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1、1 药物化学构效关系总结药物化学构效关系总结 1.苯并二氮类药物构效关系 2.巴比妥类药物构效关系 3.吩噻嗪类 氯丙嗪 Chlorpromazine 类的构效关系 R1、R2=H 时无活 性，应有 2-5C 链取 代，总数 4-8 最好. 甲基取代起效快。 以S取代起效快。 直链或芳烃：长效 支链或不饱和： 短效 2 4.丁酰苯类 氟哌啶醇（Haloperidol） 5.二苯并二氮类 氯氮平 Clozapine 6.吗啡类 Morphine 7.胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系 A-D（N）为基本结构 3 8.合成 M 受体拮抗剂的构效关系 9.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系 10.普
2、鲁卡因改进 -R1 和 R2 部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M 受体结合，阻碍乙酰胆碱与受 体的接近和结合。当 R1 和 R2 为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活 性更好。R1 和 R2 也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如 R1 和 R2 为萘基时 则无活性。 -R3 可以是 H，OH，CH2OH 或 CONH2。由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时，可通过形成氢键 使与受体结合增强，比 R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数 M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH。 -氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5 通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷
3、基为 好。N 上取代基也可形成杂环。 -环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2 为最好，碳链长度一般在 24 个碳原子之间， 再延长碳链则活性降低或消失。 4 11.局部麻醉药的构效关系 12.b 受体阻滞剂的构效关系 13.二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 R1 Y Z (CH2)n N R2 R3 亲脂部分亲脂部分 中间部分中间部分 亲 水 部 分 亲 水 部 分 亲脂性部分亲脂性部分 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。 苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。 中间部分中间部分决定药物稳定性决定药物稳定性 作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO
4、- 作用强度： -COS-COO- -CH2CO- -CONH- 通常以 n = 2-3 碳原子为最好 在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。 亲水性部分亲水性部分 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。 不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。 N H CH3 OH H CH3 O N H HOH CH3 CH3 用S，CH2或NCH3取代， 作用降低 可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等，可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基，2,4-或2,3,6-同 时取代时活性最佳 以叔丁基和异丙基取代活性最高，
5、烷基碳原子数少于3或N,N-双取 代活性下降 S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失 R构型异构体活性强， S构型异构体活性降低 或消失 5 14.盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride 15.ACEI 类药物的构效关系卡托普利 Captopril 16.Ang受体拮抗剂的构效关系 H N O O O O NO2 邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降 3，5位取代酯基不同， 为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位 为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失 为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道 取代基与活性关系 依次为（增加）： H甲基环烷基 H2O Cl- Br- I- N3- SCN- NH3 CN- 高毒性活性非活性低毒性 取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系： Pt ClH3N ClH3N 平面正方形和八面体 构型的配合物活性高 双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性 中性配合物要比离 子配合物活性高 烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数取代的配位体要 有适当的水解率