3、磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用.pdf

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1、 4 4 国外 医药 抗 生素 分册 2 0 0 3年 1月第 2 4卷第 l 期 文章 编号 ： 1 0 0 1 8 7 5 1 ( 2 0 0 3 ) 0 1 0 0 4 4 0 2 磷 霉 素 钠 与其他 抗 菌药联 用 的协 同作 用及 其临床 应 用 摘要 ： 细菌对磷霉素的耐药性极低 ， 由于磷霉素抑制细菌细胞壁合成 ， 破坏其完整性 ， 有利于其他抗菌药进 入细菌体内， 通过不同的作用机制而杀灭细菌。磷霉素与其他抗菌药无交叉耐药 ， 而有很好的协同作用 ， 与头孢哌 酮 、 头孢甲肟 、 舒普深 、 亚胺培南 西司他 丁等联用对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌 、 铜绿假单胞菌临床分

2、离株 的 E 0 和 MI C降低至原来的 l 1 0至几十分之一。与阿米卡星联用治疗细菌性痢疾 ； 与阿莫西林联用治疗复杂性泌 尿道感染 ； 与阿米卡星联用治疗肺癌患者手术后甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的严重肺 炎； 与头孢哌酮 舒 巴坦联用治疗急性血液病伴有严重铜绿假单胞菌感染等 ， 均获得优异疗效 ， 与对照组有显著差异。 关键词 ： 磷霉索 ； 耐药性 ； 联合用药 中图 分类 号 ： R 9 7 8 1 9 文献标 识码 ： A 目前新抗菌 药 尤如 雨后 春笋 ， 层 出不穷 。广谱青 霉素 ， 第三 、 第 四代 头孢 菌 素类 ， 第 三代 喹诺酮 类与 新 大环 内酯类

3、等品种不 断增 加 ， 为 临床提供 了有 效 的治 疗手段 。但 多用 、 滥 用抗菌 药 的现象 也 比较严重 。 由 于不合理 使用抗 菌药 ， 不仅影 响疗 效 ， 延 误病情 ， 增 加 毒性或过 敏反应 ， 造成经济浪费 ， 更主要 的是导致病原 菌变化 ， 二重感 染 ， 耐药菌 株急剧增加 。这种耐药菌的 产生 和增 加 ， 耐 药基 因的扩散 以及 不 断变异 形成 高度 和多重 耐药 ， 对 人类形成 了严重 的威胁 。当前 ， 在抗感 染治疗中， 最棘手的问题莫过于细菌的耐药性。因此 ， 解决 临床上耐药菌 株所致 病 例 的治疗 问题 ， 已迫在 眉 睫。 磷 霉 素

4、为化 学 合成 药 ， 抗 菌 谱广 ， 对 革兰 氏阳性 菌 、 阴性菌 均有 杀 灭 作 用 ， 结 构 独 特 、 分 子小 、 渗透 性 强 、 分布广 、 血药浓 度高 、 在 体 内不 降解 、 耐酶 、 抗 菌机 制特异 。由于磷霉 素抑 制细 菌细胞 壁合 成 ， 破坏 其完 整性 ， 有利 于其他抗菌药进入 细菌体 内， 通过不 同的作 用机 制而杀灭 细菌 。磷霉素与其他抗菌药无交叉耐药 性 ， 且有很好 的协 同作用 ， 并 能减 轻其 他抗 生素对 肝 、 肾和神经系统的毒性 ， 同时还能提高机体免疫机能。 1 磷霉素 与其他抗菌药联 合用药的理论依据 由于磷霉素化 学

5、结 构简 单而 独特 ， 不 易被细 菌转 化 为菌体 内有 用的物质 ， 与其 它抗菌药无交叉耐药性 ； 分子小 ， 渗 透性 强 ， 细菌 改 变膜通 透性 ， 对 其作用 影 响 不大 ； 在 体 内不降解 ， 原 形排 出 ， 细 菌 的灭活酶 对其作 用甚 微 ； 抑 制细胞壁 ， 使 其失 去完 整性 ， 有 利 于联用药 物的进入 ； 增 强机体 免疫 机 能 ， 抑 制炎 症 因子 的产 生 ， 加速细菌 的清 除。 2 磷霉素与其他抗菌药联用的实验依据 2 1体 外实验 磷霉素 与多种 内酰胺类 、 氨基糖苷类 、 喹诺 酮类 药物联用 ， 对铜绿假 单胞 菌 临床分 离株

