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1、专家讲座乳腺外科发展趋势邵志敏200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率近年来居高不下。外科治疗在乳腺癌治疗中地位显著。自1894年Halsted创立乳腺癌根治术以后的100多年间乳腺癌外科治疗经历了扩大根治术和改良根治术的尝试和修正，而最大的变革无疑是20世纪后30年间迅速发展的保乳治疗，使外科治疗模式从“可以耐受的最大治疗”转变到“最小有效治疗”的道路上来。Fisher提出“乳腺癌一开始就是一种全身性的疾病，原发灶和区域淋巴结的处理方式不会影响患者的生存率”的假说，得到多个临床试验的证实，也成为保守手术的立论基础。保守治疗从星星之火，遂成燎原之势。纵
2、观乳腺癌现状，畅想乳腺外科的发展趋势，可表现为“保守手术”的推广与深化，不断强调术式改良及个体化应用，外科和影像技术的结合，以及联合辅助治疗的“综合化”理念。一、倡导改善生活质量的保守手术保乳手术和前哨淋巴结活检（SLNB）是乳腺外科发展的两个热点，都属于“保守手术”范畴。保乳手术及其基础上建立起来的保乳治疗模式，堪称近30年来乳腺癌人性化治疗的典范。20世纪70年代，意大利的Veronesi率先开展了乳房象限切除加全乳放射治疗早期乳腺癌的米兰I试验；之后Fisher开展了美国外科辅助乳腺和肠癌计划（NSABP）B-06试验研究肿块切除联合放疗治疗乳腺癌。2002年，这两项试验的20年随访结果
3、为保乳手术替代根治术用于早期浸润性乳腺癌的治疗提供了强有力的佐证。近年来，随着乳腺X线普查的推广和乳腺癌早期诊断系统的完善，早期乳腺癌发病率大大提高。对越来越多的早期患者，传统的处理原则受到挑战，而保守治疗的地位大大上升。保乳手术开展率在欧美达到50%，随着改善生活质量观念的普及，保乳手术成为早期乳腺癌外科治疗中的最佳选择。保乳治疗是一个综合性概念，不仅包括原发肿瘤的切除，腋淋巴结评价和清扫，也包括术后辅助放化疗、内分泌治疗。切除癌灶手术显然是保乳治疗的重要部分，综合多个临床试验，保乳治疗后620年局部复发率3%22%，保乳患者20年总生存率可与根治术患者相媲美。虽然保乳后乳房复发风险持续存在
4、，但远期复发往往提示着同侧乳房第二原发，并非保乳手术失败。有限的资料显示，保乳术后的局部复发，仍可通过全乳切除达到治疗效果，远期总生存率与一开始就接受全乳切除的患者基本可比。当然，乳腺癌术后复发领域的研究尚处于探索阶段，需要大型临床试验来证实。腋窝淋巴结清扫是乳腺癌手术的重要组成部分，为病理分期、判断预后、指导治疗提供了关键信息。随着Fisher理论被不断证实，腋窝淋巴结清扫用于治疗的意义有所减小。考虑到腋淋巴结清扫后易发生上肢水肿等并发症，以及早期乳腺癌检出率的日渐增高，对全部患者一律清扫腋淋巴结显然并不合理。有没有一种新的外科技术替代淋巴结清扫呢？近10年来开展的SLNB无疑是基于这样的人
