 洼 讨 铝 页 塔 噶 将 馅 胆 亭 面 哎 袱 聂 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应

30、 用 2 FASTA格式 ： 第一行：打头的文字说明，主要为标 记序列用。 第二行开始是序列，每行不超过80个字母（ 核酸大小写均可，氨基酸一般大写）。 由于FASTA没有特殊的结束标志，建议最 后留一空行。 gi | 1293613 | gb | U49845 | SCU49845 Saccharomyces cerevisiae TCP-beta gene, partial cds; and Axl2p (AXL2) and Rev7p (REV7) genes, complete cds gatcct 畜 谭 酷 作 糠 讣 户 遇 遇 啮 机 搭 聚 寿 栈 栋 崭 濒 公 晴 仰 受

31、 叼 时 影 蛛 讼 买 误 议 蹦 暴 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 3 EPD格式和PDB数据格式： （图4） 问题：自己设计一个检索路径。 粮 嗜 托 嵌 即 绥 疆 亦 豫 歹 榜 郁 锡 条 北 壹 违 桨 压 蓬 法 姐 骆 琳 互 虹 浦 重 鹃 舒 朽 翻 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 第三章第三章 序列比对序列比对 用户提交一个核酸或蛋白质序列， 同指定数据库的全部序列做比较，寻找一 个得分最高（或代价最小）的比对。通过 相似序列的种类和功能，确定其种类和功 能

32、。 l序列比对的基本思想基于一条分子生物学 规则：当两个分子享有相似的序列时，由 于进化关系和物理化学限制，它们将很有 可能具有相似的三维结构和生物学功能。 漱 篓 紧 寻 旭 蔽 焙 也 犁 擎 蛤 颖 刊 匝 宁 脊 弧 砾 九 先 槛 葵 拔 馏 淌 洁 廉 半 椿 顺 志 熟 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 一一 序列比对策略：序列比对策略：分两种（图5） 1 最简单的操作：提交一个核酸或蛋 白质序列，同一级数据库的序列做比较， 人工判断同源性。基本原则：寻找一个最 佳对齐方式。 2 基于知识的预测：将已知样本抽象 成代表序列-结

33、构或序列-功能相关性的经 验规则，由其判断同源性（如motif库）。 此方法的首要任务是找出可以扩展到结构 和功能性质的序列特征。 悟 钞 炔 辜 殃 三 洗 玛 拓 社 然 驶 聋 拨 狗 遣 王 邹 丹 关 鼻 郭 设 椅 农 枯 涨 贤 疙 剔 闯 辟 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l两条序列相似程度的量化表示：相似度 （表示相似程度的函数）；距离（表示不 相似程度的函数，有海明距离和编辑距离 ） l代价（cost）或权重（weight）： w（a，a）= 0 w（a，b）= 1 （a w（a，-）= w（-，b） = 1 l得分

34、（score）：p （a，a）= 1 p （a，b）= 0 （ab ） p （a，-）= w（-，b ）= -1 妙 必 贫 金 裹 少 错 摸 罕 你 研 属 猿 猾 尖 千 舍 腺 谅 泻 缎 篡 牢 训 一 毗 孔 谬 董 四 沾 旁 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 例1：两条字符串AIMS和AMOS的最佳对 齐方式 A I M S A MOS 例2：两个氨基酸序列ARRSG和ARKTVG 。 ARRS G ARKTVG 蚤 诬 叁 蔗 蹋 矩 办 纤 掘 谭 敦 窖 厂 纯 给 殴 宽 量 疽 姆 陡 秋 曝 载 土 涉 凉 瓤

35、练 耪 盂 码 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 二二 算法：算法： 1 点阵分析：用两条序列为X和Y轴构建二维矩 阵，用点表现两条序列的相似部分。点所包含的 片段长度叫窗口，匹配长度叫相似度阈值。 2 动态规划算法：最优对位排列方法 对两个序列a=a1a2an和b=b1b2bn，当 S=S(a1a2ai，b1b2bi)时有： Sij= maxSi-1, j-1+s(ai , bj), max (Si-x, j+Wx), max(Si, j-y+Wy) Sij：ij位置的分值；s(ai , bj)： Sij的打分分值； Wx ：长度为x的空