6、呈现 很好 的协 同作用 ， 使体外活性 较各药单用增加数倍 至数 十倍 ( 表 1 ) 。6株青 霉素 耐药 性肺 炎链 球 菌在 4倍 MI C头孢 噻肟作用 5 h后 ， 仅 1 株 被杀灭 ， 但与磷 霉素联 用 ， 仅 2 倍 MI C的头孢 噻肟 即杀灭 了 3株 ， 呈现协 同作 用 。磷 霉 素与头孢 哌酮 舒 巴坦 、 亚胺 培南 佰 司 他丁等联用 ， 对甲氧西林耐药性金 黄色葡 萄球菌 ( MR S A) 的 MI c 8 由 6 4 mg L降 至 8 mg L， 亚胺培南 佰 司他丁 的 MI C s o 由 6 4 mg L降至 4 mg L； 与 头孢 哌酮 舒

7、巴坦 、 亚 胺 培 南 佰 司他丁 、 头孢 他啶 、 庆大霉素 联用 ， 对铜绿假单 胞 菌均显示协 同作 用 。磷 霉素 与 f j 内酰胺 类 、 氨基 糖 苷 类和大环 内酯类抗 生素 联用 ， 对肺 炎 克雷 伯 氏菌均 显 示协 同作 用 。磷 霉 素 与头孢 他 啶 、 亚胺 培 南 佰 司 他 丁 、 阿米卡 星及环丙 沙星联用 ， 对多药耐药性铜绿假 单 胞菌 的体外 抗菌 活性 以磷 霉素 +环 丙 沙星效 果 最 好 ( 协 同 1 5 ， 相加 8 0 ， 无关 5 ) ； 其次 是磷霉 素 +阿 米卡星 ( 协 同 7 5 ， 相加 5 2 5 ， 无关 4 0 )

8、 ； 磷霉 素 表 1 抗菌药单用及与磷霉素合用时对铜绿 假单胞菌的活性( MI C， mg L ) 维普资讯 国外医药抗生素分册 2 0 0 3年 1月第 2 4卷第 l 期 4 5 +亚胺培南 司他丁 ( 相加 3 7 ， 无关 6 3 ) ； 磷霉素 +头 孢 他 啶 ( 相 加 2 0 ， 无 关 8 0 ) 。 张 婴 元 等 于 1 9 9 8评价 了 2 4种抗 菌药 ( 包 括 8 一 内酰胺类 ， 大环 内酯 类 ， 氟喹诺酮类 ， 氨基糖苷类 ， 糖肽类 等) 对上海地 区临 床分离 葡萄球菌 的体外抗 菌 活性 ， 包 括 2 7 1株金 黄色 葡 萄球 菌( 2 3 6

9、株 MRS A) 和 1 3 5株凝 固酶 阴性 葡萄球 菌 ( 1 1 8株对 苯唑西林耐药 ) 。结果 这些 甲氧西林 耐药 性葡 萄球 菌对 8 一 内酰胺类 、 氨基糖 苷类 、 氟喹诺酮类和 大环 内酯类 以及林可霉素 多呈现耐药 性 ， 仅万古霉素 、 替考拉 宁 和 L Y3 3 3 3 2 8等糖 肽类 抗生 素 活性高 ， 利 福 平 、 磷霉素 、 DU6 8 5 9 a和 异 帕 星活 性 也较 高 。可 见 细 菌对磷霉素 的耐药性极低 。 2 2 体 内保护 实验 磷霉 素与 8 内酰胺类 抗生 素联用 ， 对 MRS A感 染 小 鼠的保 护作用增 强 ， 联用 (

10、 头孢哌酮 、 头孢 甲肟 、 头孢 唑啉 ) 的 E D 5 o ， 较单用减 少数十倍( 表 2 ) 。 表 2 头孢菌素类与磷霉素联用对小 鼠全身感染 的效果 E D s 0 ， mg , k g ， ( 9 5 置信 区间) 磷霉 素与阿米卡 星联 用 ， 治疗小 鼠的实验性 鼠疫 ， 磷霉素 ( 4 mg )+阿米 卡 星 ( 0 2 5 mg ) 可 使 小 鼠存 活 率 达 9 0 ， 而单用磷霉 素的存活率只有 0 3 。另外 ， 磷 霉素 +头孢 噻 肟钠 也 可使 9 0 1 0 0 的动物 存 活 ， 而对 照组 全部死亡 。作者 认为磷霉素抑制细菌细胞壁 的合 成 ，

