精准医疗-从概念到实践.pdf

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1、中华保健医学杂志2016年8月第18卷 第4期Chin J Health Care Med，August 2016，Vol 18，No. 4 保健知识讲座 精准医疗-从概念到实践 杨庭树 关键词精准医疗；概念；实践 中图分类号R-05 R394文献标识码ADOI：10.3969/issn.1674-3245.2016.04.029 精准医疗（Precision Medicine）涵盖了精确、准时、个体 化和共享的含义。 传统医学几乎是经验医学，现代医学则加 入了现代科学技术及设备所带来的人体组织器官影像、机 能、生化和组织学信息，已能较全面、准确地反映人体疾病的 发生和发展过程以及基本满足临床

2、疾病诊治的需要。 现代医 学还有一个重要的特点，即十分重视循证医学。 当然，这种基 于大数据库的医疗模式强调的是一个群体和一种趋势，但恰 恰忽略了个体，因此，还不够精细和精准。 在肿瘤研究领域， 一种基于细胞学与免疫组织化学形成的靶向治疗已经形成 了初始的“精准医疗”。 目前，将大数据库与个人基因等生物 信息相结合的疾病预防与处置的新兴技术，即组成了“精准 医学”的新型医学概念与医疗模式。 与循证医学和个体化医 疗相比，精准医疗更重视疾病的深度特征和治疗药物的高度 精准性，是在对人体、疾病和药物深刻认识基础上，把个体化 医疗与最新的遗传学检测技术结合起来的高水平医疗技术。 1精准医疗的发展 早

3、在本世纪初我国就已经关注到 “精准医学”，2006年 便提出了精准外科的概念。 精准医疗相比传统经验医学有很 大进步，通过精密仪器、生命科学等现代技术所获得的人体 和疾病信息与传统经验整合在一起，可以大大减小临床实践 的不确定性，从而在诊断治疗尤其外科手术中，实现精确、准 确、彻底地清除病灶，同时尽可能不损伤正常组织或将损伤 控制到最低限度。 美国医学界在2011年首次提出了“精准医学”的概念， 2015年1月20日，奥巴马在美国国情咨文中提出“精准医 学计划”（Precision Medicine Initiative），希望精准医学可以引 领一个医学新时代。 2015年初，我国启动了精准医

4、疗计划，同年3月，科技 部召开国家首次精准医学战略专家会议， 并于12月在上海 成立了“中国个体化用药-精准医学科学产业联盟”，标志着 我国首个精准医疗领域的产学研一体化联盟正式组建。 2精准医疗的核心 “精准医疗”概念的提出顺应了人类基因组学的飞速发 展。 本世纪初，人类基因组学计划（Human Genome Project， HGP）工程在全世界科学家的共同努力下顺利完成。HGP的 目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的 规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病 产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供 科学依据，也为实现精准医疗奠定了基础。 精准医疗

5、的核心 即通过人类相关基因测序找出疾病的突变基因，帮助明确诊 断，从而迅速确定对症药物，比如分子靶向治疗、抗体药物 等，进而显著提升治疗效果；另外，这种基因测序只需要患者 的血液甚至体液，无需传统的组织病理，大大精减了诊断过 程和有创检查对患者身体的损伤。 事实上， 当前的药物越来越趋向于精确面向患有特定 疾病的特定人群，因为这部分人群有相同的分子问题和（或） 相同的基因问题。 精准药物直接针对疾病主因的精确缺陷来 抑制功能紊乱，甚至是恢复正常功能，即为患者提供最有利 的治疗，这是因为基因技术和蛋白质生物化学技术的发展， 使我们能够识别疾病发生的根源，然后根据疾病的主因精确 治疗。 美国总统奥

6、巴马在2015年1月30日的国情咨文中列 举了精准医疗的3个典型例子，欧洲人易患的先天性囊肿性 纤维化、全球发病率最高的糖尿病和危害最深重的癌症。 先 天性囊肿性纤维化是一种单基因疾病，病因为控制肺氯化物 的蛋白泵（“氯泵”）功能失常，导致肺组织内分泌物变得黏稠 并易于细菌生长繁殖， 目前已经开发出一种能够显著提升 “氯泵”功能的药物；糖尿病则为十分复杂的多基因疾病，且 治疗靶点的基因变异也影响胰岛素治疗效果，研究糖尿病的 分子生物学成因及精准治疗靶点， 有利于最终攻克糖尿病； 癌症是严重危害人类健康的顽疾，癌症的分子生物学机制非 常复杂，可喜的是多个癌症基因图谱已被检测出来，相应的 靶向治疗

