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1、曾军制作曾军制作 1 广州医科大学广州医科大学 广州第一人民医院呼吸科广州第一人民医院呼吸科 曾曾 军军 FeNO在临床上的应用在临床上的应用 2 40岁，女性，岁，女性，BMI 32 既往吸烟既往吸烟10年，儿童时有哮喘年，儿童时有哮喘 近近4年有间歇性呼吸困难、咳嗽和喘息年有间歇性呼吸困难、咳嗽和喘息 运动耐力进行性受限运动耐力进行性受限 曾接受几个疗程口服激素治疗，短时间好转，曾接受几个疗程口服激素治疗，短时间好转， 现现ICS+LABA治疗治疗 FEV1 2.08（65%）；）；FVC3.15 比值比值66%。 FeNO 42ppb 病例特点病例特点 Thomas A et al. T
2、horax.2013 3 哮喘哮喘 嗜酸性粒细胞性嗜酸性粒细胞性 哮喘哮喘 非嗜酸性粒细胞性非嗜酸性粒细胞性 哮喘哮喘 既往稳定期和既往稳定期和AE时时 血细胞分类血细胞分类 诱导痰诱导痰 过敏因素过敏因素 FeNO 教育教育 吸入技巧吸入技巧 共识共识 Thomas A et al. Thorax.2013 4 RG COPD+哮喘重叠，持续气流阻塞哮喘重叠，持续气流阻塞 不考虑嗜酸性粒细胞性哮喘不考虑嗜酸性粒细胞性哮喘 建议：建议：2周强的松龙试验治疗，观察气道阻塞变化周强的松龙试验治疗，观察气道阻塞变化 排除：职业性哮喘或真菌过敏排除：职业性哮喘或真菌过敏 治疗：锻炼、减肥，也可尝试大环
3、内酯类治疗：锻炼、减肥，也可尝试大环内酯类 Thomas A et al. Thorax.2013 5 RN 可能存在固定的气流阻塞可能存在固定的气流阻塞 COPD诊断？诊断？ 功能性呼吸困难：肺功能尚可，症状明显功能性呼吸困难：肺功能尚可，症状明显 可用曲安奈德试验治疗可用曲安奈德试验治疗 Thomas A et al. Thorax.2013 6 LH BMI与肺功能下降有关与肺功能下降有关 如考虑嗜酸性粒细胞性哮喘，则依从性差如考虑嗜酸性粒细胞性哮喘，则依从性差 吸烟与气道阻塞有关吸烟与气道阻塞有关 检查运动耐力检查运动耐力 无需进行激素试验治疗无需进行激素试验治疗 Thomas A e
4、t al. Thorax.2013 7 IH 测定气道反应性（测定气道反应性（AHR） 年龄不支持年龄不支持COPD的诊断的诊断 HRCT、痰培养、痰培养 反复流感嗜血杆菌感染，检测相关抗体滴度反复流感嗜血杆菌感染，检测相关抗体滴度 可考虑口服激素试验治疗可考虑口服激素试验治疗 Thomas A et al. Thorax.2013 8 哮喘治疗不佳哮喘治疗不佳 教育教育 吸入技巧吸入技巧 依从性依从性 哮喘表型哮喘表型 严重哮喘严重哮喘 职业性疾病职业性疾病 吸烟吸烟 肥胖肥胖 ABPA 运动性哮喘运动性哮喘 月经期疾病月经期疾病 气道感染气道感染 可能的反流可能的反流 Eos或中性粒细胞性
5、或中性粒细胞性 气道炎症气道炎症 Thomas A et al. Thorax.2013 9 哮喘治疗哮喘治疗 重视气道炎症重视气道炎症 Eos为主炎症为主炎症非非Eos为主炎症为主炎症 血和诱导痰血和诱导痰Eos 过敏过敏非过敏非过敏 依从性非常重要依从性非常重要 FeNO FeNO+ICS应用应用 口服激素口服激素 肌注激素肌注激素 激素抵抗激素抵抗 反复感染反复感染 支气管扩张症支气管扩张症 吸烟吸烟 固定气流阻塞固定气流阻塞 肥胖肥胖 ICS 全身激素（全身激素（AE） Thomas A et al. Thorax.2013 10 哮喘控制的概念（哮喘控制的概念（ATS/ERS） GI