5、性化思考应运而生的。SLNB成为保乳术后的又一个“最小有效治疗”模型。已有越来越多的医生和医疗机构接受了SLNB的概念和做法，也有越来越多的妇女接受了SLNB。体检腋淋巴结阴性的患者中，SLNB的地位达到了与腋清扫等效的高度，但不得不提出，SLNB尚未通过大型临床试验的确凿验证，一些随机化临床试验比较了SLNB和腋清扫的效果，但还缺乏长期随访证据。二、对术式改良的积极探索和有效实施保乳手术，SLNB的开展是一个学习和发展的过程，目前很多问题尚未解决，值得讨论。保守手术主要应用于早期乳腺癌患者；而对T3以上甚至部分T2患者，保乳手术应用有限，仍有相当部分患者要施行全乳切除。因此选择合理的个体化方
6、案，也是未来乳腺外科领域所要解决的问题。乳房再造无疑是另一项很有吸引力的选择。通过评估肿瘤情况，了解患者需求，从多种手术中选择最合理的方式，才是有效实施乳腺癌手术的必由之路。（一）：保乳手术当前，乳腺癌保乳手术的标准尚未确立，但可以归纳一些保乳手术的适应征和禁忌征。如保乳主要针对早期肿瘤（T1-T2）；不同象限的多个病灶不适合保乳；术前钼靶显示弥散的提示恶性的微小钙化灶不适合保乳；妊娠和有患侧乳房放疗史者不适合保乳；等等。保乳技术不断改进，以期达到3个目标：切除范围小，外型可接受，局部复发率低。随着保乳手术的不断实践和发展，很多富于争议的问题浮出水面。1：原发性小叶癌或合并小叶癌具有病灶弥散和
7、的双侧癌倾向的特点，使医生和患者对保乳术心存顾虑。短期研究显示对小叶癌或合并小叶癌患者施行保乳是安全的。2：保证肿块切缘阴性，是保乳的首要条件。但边缘切除多少正常组织是合理的尚无定论。若保证镜下阴性切缘2mm以上，5年的局部复发率就可以控制在5%以下。3：广泛的导管内癌成分（EIC）也是研究的热点。EIC阳性的肿瘤5年局部复发率可达15，而EIC阴性的只有1。目前的证据说明EIC阳性的乳腺癌更难得到阴性切缘，在保证切缘阴性的前提下仍可达到较好的局控率。4：保乳手术受到年轻患者的欢迎，但年轻患者保乳术后复发率又相应较高。目前，对保乳的年轻患者的长期总生存率还少有报道。5：乳头Pagets病患者从
8、术后并发症角度来讲是保乳的相对禁忌，但小样本的前瞻性研究认为这些患者保乳时也不会对生存率有影响。近年来的新兴技术和治疗模式为乳腺癌保乳手术的发展提供了新的契机。影像学评估工具的发展，易感基因检测研究的深入，以及新辅助化疗的应用，在充实和革新保乳术传统定义的同时，也引领了前所未有的争论风潮。乳腺MRI的发展既为术前的多灶多中心肿瘤的评估提供了准确依据，但由于MRI的高灵敏度和相对低特异性，对一些潜在良性的病灶不能作出特异性诊断；对BRCA基因突变患者行保乳效果的报道不一。有的显示局部复发率和总生存率与散发性乳腺癌没有差别，有的提示遗传性乳腺癌患者的局部复发率更高一些。鉴于BRCA基因突变患者的对
9、侧乳腺癌的发生率要比散发性患者高4-5倍，这些患者局部复发率较高可能归咎于机体固有的风险而非保乳手术引致；新辅助化疗后保乳与否也是争议不休，将在后面的内容中具体阐述。（二） 前哨淋巴结活检（SLNB）一般认为蓝色染料和放射性核素相结合，比单独使用时的检出率更高。为获得前哨淋巴结更详尽的病理学资料，将前哨淋巴结连续切片后行免疫组化染色，或其他分子生物学技术以检测淋巴结微转移。但前哨淋巴结微转移的临床意义尚无定论。此外，术中评估前哨淋巴结的病理状态直接关系到是否行淋巴结清扫。冰冻切片和印片细胞学都是可行的方法，目前尚无足够资料说明何者准确性更高。两者结合，或联合其他术中分子生物学方法以降低假阴性率