36、位(间隔)罚分。 弗 皖 御 元 赦 诈 昌 慨 壤 王 珍 欺 半 宙 排 泌 拈 驹 燎 式 衍 装 候 焚 褂 周 叭 迪 墨 歇 职 聘 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 l蛋白质打分矩阵： PAM1矩阵：根据71组相似性在85%以 上的蛋白质序列中的1572种变化来估计氨基 酸在蛋白质进化中被替换的预期频率。设为 表现每108年一个突变的替换频率（假定每 一个特定位点的每一个变化都是独立的）。 不同的PAM 矩阵可应用于不同相似 性水平序列比对。例：PAM 250、PAM120 、 PAM80和PAM60分别用于1427%、 40

37、%、50%、和60%相似性的序列比对。 PAM250由PAM1自乘250次产生，代表25亿 年中250%的预期变化水平。(PAM250的矩 阵，图7) 打分矩阵：打分矩阵： 锚 凡 咎 愁 疚 谗 跋 窒 狄 球 浑 循 帆 迎 柞 驹 坞 剿 垮 负 喉 窥 封 践 互 缆 辟 你 害 赘 弃 讶 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 BLOSUM矩阵：在有500个蛋白质家族 的数据库（PROSITE）中针对2000个保守 氨基酸模式进行替换频率鉴定。 具有60%同一性的模式聚在一起构造 一个矩阵就是BLOSUM60，依此类推。 PAM模型可

38、用于寻找蛋白质的进化起 源，BLOSUM模型可用于发现蛋白质的保 守域。 l核酸打分矩阵： PAM矩阵 单位矩阵：相同碱基为1，不同为0。 转换-颠换矩阵：相同碱基为正1分，转 换为-1分，颠换为-5分。 开 雹 悼 训 掀 爱 贾 另 缓 愚 可 猖 宏 瞬 淄 妆 拢 妇 闽 弯 哆 朔 恒 迢 拭 朵 惧 漾 堡 温 赊 辜 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 在不知道序列间的相似性大小时，需 用H（相对平均信息量）判断选择合适的矩 阵。一般来说，若其他因素相同，H值高的 合适。 20 i H=qij*Sij i=1 j=1 q：每个氨

39、基酸对出现的频率，S：每个 氨基酸对的分值（以log2为单位，称比特bit ）。 l空位罚分：wx=g+rx 或 wx=g+r( x 1) 。 g：空位窗，单个空位的罚分；r：空位 扩展罚分，多个空位的追加罚分；x：空位 长度。 奢 局 砌 卯 会 判 鞭 脑 炭 敦 设 遏 钟 肉 络 绷 装 名 娇 页 非 闹 亨 址 鼓 盛 宙 黍 挛 龋 混 嗽 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 A 全局比对：全局比对是两条序列从头 到尾的比对，有Needleman-Wunsch算法 。 第一步：用两条序列为X和Y轴构 建二维矩阵，矩阵中只有元素S

40、0,0=0，从 S0,0开始，对每一个位点赋值。赋值由出 发点的分值+打分（罚分）组成。在所有 路径中选分最高的。 第二步：当矩阵中所有位点的赋值 完成后，从最高分值位点回溯，找出的分 值最高的路径就是最优化的序列对位排列 方式。（图6） 锑 丑 确 鼓 际 锄 飞 犊 孪 喇 锦 直 烈 妈 霹 裤 神 佛 徽 只 捆 史 寻 莽 钦 猫 乏 庙 迢 俩 翁 衙 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 B 局部比对：是一条序列的片断与一条完 整序列之间的比对，有Smith-Waterman算 法。 对于矩阵中所有j，令D0,j=0，对于矩 阵中

41、所有i，令D0,i=0，就可能实现两条序列 的局部比对。这对于在由多个区域组成的序 列中发现多个匹配有用。 C 高分值片段对（HSP）判断： P(Sx)=1-exp(-Kmne-x)； X：片段 长度。 P(Sx)是最大片段的分大于X的概率。 l显著性评价：E(S)=log(Kmn)/ E：期望分值(序列最长匹配的期望值)； K：错配数；m和n：序列长度； = loge(1/p) 。 戚 孜 十 顶 煤 暇 爹 茂 垮 救 滓 恶 酱 恩 屎 俞 猾 习 及 整 鲤 贺 酪 贼 薄 犹 苫 摇 矛 肥 椎 慷 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应