6、NA2010 An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Asthma Control and Exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2009 ;180: 5999 哮喘总体控制哮喘总体控制 未来风险未来风险 病情不稳定病情不稳定 / 加重加重哮喘发作哮喘发作 肺功能肺功能药物不良反应药物不良反应 降低降低 日常控制日常控制 症状症状缓解剂使用情况缓解剂使用情况 活动情况活动情况肺功能肺功能 实现实现 11 哮喘治疗和管理目标哮喘治疗和管理
7、目标 12 哮喘控制距离目标相差甚远哮喘控制距离目标相差甚远 监测哮喘控制的方法监测哮喘控制的方法 13 PEF AHR ACT ACQ 哮喘日记哮喘日记 气道炎症气道炎症 支气管粘膜活检支气管粘膜活检 BAL 诱导痰诱导痰 激发试验激发试验 FeNO 哮喘气道炎症的标志物哮喘气道炎症的标志物 14 年年月月日日周周 FeNO升高升高 肺功能异常肺功能异常 出现症状出现症状 气道激发试验气道激发试验 15 检测检测FeNO的原因的原因 帮助评估病因帮助评估病因 确定哮喘的表型（确定哮喘的表型（Eos） 评估治疗反应（评估治疗反应（ICS） 动态监测慢性持续性哮喘动态监测慢性持续性哮喘 抗炎药物
8、剂量调整的指导抗炎药物剂量调整的指导 依从性依从性 评估其他因素对哮喘控制的影响评估其他因素对哮喘控制的影响 如鼻窦炎、焦虑、胃如鼻窦炎、焦虑、胃-食管反流、肥胖食管反流、肥胖 或持续性过敏原暴露或持续性过敏原暴露 FeNO水平高低标准水平高低标准 成人成人/青春期青春期 （12岁）岁） 儿童（儿童（4-11岁）岁） 低低/正常（正常（ppb）255035 16 Price et al. Clinical and Translational Allergy.2013:37 17 FeNO25-50ppb （儿童（儿童20-35ppb） 评价慎重评价慎重 评价临床应用环境评价临床应用环境 监测监
9、测FeNO动态变化动态变化 过去过去6周内有症状周内有症状 持续过敏原暴露持续过敏原暴露 ICS剂量不足剂量不足 依从性差依从性差 对激素耐药对激素耐药 有症状（已诊为哮喘）有症状（已诊为哮喘） ICS剂量适当剂量适当 依从性好依从性好 监测监测FeNO的变化的变化 无症状无症状 FeNO在临床上的应用在临床上的应用 Am J Respir Crit Care Med.2005:912 18 FeNO25ppb （儿童（儿童50ppb （儿童（儿童35ppb） ICS治疗有益治疗有益 过去过去6周内有症状周内有症状 持续过敏原暴露持续过敏原暴露 依从性或吸入技巧差依从性或吸入技巧差 ICS剂量
10、不足剂量不足 恶化加重恶化加重 对激素耐药对激素耐药 有症状有症状 停或降低停或降低ICS剂量出现复发剂量出现复发 依从性或吸入技巧差依从性或吸入技巧差 无症状无症状 FeNO在临床上的应用在临床上的应用 Am J Respir Crit Care Med.2005:912 FeNO对哮喘的诊断对哮喘的诊断 20 Matsunaga K et al. Allergology International.2011:331 不能确诊哮喘不能确诊哮喘 对哮喘的鉴别诊断有益对哮喘的鉴别诊断有益 FeNO对哮喘及并存疾病的诊断对哮喘及并存疾病的诊断 21 Matsunaga K et al. Aller
11、gology International.2011:331 鼻炎可增加哮喘鼻炎可增加哮喘FeNO 初始初始FeNO值与值与ICS治疗的依从性治疗的依从性 22 对对ICS治疗的依从性治疗的依从性95%CI Price et al. Clinical and Translational Allergy.2013:37 FeNO对医生的帮助：了解患者对医生的帮助：了解患者ICS治疗的依从性治疗的依从性 初始测定初始测定FeNO后后ICS依从性改变依从性改变 23 下降下降不变不变升高升高 依从性的改变依从性的改变 患者患者% 正常正常中间中间升高升高 Price et al. Clinical a