10、可能是今后研究的方向。SLNB被认为是乳腺外科治疗的第二次变革，已经有越来越多的前哨淋巴结阴性的患者不再接受淋巴结清扫了。SLNB成为临床淋巴结阴性乳腺癌的标准处理方式应该只是时间问题。目前多项期临床试验正在开展中。ALMANAC试验比较临床腋淋巴结阴性的患者行SLNB或腋清扫的效果，早期结果显示SLNB患者的生活质量更高。NSABP B-32试验比较了前哨淋巴结证实为阴性的患者采用单纯随访或常规腋窝淋巴结清扫后的局控率、无瘤生存率及总生存率。此外，ACOSOG-Z0010临床试验对前哨淋巴结阴性者不作腋清扫，仅进一步研究淋巴结和骨髓微转移情况。前哨淋巴结阳性者可进入Z0011试验。Z0011
11、试验将上述病例随机作腋清扫或不作清扫，目前该临床试验亦在进行中。深入的研究试图跳出前哨淋巴结阴性的巢臼，将避免腋清扫的指征扩大到前哨淋巴结有微转移的患者（IBCSG-23-01试验）甚至那些前哨淋巴结阳性的患者。但目前，对腋淋巴结阳性的患者，腋清扫仍是这部分患者的金标准。（三）乳房再造乳房再造虽非“疾病治疗性”手术范畴，却是对审美缺损和心理创伤的补救性手术。对没有机会保乳而全乳切除的患者，乳房再造为她们带来了重塑乳房外型的可能。研究显示，乳房再造不会对局部复发和总生存率带来负面影响，因此在不干扰疾病诊治和随访的前提下，每位乳房切除后患者都是潜在的再造对象。再造要从肿瘤治疗和整形美容两个角度考虑
12、：1，再造后不会干扰乳腺癌的治疗与预后，不影响复发的及时检出和再治疗；2，再造要达到患者可接受的美容效果，预见到效果不佳时不宜进行。这两条应当成为考察乳房再造的标准。总体上，一期再造相对二期再造更有优越性。一期再造能节省时间，提高安全，降低花费，减轻心理障碍；若是保留皮肤的乳房切除(skinsparing mastectomy，SSM)则可以提高再造乳房的自然度，保留了皮肤神经末梢感觉，又不影响局部复发率。自体组织再造成为再造组织的首选。带蒂TRAM，游离TRAM，腹壁下动脉穿支（DIEP）皮瓣以及和背阔肌肌皮瓣再造都是较为常用的选择。另一些再造方式super-charged TRAM、臀大肌
13、肌皮瓣、臀上动脉穿支皮瓣等术式也都有开展。三、外科与新兴影像学技术的结合随着乳腺X线检查的广泛应用，大量影像学异常的病灶被筛检出来。约1/10乳腺肿块或影像学异常的妇女最后诊断为乳腺癌，因此对乳腺可疑病灶一开始采取完善的诊断决策，显得至关重要。在患者对乳房外形更加注重的今天，乳腺微创活检的应用获得了很大的发展，它不需要暴露性手术切取即可明确病理；又能最大限度保持乳房外形，是一种微创性外科的模式。运用乳腺病灶活检技术，不仅解决了大量亚临床病灶病理性质不清的问题，也为进一步制订诊疗方案提供了依据。以影像学引导下真空辅助乳腺活检为中心的乳腺微创活检技术，近年来发展日新月异，不仅引导系统多样，从X线，
14、B超到MRI，而且和计算机技术紧密结合，使活检过程自动化、数字化、安全快速。乳腺MRI是目前乳腺影像学诊断中敏感性和特异性最高的，能够显示一般影像仪器不能显示的病灶，用于疾病性质和程度评估、双侧乳腺检查、X线和B超不能明确的病灶、以及MRI定位活检等。MRI的高分辨率为病灶的准确检取提供了支持。当前，影像学定位下的乳腺活检更多是一种微创的诊断性手术，随着保乳手术的发展和保乳技术的更新，未来影像学引导下的乳腺微创性手术必然是一个值得关注的方向。四、联合辅助治疗的综合化理念Fisher理论决定了乳腺癌的治疗思路必须要强调手术联合辅助治疗的综合化理念。2005年EBCTCG的Meta分析显示辅助三苯