11、有利于 氨基糖苷类抗生素进 入到靶位上 ， 而决 定 了这种联 用协 同作用 的机 制。 3 磷 霉素与其 他抗菌药联用 的临床效 果 3 1 细 菌性痢疾 徐靖 等报道用磷霉素 +阿米卡星治疗4 , J D 急性细 菌性痢疾 1 0 5例 ， 疗 效满意 。病例随机分 为 2组 ， 治疗 组 1 0 5例采 用磷霉素钠 1 0 0 -2 5 0 mg ( k g d ) 分 2次静 脉点滴 +阿米卡星 8 l O mg ( k g d ) 分 2次肌 肉注射 ； 对照组 9 5例采用 氨苄西林 、 庆大霉 素 、 头孢唑林 、 氯霉 素 、 甲氧苄啶磺 胺 甲 唑 、 诺氟沙星等中的 2种按

12、常 规剂量联合用药。治疗组显效 6 5例 ( 6 1 9 ) ， 有效 3 8例 ( 3 6 2 ) ， 总有效率 为 9 8 1 ； 对照组显效 3 5例 ( 3 6 8 ) ， 有 效 4 8例 ( 5 0 5 ) ， 总 有效 率 为 8 7 3 。 两组 总有 效率有极 显著差异 ( x 2 =8 8 ，P0 0 1 ) 。 3 2 严重肺 炎 3名肺癌患者手 术后 患 MRS A性 严 重肺 炎 ， 应用 阿贝卡星 +磷霉素治疗获得成功 。其 中 2名患者被革 兰 氏阴性杆菌和铜绿假 单胞 菌 双重感 染 ， 曾应用 其他 抗生素治疗无效 ， 而改用 阿贝卡星 +磷霉素 治疗 后 ，

13、 临 床症状好转 。另外 ， 对 2名 患者分别增加头孢 哌酮 舒 巴坦 和头孢他 啶交替 治疗 。作者 认为 ， 用 阿 贝 卡星 和 磷霉素 治疗 MRS A 引起 的严重 肺 炎免 疫机 能低 下 的 患者是有 效的 ， 而且对 铜绿 假单 胞菌 感染 的病 例 联用 J3 一 内酰胺类抗生素进行交替 治疗 应是首选 。 3 3血液病伴发严重感染 磷霉素 +头孢哌酮 舒巴坦治疗 7 8名 血液病伴有 严重细菌感染的患者 ， 磷霉 素静 脉注 射 1 h后 ， 注射舒 普深。在可供评价 的 7 2名患者中， 急性 白血病 、 成髓 细胞或成淋 巴细胞 白血病 4 3例 ， 恶性淋 巴瘤 2

14、 2例 ， 多 发性骨髓瘤 3例 ， 其 他血 液病伴 有感 染 4例 。总 有效 率为 7 2 2 ， 特殊感 染 的菌血症 有效 率为 6 6 7 ， 可 疑菌血症 有效率 为 7 4 5 ， 其 他感染 有效率 为 7 5 。 从菌血症 患者 中分 离 出细菌 2 2株 ， 其 中 1 4株 状 况 明 确 ， 8株状 况不明 ， 治疗后细菌清 除率 为 7 5 ( 1 1 1 4 ) 。 对 治疗 过程 中粒 细胞 计数 5 0 0 n 1 m0的患者有 效率 为 8 3 3 ， 2名患者 出现一过性 谷草转 氨酶 和俄 谷丙 转氨酶升高 。 3 4 磷 霉素治疗急性 白血病 伴表 皮

15、葡 球菌 引起 脑膜 炎 1例 1名 1 7岁男性患急性 淋巴母 细胞 白血病 ， 曾用化 学疗法 ， 因长期 中性粒细胞减 少 ， 发生表皮 葡球菌感染 而引起严重 的败血 症 。应 用 万古 霉 素 和 夫 西 地 酸治 疗 ， 但血培养仍然阳性。该患者又发生葡萄球菌性脑 膜炎， 以后增加磷霉素治疗， 血清培养无菌 ， 用万古霉 素与磷霉 素联用 治疗 2个月 ， 而未 见明显 的不 良反应。 作者指出， 对一些多药耐药性表皮葡球菌的个别病例， 抗 生素治疗方案 中应包含磷霉素 。 3 5 尿路感 染合并 脑膜炎 6 9岁男 性 糖 尿病 患 者 ， 经 尿 道 行 前 列 腺 切 除术