12、nd Translational Allergy.2013:37 24 FeNO联合症状评估及对激素反应诊断临床路径联合症状评估及对激素反应诊断临床路径 Price et al. Clinical and Translational Allergy.2013:37 25 FeNO联合哮喘治疗管理的临床路径联合哮喘治疗管理的临床路径 Price et al. Clinical and Translational Allergy.2013:37 常见慢性咳嗽疾病特点的比较常见慢性咳嗽疾病特点的比较 咳嗽性哮喘咳嗽性哮喘过敏性咳嗽过敏性咳嗽NAEB 生理变化生理变化 咳嗽反射敏感性咳嗽反射敏感性未增
13、加未增加正常正常 支气管反应性支气管反应性哮喘哮喘未增加未增加未增加未增加 病理改变病理改变 嗜酸性粒细胞改变嗜酸性粒细胞改变 诱导痰诱导痰 支气管活检支气管活检=哮喘哮喘哮喘哮喘=哮喘哮喘 BALF=哮喘哮喘未增加未增加=哮喘哮喘 炎症标志物炎症标志物 呼出气呼出气NO未增加未增加 结果结果 未用未用ICS哮喘发作哮喘发作30%无无不详不详 用用ICS发作发作6%不详不详9% Fujimura M et al. Respirology. 2008:359 27 FeNO临床应用与慢性咳嗽的诊断临床应用与慢性咳嗽的诊断 Sato S et al. Respir Med.2008:1452 28
14、 r=0.497 p0.001 r=0.342 p=0.004 FeNO水平与水平与IgE呈正相关呈正相关 Sato S et al. Respir Med.2008:1452 29 FeNO水平与水平与Dmin和和FEV1/FVC呈负相关呈负相关 r=-0.567 p0.001 r=-0.447 p0.001 Sato S et al. Respir Med.2008:1452 30 FeNO水平与诱导痰和外周血水平与诱导痰和外周血EOS呈正相关呈正相关 r=0.244 P=0.042 r=0.376 p=0.001 Sato S et al. Respir Med.2008:1452 Fe
15、NO水平与慢性咳嗽常见疾病水平与慢性咳嗽常见疾病 31 Sato S et al. Respir Med.2008:1452 32 Sato S et al. Respir Med.2008:1452 （72.5-120.7） （33.6-64.8） （10.9-24.8） （15.1-29.7） （63.5-115） （29.4-55.7） （11.2-27.7） （11.4-29.5） BACVAEB其他其他 FeNO ppb 总体总体 非吸烟者非吸烟者 FeNO临床应用与慢性咳嗽的诊断临床应用与慢性咳嗽的诊断 33 诱导痰诱导痰Eos BAL Eos 呼出气呼出气FeNO CVA AC
16、EB 呼出气呼出气FeNO AHR 咳嗽敏感性咳嗽敏感性 气流受限气流受限 FEV1/FEC 发展为哮喘发展为哮喘 2激动剂激动剂 嗜酸粒细胞性气道炎症性咳嗽的比较嗜酸粒细胞性气道炎症性咳嗽的比较 Karen A. Scott 2006 呼出气呼出气NO水平与气道炎症水平与气道炎症 34 100 10 1 过敏性咳嗽过敏性咳嗽咳嗽性哮喘咳嗽性哮喘典型哮喘典型哮喘 13 39.4 36.1 Fujimura M et al. Respirology. 2008:359 变应性鼻炎变应性鼻炎FeNO与与AHR 35 2000 1500 1000 500 0 050100150200250300 C