42、用 3 散列算法：不是比较两个序列中单个的 残基，而是搜索匹配序列模式或k-串。 在该方法中，需要为每个序列建立一 个查询表来标明每个长度为k的单词(k-串)的 位置。 每个单词在两个序列中的相对位置可 用第二个序列中的位置减去第一个得到。k- 串长度由用户指定。 例：在二个序列中查找长度为3的k-串 位置 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 序列1 n c s p t a 序列2 a c s p r k 座 留 踞 药 柯 汽 非 刀 岂 销 狡 脖 笺 冲 歌 弊 碉 鳖 辰 片 贪 蚌 副 烁 单 爵 睦 载 愿 沁 拳 亿 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算

43、 机 在 生 物 学 中 的 应 用 Position in offset 序列1 序列2 序列2 -序列1 a 6 6 0 c 2 7 5 k - 11 n 1 - p 4 9 5 r - 10 s 3 8 5 t 5 - 快速发现一个可能的对位排列 序列1 n c s p t a 序列2 a c s p t a 烬 蚜 揪 岛 监 汞 堪 赚 帮 潜 慨 搽 账 羽 挑 呢 记 堑 铰 宇 元 丘 存 歌 核 疏 赔 覆 栅 丽 阑 徘 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 三三 序列序列搜寻搜寻工具及其应用：工具及其应用： 1 BLAST

44、(Basic Local Alignment Search Tool)： 基本局域联配搜寻工具，将所查询的序 列打断成为许多小序列片段（叫做字“W”） ，然后用小序列片段逐步与数据库序列进行 无空隙比对。挑出分值大于阈值T的所有相 似片段。对目标序列和挑出的数据库序列进 行无空隙局部比对。从字开始向两边延伸。 用统计置信度检验找到HSP的组合。 E-value(expect value)：E=mn2-S m：目标序列的有效长度 n：数据库的有效长度（总碱基数） S ：标准比值（bit score）。 挠 琅 呢 答 禹 殖 于 秒 梯 蛾 沦 掉 茄 做 惊 猿 凉 淄 眩 援 吏 攘 超 冬

45、 宫 站 吟 拂 恳 玄 券 秒 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 ：前期加工分值 R-mnK S= ln2 和K是正规化参数 R：前期加工分值（raw score） R=aI+bX+cO+dG a：对每个完全匹配的加分，I：完全匹配 的个数 b：对每个错配的加分，X：错配的核苷酸 数 c：每开发一个gap的罚分，O： gap的数 目 d： gap中每个“-”的罚分，G：总的 “-”的 数目 雌 裹 廊 燕 扩 夺 樱 雾 橱 蛆 插 拔 遮 葛 捍 忍 扼 满 祈 汤 蓄 纷 垃 骡 田 蓑 限 蹦 胯 半 浮 莱 计 算 机 在 生 物

46、 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 2 FASTA：对角线方法，原理基于散列算 法 3 比对步骤： l比对基因：选择megaBLAST、数据库，选 择滤过程序，如滤过低复杂度区域（low complexity region，LCR）即重复元件；选 择相似度/字长(SCORES/ALIGN ) 、空位设 置(GAPOPEN)、空位扩展(GAPTEXT)。设 定E的阈值（S，缺省值为10）。 l比对蛋白质：选择BLASTp、数据库，选 择滤过程序，设定E的阈值（缺省值为10） 。 l通常先用BLAST，结果不理想时再用 FASTA。 l应先做蛋白质，再做核酸的序列比较

47、。 九 缀 秀 逸 募 跳 牟 立 暖 叁 垣 统 虫 笑 顷 把 拥 睛 伟 拓 汾 腹 窑 潮 捷 皋 渤 父 孰 抚 与 辨 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 计 算 机 在 生 物 学 中 的 应 用 序列比对结果：最佳匹配序列描述 所使用程序的描述、版本及相关信息, 所要检 索的序列长度, 所要检索的数据库信息，包括 序列记录数和字符数图形化的检索结果 Score E Sequences producing significant alignments: (bits) Value gi|576838|gb|L37747.1|HUMLAM11 Homo 900 0.0 gi|18854963|AC093532.2| Homo sap