16、后 ， 因 MR S A引起尿路感 染后 而发生脑 膜炎 。手术后 置留导尿 管 ， 术后 第 4天发 烧 ， 取 尿和血 培 养 ， MRS A 阳性 。术后第 6天 出现 严重 的腰 痛 ， 脑 汁液 中分 离 出 MRS A。分别 给予阿贝卡星或万 古霉素 ， 但 无效 ， 于是 以磷霉素 与万古霉素联用 ， 并加人 体免疫球 蛋 白， 炎症 消除而痊愈 。 4时间差攻击疗 法 ( 下转 封底 ) 维普资讯 髓移植或 患有急性髓 细 胞 白血病 ， 并 均 患有 由耐万 古 霉素肠球菌引起的菌血症； 这种感染 的患者通常很难 预后 。给予 D a p t o my c i n 6 mg

17、( k g d ) ， 疗程平均 1 4 d ( 3 1 8 d ) 。对这 1 0名患 者 ( 8名男 性 ， 2名女 性 ) 进行 了 应答评 价 ， 其 中 5名接受 了骨髓移植 ， 6名患 有急性 白 血病 。在 这 1 0名患 者 中 由耐万 古霉 素 粪肠球 菌 引起 的中性 白细胞减少症 伴随菌血症 和发烧有 1 1 个病例 。 在该 1 1个病 例 中， 在 细菌学 和临床上 ： 5例 ( 4 5 ) 被 治愈 ， 3例复发 ， 其他患者感染持续， 2名未予评价。治 疗 1 个月后 ， 5 0 的患者仍存活。治疗 同样的病例的 历史记 载在 相同情 况下 ， 这些结果有 明显

18、的改善 。 治疗复杂性尿路感染的效果 ： 在一项多中心， 随 机 ， 开 放 期 临床 试 验 中 ， 6 8名住 院 患者是 由革 兰 氏 阳性菌 ( 大部 分为肠 球菌 ) 引起 的复 杂性 尿路感 染 ， 证 明 D a p t o my c in的疗效 和耐受性与环丙沙星相当。该 研究包括 3个月内由尿道外科手术而引起的复杂尿道 感 染 ； 肾 、 尿道 或膀 胱 结石 ； 中性 白细 胞减少 性膀 胱功 能障碍； 或尿道阻塞。静脉注射 D a p t o my c i n 4 m g k g n=3 4 ) ， 每 天 1次或 环丙 沙星 4 0 0 mg ， 每 天 2次 。研 究

19、 的第 1终 点细菌学 治愈 ， 而第 2终 点 临床有 效 。细 菌学或 临床 疗 效 无 显著 差 异 。细 菌学 治愈 率 Do p t o my c i n为 8 3 ， 环 丙 沙 星 为 8 5 ； 临床 治 愈 率 Do p t i my c i n为 9 4 ， 环丙沙星为 9 3 。2 9名用 Da p t o my c i n 治疗 的患 者无一复发 ， 而 8名用 环丙 沙 星治疗 的患者 有 2人 复发 ( 7 ) ， 但 两组 中的耐受性 和不 良反应 无显 著差异 。 用于治疗 皮肤 和软 组织 感染 的研究 ： 由多个 国家 的 期 临 床 试 验 结 果 表 明

20、 ， 给 予 D a p t o my c i n 4 mg k g 每天 1 次总的临床治愈率与对照药物( 万古霉素 ， 每天 2次或苯 唑西林 ， 每 天 4次 ) 相 当 ； 细菌 根 除 率 和复 发 率 也无显著差 异 ， 通过特殊 诊断 的结果 分 析表 明 Da p t o my c i n与 对 照 药 物 治 疗 脓 肿 临 床 成 功 率 分 别 为 9 1 、 8 5 ， 对伤 口感染为 8 7 对 8 6 。 重要的发现是与其它 药物相 比， 用 Da p t o my c i n疗 程及治愈 的时间 明显 缩短 ， 5 0 患 者 的退烧 时 间 明显 缩短( 2 d