17、utoff 37 敏感率敏感率79.1% 特异率特异率90.5% r=-0.58 p10% 支气管舒张剂反应：支气管舒张剂反应：200ml FEV1和和12%基础值基础值 不完全可逆不完全可逆 性气流阻塞性气流阻塞 支气管舒张剂后支气管舒张剂后FEV180%和和FEV1/FVC15%和和400ml 定定 义义 气道高气道高 反应性反应性 吸入支气管激发剂后，吸入支气管激发剂后，FEV1较基线值明显较基线值明显 下降下降 Miravitlles M et al. Arch Bronconeumol.2012:86 38 哮喘哮喘 间歇性呼吸症状，可变的气流阻塞（自发、间歇性呼吸症状，可变的气流阻
18、塞（自发、 治疗或激发后）治疗或激发后） COPD不完全可逆性气流阻塞不完全可逆性气流阻塞 重叠重叠 综合征综合征 可逆性气流阻塞可逆性气流阻塞+不完全可逆性气流阻塞不完全可逆性气流阻塞 带来的症状（哮喘带来的症状（哮喘+COPD） 定定 义义 Miravitlles M et al. Arch Bronconeumol.2012:86 39 9.9 24 8.9 部分可逆气流受限部分可逆气流受限COPD患者患者FeNO明显升高明显升高 Papi A et al. Am J Respir Crit Care Med.2000:1773 40 FeNO与与COPD患者患者FEV1增加呈正相关增加
19、呈正相关 Papi A et al. Am J Respir Crit Care Med.2000:1773 r=0.7 p=0.003 220ml（200-230） 65ml（10-180） 41 COPD痰的炎症细胞的变化痰的炎症细胞的变化 Papi A et al. Am J Respir Crit Care Med.2000:1773 COPD部分气流可逆的定义：吸入部分气流可逆的定义：吸入200g沙丁胺醇后沙丁胺醇后FEV1增加增加200ml，但，但12%基础值基础值 COPD诱导痰炎症细胞的分布诱导痰炎症细胞的分布 42 中性粒细胞中性粒细胞巨噬细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞
20、 Papi A et al. Am J Respir Crit Care Med.2000:1773 对照组对照组 COPD不可逆组不可逆组 COPD可逆组可逆组 43 BHR 10-20%的人群的人群 无症状占无症状占50% 无症状无症状BHR 9% 11年随访年随访 哮喘哮喘 新出现喘息新出现喘息 慢性咳嗽慢性咳嗽 COPD 吸烟吸烟 成人肺功能快速下降成人肺功能快速下降 -严重的严重的BHR -成人发生的哮喘成人发生的哮喘 -频繁严重的急性加重频繁严重的急性加重 -持续症状持续症状 -基础气流阻塞基础气流阻塞 -持续持续FeNO升高（难治哮喘）升高（难治哮喘） 儿童肺生长不良儿童肺生长不
21、良 -女性女性 -9岁时有岁时有BHR -早发哮喘早发哮喘 -9岁时肺功能下降岁时肺功能下降 混合型混合型COPD的诊断的诊断 44 哮喘病史及哮喘病史及 或过敏史或过敏史 支气管舒张剂支气管舒张剂 呈可逆性呈可逆性 气道分泌物气道分泌物/或或 外周血外周血Eos IgE FeNO 对吸入过敏原对吸入过敏原 针刺反应阳性针刺反应阳性 Miravitlles M et al. Arch Bronconeumol.2012:86 45 哮喘哮喘吸烟吸烟+COPD 激素治疗反应差激素治疗反应差 气道气道Eos炎症水平低炎症水平低 气道中性粒细胞明显增高气道中性粒细胞明显增高 变应性鼻炎常见变应性鼻炎
22、常见 AHR 喘息喘息 IgE 混合型混合型COPD的诊断的诊断 Miravitlles M et al. Arch Bronconeumol.2012:86 混合型混合型COPD流行病学资料流行病学资料 作者作者 混合型在混合型在 COPD中占中占% 气道气道 可逆性可逆性 支气管支气管 舒张阳性舒张阳性 ICS 治疗反应治疗反应 诱导痰诱导痰 Eos Weiner25%+ Soriano5 0-59岁岁 70-79岁岁 23% 52% Leigh38%+ EPI- SCAN 31.5%+ 46 大约大约20-40% Miravitlles M et al. Arch Bronconeumo