7、药物也研发成功。 未来精准医疗的突破，则冀望于 癌症成因的研究和治疗药物的精确和准时。 3精准医疗的前景 精准医疗已成为国内外国家重点发展项目， 美国最近 宣布了一项新的精准医疗计划。 “人类基因组计划”已经帮助 我们识别到疾病的分子层面，而且基因检测手段也越来越普 及，现在只需要生物学家、化学家、药理学家和医生们团结起 来，共同开发这一新型的治疗方案，首先希望在短期内对危 害大众身体健康的最重要疾病的治疗有所突破。 3.1肿瘤美国把肿瘤治疗选择为精准医疗的短期目标，因 为癌症是常见病，也是美国乃至全球主要的死亡原因。DNA 测序和癌症基因组图使加深了对引发癌症的分子学机制了 解， 并且成功地

8、应用到对应治疗药物和抗体的设计过程，如 药物伊马替尼（格列卫）抑制慢性骨髓性白血病两个基因融 合后的酶；药物Crizotinib（Xalkori）靶向作用于遗传异常的间 变性淋巴瘤激酶（ALK）基因，等等。 目前，乳腺癌、肺癌、结肠 直肠癌、黑素瘤及白血病患者分子测试已广为开展，更需要 以个性化癌症治疗为基础，扩大临床试验，积累经验。 作者单位：100853北京，解放军总医院心内科 335 ChaoXing 中华保健医学杂志2016年8月第18卷 第4期Chin J Health Care Med，August 2016，Vol 18，No. 4 美国精准癌症医学创始人Javadi博士在基因工

9、程公司 进行肿瘤分子级基因图谱测序的基础上，利用“未来基因测 序”（“The Next Generation Gene Sequencing”）技术，详细分析 肿瘤标本中逾100种的癌症相关基因，并通过肿瘤中的基因 突变信息，结合患者自身癌细胞独特的基因特征进行确诊并 选定对患者最有效的用药方案，使肿瘤患者预期生存时间延 长，肿瘤细胞减少40 90。 正因为Javadi博士是首批将 免疫治疗、化疗以及靶向治疗、生物治疗等综合运用的肿瘤 专家，因此他被称为癌症精准医疗创始人。 柳叶刀曾刊文指出，50年抗癌之战收获甚微，胰腺癌 5年生存率只有4，而抗癌药物支出每年增长15。 美国学 者研发的基因编

10、辑技术CRISPR-CAS9， 可帮助确定潜在药 靶，治疗基因疾病。 即如奥巴马所说“把按基因匹配癌症疗法 变得像输血匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变 得像测量体温那样简单。 总之，即每次都给恰当的人在恰当 的时间使用恰当的疗法。 ”例如，一名小细胞肺癌症患者用基 因测序的方法找到患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的 化疗药物，即所谓的“精确打击”，以代替肿瘤治疗中的放疗、 化疗、手术等地毯式轰炸手段，不仅可以提高治疗效率，还能 降低患者痛苦程度和经济负担。 我国专家预测，通过精准医 疗技术和仪器设备的不断发展，有望将我国肿瘤患者治愈率 提高到40。 3.2糖尿病糖尿病是一个高发疾病

11、，仅中国就有近1亿人 患糖尿病， 糖尿病的治疗一直以来就遵循着个体化方案，尤 其是1型糖尿病的胰岛素治疗更是严格遵循着个体化治疗 策略。 近年来，遗传学的发展使糖尿病的分类越来越细，如单 基因糖尿病已经被发现了至少27种之多， 而这些类型在以 前都被误认为2型或1型糖尿病，如新生儿糖尿病长期被当 作1型糖尿病去处理，但胰岛素疗效欠佳。2004年，新生儿 糖尿病的致病基因KCNJ11被发现，该基因是编码胰岛-细 胞膜钾通道的重要基因，磺脲类药物正是作用于细胞膜钾通 道药物，用于治疗新生儿糖尿病获得了极好的效果。 治疗糖 尿病的口服降糖药二甲双胍是指南推荐的一线用药，但临床 上有的病例疗效不佳或不