21、对 3 d ) 。 对剂量调整的必要性进行 了分析 ， 万古霉素通常 需调整剂量 。在一项 研究 中 ， 服 用万 古霉 素 的 1 5 3名 患者 4 7 由于药物 的肾毒性或超过了推荐的血药浓 度而需减少剂量 ， 而服用 D a p t o my c i n的患 者不需减 少 剂量 。 药物 动 力学 ： 在人 体 中， 期 药 物 动力 学 研究 表 明 ： Da p t o my c i n的半衰期 约为 8 5 9 h ， 因此 可每 天用药 1次 ， 血 清 浓 度 高 ， 剂 量 为 2 mg k g时 ， 峰 浓 度 为 2 7 8 m g L ， 谷浓度为 2 3 m g L

22、， 该化合物不是由细胞 色素 P 4 5 0酶代谢 ， 因此 ， 不干扰 由该途径代谢的其它 药物 ， 代谢物 主要为原形 物 ， 约剂量 的 8 0 经 肾排 泄 。 该化合 物与人血 清蛋 白紧密 结合 ( 约 9 2 ) ， 但 这种 结 合是可 逆的。相反 ， 这种结合对 细菌细胞是不 可逆 的。 Da p t o my c i n是 由 玫 瑰 孢 链 霉 菌 ( S t r e p t o my c e s r o s e o s p o r u s ) 产生 的一种新 的天 然抗 菌剂 ， 结构 与 目前 使用的其他任何一 种抗菌剂均 不相关 ， 有 复杂 的结构 ， 属脂肽类

23、， 具有抗革兰氏阳性菌( 包括 多药耐药菌 株) 的 活性 。能迅速 杀死临床上重要的革兰 氏阳性病原菌 ， 包 括多药耐药 的肺炎 链球 菌 、 金黄 色葡 萄球 菌 和肠 球菌 属。在体外 ， 对 D a p t o my d n的耐药性不会迅速进展。 S n y d ma n D R， e t a 1 Cl i n M i c r o b i o l I n f e c t ， 2 0 0 0， 8 ( S u p p l 1 ) ： 2 6 6 ( 英文 ) ( 上接第 4 5页) 日本学者长谷川等根据细菌的体外实验 结果和临床实际的疗效， 发现联合用药的给药顺序和间 隔时间对抗菌作用

24、有重要的影响， 先用磷霉素， 使其血 药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔 1 h ， 效果最好， 因而提出所 谓 “ 时 间差 攻击 疗法 ” 。如 先 给磷霉 素 ， 1 h 后再给氟氧头孢 ， 对 MRS A的杀菌效果最强 ， 抗 生素后 效应持续时间也最长。放射性标记实验表明， 磷霉素给 药约 1 h后 ， C 氟 氧头孢能 迅 速大量 地进 入铜绿假 单 胞菌 P AOI G。在 临床实践 中 ， 有用磷霉素 +氟 氧头孢 治疗包括 MRS A 感染在 内的难 治性 呼吸器官 感染 ， 磷 霉素 +头孢他啶治疗肺癌末期患者严重 MR S A与铜绿 假单胞菌混合感染 ， 磷霉素 +头孢哌

25、酮 舒巴坦治疗癌 症等患者危重感染， 均获得满意疗效。 目前 MR S A感 染 日益增多 ， 而且 常发生 铜绿 假单 胞菌等多种菌的混合感染， 单独使用万古霉素或阿贝 卡星等治疗往往难以奏效， 因而 日本提出“ 最强疗法” ， 即磷霉素 十 万古霉素 +舒普深或者磷霉素 十万古霉素 +阿贝卡 星 ， 疗效优异 ， 未 出现不 良反应 。 综上所述， 磷霉素 与其他抗菌药联用治疗危重感 染和耐药菌感染 ， 不仅提高疗效、 缩短疗程、 减少或延 缓耐药菌 的产生 、 减少联 用药物剂量 ， 而且 由于磷霉 素 能 降低某些抗 菌药对 人体 的 肾毒性 和耳 毒性 ， 减少 不 良反应的发生。所 以说 ， 与磷霉素联用是治疗难治性 和危重感染病例的最佳选择。磷霉素在这方面 ， 具有 其他抗菌 药无法 比拟 的优势 ， 值得 临床广泛推广 应用 。 连 家建 唐 青云 编写 维普资讯