23、l.2012:86 FeNO与与COPD的治疗的治疗 47 Dummer JF et al. Am Respir Crit Care Med.2009:846 COPD气道炎症与气道炎症与FeNO 48 FeNO ppb 30.2 14 （12.7-15.5） 24.7 （23.3-26.2） 46 （39.8-53.2） EOS% 30.2 0.56 （0.31-0.99） 2.78 （1.30-5.91） 4.78 （1.89-12.13） Dummer JF et al. Am Respir Crit Care Med.2009:846 FeNO预测预测COPD对激素治疗反应对激素治疗反
24、应 49 * FEV1的变化（的变化（L） 30.2 基础基础FeNO值（值（ppb） Dummer JF et al. Am Respir Crit Care Med.2009:846 FeNO对对COPD患者激素反应的预测患者激素反应的预测 FeNO折点折点 （ppb） 敏感率敏感率特异率特异率PPVNPV准确率准确率 FEV1增加增加 0.2L 502996678281 FEV1增加增加 20%504395509389 50 Dummer JF et al. Am Respir Crit Care Med.2009:846 51 ppb 223344 47 正常正常 稳定哮喘稳定哮喘 激
25、素反应的折点激素反应的折点 检测技术、呼气流速、鼻腔检测技术、呼气流速、鼻腔NO污染、使用污染、使用NO分析仪分析仪 遗传、年龄、性别、特应性状态、体重、身高、吸烟、遗传、年龄、性别、特应性状态、体重、身高、吸烟、 饮食及抗炎药物饮食及抗炎药物 影响影响FeNO的因素的因素 52 FeNO测定影响因素测定影响因素 53 疾病如哮喘等疾病如哮喘等 不同类型的气道炎症不同类型的气道炎症 药物的治疗如药物的治疗如ICS等等 吸烟吸烟 过敏伴或无过敏性鼻炎过敏伴或无过敏性鼻炎 年龄年龄 呼气流速呼气流速 50ml/秒秒 采集方法采集方法 身高身高 食物食物 IgE水平水平 性别性别 吸烟对吸烟对FeN
26、O的影响的影响 54 Jatakanon A et al.Thorax.1998:91 55 激发试验降低激发试验降低FeNO水平水平 Chen CW et al.J Med Sci.2005:237 56 激发试验降低激发试验降低FeNO水平水平% Chen CW et al.J Med Sci.2005:237 疾病对疾病对FeNO测定的影响测定的影响 57 气道感染气道感染 上下呼吸道病毒感染上下呼吸道病毒感染 HIV感染感染 过敏、过敏性鼻炎、过敏、过敏性鼻炎、IgE 肺动脉高压肺动脉高压 囊性纤维化囊性纤维化 纤毛不动纤毛不动 升高升高 降低降低 S. Haussermann et
27、al. Fractional Exhaled Nitric Oxide in Clinical Trials:An Overview.2013 58 59 小小 结结 60 FeNO作为新检测气道炎症手段，许多医生尚不了解作为新检测气道炎症手段，许多医生尚不了解 FeNO对疾病确诊帮助有限，但判断气道炎症类型意义大对疾病确诊帮助有限，但判断气道炎症类型意义大 FeNO对哮喘诊断、鉴别诊断、治疗指导和管理十分重要对哮喘诊断、鉴别诊断、治疗指导和管理十分重要 对慢性咳嗽的诊断、鉴别诊断和治疗有帮助对慢性咳嗽的诊断、鉴别诊断和治疗有帮助 对对COPD个体化治疗有指导价值个体化治疗有指导价值 动态观察动态观察FeNO变化，更为重要变化，更为重要 判断判断FeNO值大小，还需要考虑对其影响的其他因素值大小，还需要考虑对其影响的其他因素 61