12、能耐受。 目前全基因组关联研究 （GWAS）研究已发现，在基因ATM位点的核苷酸种类变化和 二甲双胍的疗效显著相关，而OCT1基因则与其血药浓度显 著相关。 如果能够发现所有影响二甲双胍疗效和安全性的基 因位点， 那么就能在用药前预测患者是否适合使用该药，避 免治疗上的盲目性。 3.3药物遗传学和药物基因学药物遗传学和药物基因学 是最重要的一个精准医学研究领域，可能也是今后几年内最 有前途的精准医学收益领域。 例如糖尿病，目前降糖药10余 类20余种，而GWAS发现，基因对于药物疗效及安全性有显 著影响。 二甲双胍是指南推荐的一线用药，并且被证明有一 定的预防糖尿病作用，但临床上亦有不少病例不

13、能耐受二甲 双胍或疗效不佳。GWAS研究发现，在基因ATM位点的核苷 酸种类变化和二甲双胍的疗效显著相关，而OCT1基因则与 其血药浓度显著相关。 又如心血管疾病用药受体阻滞剂， 主要经肝脏P450酶系统或其亚型CYP2D6酶代谢。 该酶具 有遗传多态性，可分正常代谢（CT型）、慢代谢（TT型，占 30，半衰期较正常代谢型延长2 3倍，宜小剂量开始）及 超速代谢（CC型）。 根据其P450酶系基因多态性，显示出 受体阻滞剂使用患者的个体差异，如果在患者使用受体阻 滞剂前检测基因多态性，就能正确选择药物治疗，最大可能 地发挥药物效能并减少药物不良反应。 研究还发现，目前心 脑血管疾病抗血小板聚集

14、治疗的重要药物氯吡格雷，在吸收 转运、 酶转化过程中， 转运体、 药物代谢酶 （尤其CYP3A4、 CYP3A5、CYP2C19等）和受体的基因多态性都可能影响其疗 效。MDR1 C3435T基因编码的P-gp影响氯吡格雷在肠道内 的泵出， 使基因型为TT突变型纯合子个体的氯吡格雷血药 浓度（Cmax和AUC）明显降低；携带MDR1C3435T变异等位 基因（TT）患者比野生型等位基因（CC）患者1年内的心血管 事件发生率相对较高，且携带两个变异等位基因型（TT）患者 的死亡、急性心肌梗死等心血管事件发生率显著增高。 以分 子生物医学和人体基因测序为核心的“精准医疗”的发展，为 临床提供了检出

15、这一部分因基因突变造成的药物差异反应 患者的可能， 从而使每一患者都能得到准确有效的治疗，这 便是精准医疗的最终目标。 4未来与展望 我国在精准医学领域已具有一定基础， 比如结核病菌 快速诊断、宫颈癌诊断以及细菌耐药性诊断方面，已经走在 了世界的前列。 从病原体的鉴别和诊断、基因测序能力，一直 到临床救治水平，我国也表现优异，如SARS、H7N9的基因测 序， 以及最近刚刚完成的首例输入性寨卡病毒全基因测序， 显示出中国在生物分子医学领域的高端技术和水平，这为我 国进一步深入开展精准医学研究与应用奠定了基础，并提供 了良好的支撑。 我国专家与欧美各国所述精准医学有一定差异。 欧美 国家的精准医

16、学大多围绕肿瘤、 白血病基因测序和治疗，强 调遗传基因信息的主导作用。 我国专家对“精准医学”的理解 则更广泛、更全面，不仅限于遗传基因信息，还包含整合现代 医学的先进科技手段（病理、CT、MRI、PET、超声、激光、纳米、 网络、机器人、计算机、生化、免疫、微生物等）和传统医学方 法，尤其新近开展的3D打印技术等等；而且强调，在实施精 准医疗时，要避免陷入“基因绝对论”。 另外，人种之间基因的 差别也有别于白种人和黄种人，因此，我国还需要自己的大 型基因组学数据基础，才能更好地发展“精准医疗”。 未来，“精准医疗” 针对已知疾病和未知疾病的深入研 究可能大大改变人们对疾病的认知和干预概念， 真正体现 “精准医疗”包含的精准检测、精准诊断、精准治疗和精准调 理。 将大数据库与个人基因等生物信息结合的疾病预防与处 置的新兴技术，即组成了“精准医学”的新型医学概念与医疗 模式。 （收稿日期：2016-06-27） 336 ChaoXing