15、氧胺（TAM）可总体上降低40%的复发风险和32%的死亡风险，化疗可以降低23的复发风险和17的死亡风险。而第三代芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌领域对TAM发起了强有力的挑战，卵巢去势（药物或手术）治疗绝经前乳腺癌也不失为一种选择。新辅助治疗与外科关系密切。它能使肿瘤降期，便于手术切除或行保乳手术。T3乳腺癌患者行新辅助化疗后能在一定程度上提高保乳率，但保乳后的局部复发和总生存率如何，尚无足够的相关数据。虽然MRI为新辅助化疗前的病灶评估和治疗后的缓解评价提供了很好的技术支持，空芯针活检技术也提供了组织病理学的保证；但对新辅助化疗前的肿瘤边界定位和治疗后退缩反应都还缺乏严格的定位技术和统一的测评
16、标准。另一个很具争议的方面是新辅助化疗后腋窝淋巴结降级。目前尚无足够证据提示新辅助化疗联合SLNB可取代腋清扫，因此对新辅助化疗患者，积极控制淋巴结复发和转移仍是腋窝外科处理的首要考量。而保乳联合术后放疗无疑是实践综合化理念的典范。放疗是乳腺癌局部和区域治疗的重要措施，也是保乳治疗的重要组成部分。NSABP B-06试验指出保乳术后运用放疗可将局部复发率从39% 下降至14%。保乳术后的放疗能够控制局部复发已经取得共识，2005年的EBCTCG的Meta分析结果显示，保乳术后放疗不仅降低了近70的5年复发风险，甚至降低17的远期死亡风险，15年生存率从30.5%提高到35.9%。近年来对保乳术
17、后全乳照射的必要性提出了质疑，其依据是在单独应用保乳手术而不加放疗的患者中发生的同侧肿瘤复发主要集中在原手术切口附近。因此提出了部分乳腺照射的设想，所采用的放疗技术包括近距离插植放疗、适形超分割放疗以及术中放疗。乳腺癌的术中放疗有2项大规模研究：TARGET和ELIOT，如果该措施被证实可靠的话，那将彻底省却术后放疗给患者带来的种种不便。当然，外科手术和放疗也不能解决所有的保乳问题。虽然放疗无法控制保乳后同侧乳房的远期第二原发，幸运的是，综合化理念的正确性在这里得到了再次印证：NSABP B-21试验和NSABP B-24试验先后验证了隐匿性浸润性乳腺癌和导管原位癌保乳后放疗基础上辅助TAM的
18、良好效果，TAM对保乳术后同侧第二原发和对侧癌的预防能力具有放疗无法比拟的优势。当肿瘤研究逐步迈入分子医学时代的时候，衍生出一些新的个体化靶向治疗模式，继续构建和整合综合化治疗系统。HER2无疑是生物靶向治疗的最佳范例，为乳腺癌治疗开辟了一个新天地。目前已证实Herceptin联合化疗治疗转移性乳腺癌较单纯化疗效果好以外，几项辅助使用Herceptin的期临床试验也在开展中。著名的HERA (HERceptin Adjuvant)试验中期结果显示Herceptin显著降低了46%的复发风险。总之，乳腺外科的发展趋势强调注重生活质量的的保守治疗模式，注重保证疾病治疗前提下的美容维护；强调手术方式改良和乳房重建补救，从不同个体的不同情况出发，选择最佳方式达到最优效果；强调影像学技术与外科活检技术的结合及探索乳腺癌治疗性的微创手术；也强调乳腺外科与其他学科的互相补充和融合，注重综合治疗理念。